BỘYTÊ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI HOÀNG HIÈN MINH TỎNG QUAN VÈ LIPOPROTEIN LIÊN QUAN ĐÉN BỆNH Xơ VỮA ĐỘNG MẠCH KHOÁ LUẬN TÓT NGHIỆP DƯỢC sĩ KHOÁ 2005-2010 Người hướng dẫn: TS. Đỗ Hồng Quảng Nơi thực hiện: Bộ môn Hoá Sinh HÀ NỘI - 2010 ư a c Ả M ơ N Với sự kỉnh trọng và lòng biết ơn sâu sẳc, tôi xin bày tỏ lời cảm ơn chân thành tới Giảng viên, TS Đ ỏ HÒNG QUẢNG, người đã trực tiếp hưởng dẫn, tận tình chỉ bảo, giúp đỡ tôi hoàn thành khoá luận tốt nghiệp nàv. Đồng thời tôi cũng xin bày tỏ lòng cảm ơn tới các thầy cô ban giám hiệu nhà trường, các thầy cô trong bộ môn Hoá Sinh cùng các phòng ban đã nhiệt tĩnh giúp đỡ, tạo điều kiện cho tôi trong quá trình hoàn thành khoá luận. Xin cảm ơn gia đĩnh và bạn bè, những người đã giúp đỡ, động viên tôi trong thời gian qua. Do thời gian có hạn nên đề tài khó tránh khỏi những khiếm khuyết. Rất mong được sự chỉ bảo của các thầy cô và sự đóng góp ỷ kiến của bạn bè. Tôi xin chân thành cảm ơn! Hà nội, ngày 17 tháng 5 năm 2010 Sinh viên Hoàng Hiền Minh Đặt vấn đề 1 Chương 1: Cơ sở lý thuyết 2 1.1. Những kiến thức cơ bản về lipoprotein 2 1.1.1. Cấu trúc của lipoprotein 2 1.1.2. Phân loại các lipoprotein 3 1.1.3. Chuyển hoá của lipoprotein 5 1.2. Những kiến thức cơ bản về bệnh xơ vữa động mạch 11 1.2.1. Định nghĩa 12 1.2.2. Cơ chế bệnh sinh của bệnh 12 1.2.3. Những biến chứng của mảng xơ vữa 19 1.2.4. Các yếu tố nguy cơ cho bệnh xơ vữa động mạch 19 1.3. ưu và nhược điểm của hệ thống phân loại lipoprotein ở trên trong mối liên quan với bệnh xơ vữa động mạch 20 1.3.1. ưu điểm 20 1.3.2. Nhược điểm 23 1.4. Những nghiên cứu sâu hơn về lipoprotein 26 1.4.1. High density lipoprotem -HDL 26 1.4.2. Low density lipoprotein -LDL 30 Chưonng 2: ứng dụng của hệ thống phân loại mới về lipoprotein trong mổỉ liên quan với bệnh xơ vữa động m ạch 36 2.1. ứng dụng trong các nghiên cứu về vai trò của HDL liên quan đến bệnh xơ vữa động mạch 36 2.1.1. Vai trò của HDL trong quá trình hình thành tế bào bọt 36 2.1.2. Vai ưò của HDL ừong quá trình chống huyết khối 37 MỤC LỤC 2.1.3. Vai trò của HDL trong đánh giá mức độ rối loạn lipid của cơ thể có liên quan đến bệnh xơ vữa động mạch 38 2.2. ứng dụng trong các nghiên cứu về vai ữò của LDL liên quan đến bệnh xơ vữa động mạch 40 2.2.1. Vai trò của LDL trong quá trình oxy hóa 40 2.2.2. Vai fro của LDL ữong việc gẳn với receptor LDL ở gan 41 2.2.3. Vai trò của LDL trong việc gắn với proteoglycan thành động mạch 41 2.3. ứng dụng những kết quả nghiên cứu trên trong thực tế lâm sàng chẩn đoán bệnh xơ vữa động mạch hiện nay 42 2.4. ứng dụng trong đánh giá hiệu quả các thuốc điều trị tình trạng rối loạn lipid liên quan đến bệnh xơ vữa động mạch 44 2.4.1. Fluvastatin 44 2.4.2. Clofibrat 44 2.4.3. Gemfibrozil 44 2.4.4. Niacin 45 Kết luận và kiến nghị 46 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐÔ THỊ Hình Tên hình Trang 1 Câu trúc của lipoprotein 2 2 Phân loại lipoprotein theo đường kính và tỷ trọng 3 3 Con đường chuyên hoá ngoại sinh 6 4 Con đưòTig chuyên hoá nội sinh 8 5 Quá trình vận chuyên ngược cholesterol 10 6 Giải phâu thành động mạch bình thưÒTig 13 7 Quá trình hình thành mảng xơ vữa 14 8 Quá ữình hìiửi thành tế bào bọt 15 9 Biến chứng của mảng xơ vữa 19 10 ' Chuyên hoá giữa các HDL 29 11 Chuyên hoá giữa các LDL 34 12 Vai trò của HDL trong quá trinh hình thành tế bào bọt 37 13 Lượng cholesterol trong các HDL ở người bình thường 39 14 Lượng cholesterol trong các HDL ở người bị chứng rôi loạn lipid 39 15 Hệ thông Lipoprint 42 16 Lượng cholesterol trong các lipoprotein ở ngưòd có nguy cơ cao mắc bệnh xơ vữa động mạch 43 17 Lượng cholesterol trong các lipoprotein ở người có nguy cơ thấp mắc bệnh xơ vữa động mạch 43 DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng Tên bảng Trang 1 Đặc điểm về tỷ trọng, kích thước và thành phần từng loại lipoprotein 4 2 Tỷ lệ các thành phần trong lipoprotein 4 3 Nguôn gôc và chức năng của ưmg apolipoprotein chính 5 4 Phân loại của Frederickson và Lewi 12 5 Phân loại các HDL theo Blanche 26 6 Phân loai các HDL theo Li 27 7 Phân loại các LDL tìieo Donner 30 8 Bảng liên quan giữa sự có mặt của loại LDL chỉnh và nồng độ các thành phần khác trong huyết tương 32 9 Tỷ lệ từng thành phân trong các LDL 32 10 Tỷ lệ từng loại protein trong các LDL 33 ABC A1 ATP binding cassette protein A1 ABCGl ATP-binding cassette sub-family G member 1 ApoLp Apolipoprotein CE Cholesteryl ester CETP Cholesteryl ester transfer protein Choi Cholesterol D, d Tỷ ừọng FA Fatty acid HDL High density lipoprotein HDL-C Cholesterol ừong HDL HL Hepatic lipase IC AM-1 Intercellular adhesion molecule-1 IDL Intermediate density lipoprotein IDL-C Cholesterol trong IDL ISL Intermediate-sized lipoprotein LCAT Lecitíiũi cholesterol acyl transferase LDL Low density lipoprotein LDL-C Cholesterol ừong LDL LDL-R Receptor LDL Lp Lipoprotein LPL Lipoprotein lipase MCP-1 Monocyte chemotactic protein-1 MTTP Microsomal triglycerid transfer protein PL Phospholipid DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TÁT PDGF Platelet derived-growth factor RT Resident time (thời gian lưu hành trong huyết tưong) SR-BI Scavenger receptor class BI TG Triglycerid VCAM-1 Vascular cell adhesion molecule-1 VLDL Very low density lipoprotein VLDL-C Cholesterol ữong VLDL XVĐM Xơ vữa động mạch ĐẶT VẤN ĐÈ Cùng với sự phát triển của đời sống xã hội, bệnh xơ vữa động mạch đang ngày càng gia tăng ở những quốc gia đã và đang phát triển trong đó có nước ta. Hằng năm trên thế giới có khoảng 7 triệu người tử vong vi nhồi máu cơ tim và 5 triệu người chết vì đột quỵ [28,44,66,120], Đây là hai trong những bệrửi gây tử vong hàng đầu hiện nay và đều xuất phát tìr nguyên nhân xơ vữa động mạch. Theo dự báo của WHO (World Health Organization) thì huyết khối xơ vữa sẽ là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu vào năm 2020. Bệnh có tíiể bẳt đầu tìr rất sớm, ngay từ tuổi trưởng tìiành, hay gặp ở nam giới [77,98,114,122]. Các nghiên cứu Framingham, Helsinki, Munich, Asakikawa, Nancy cho rằng; có nhiều nguyên nhân dẫn đến bệnh xơ vữa động mạch, trong đó quan trọng nhất phải kể đến là do tình trạng lipid quá cao trong cơ thể [122,123,127]. Cụ thể: lượng cholesterol trong LDL (cholesterol xấu) cao, cholesterol ữong HDL (cholesterol tốt) ứiấp là những yếu tố nguy cơ bị mắc bệnh. Vì vậy, hiện nay việc chẩn đoán và điều trị bệnh dựa trên đo nồng độ cholesterol trong các lipoprotein ưên. Tuy nhiên, trên thực tế nhiều người có nguy cơ bị bệnh mà không mắc bệnh, ngược lại, nhiều người không có nguy cơ bị bệnh nhưng lại mắc bệnh. Vậy vai trò không tốt của LDL, tốt của HDL được biểu hiện cụ thể như thế nào? Tại sao bệnh này lại hay gặp ở nam giới hơn? [20,31,112], Để trả lời cho những câu hỏi trên, đề tài: “Tổng quan về lipoprotein iiên quan đến bệnh xơ vữa động mạch” được ra đời với nliững mục tiêu sau: - Tổng quan về lipoprotem và bệnh xơ vữa động mạch. - Tổng quan về vai ữò của HDL, LDL trong bệnh xơ vữa động mạch. “ Tổng quan về tiêu chuẩn chẩn đoán nguy cơ bị bệnh xơ vữa động mạch dựa trên đánh giá về lipoprotein. CHƯOnVG 1 : cơ sở LÝ THUYÉT 1.1. NHỮNG KIẾN THỨC Cơ BẢN VỀ LIPOPROTEIN Trong cơ thể, lipid ở dưới dạng phức hợp với protein gọi là lipoproteúi. Người ta đặt tên cho các thành phần protein trong lipoprotein là apolipoprotein (ApoLp) 1.1.1. Cấu trúc của lipoprotein [7,21,28,66,73,92], Lipoprotein có cấu trúc bao gồm: ApoLp và phospholipid chiếm phần vỏ ngoài rồi đến cholesterol tự do (không ester hoá). Phần trung tâm gồm triglycerid và cholesteryl ester không phân cực. Chính phần vỏ gồm phospholipid và ApoLp phân cực đảm bảo tính tan của lipoprotein trong huyết tương. Apolipoproteiii I rholesteiol tự dc PhospholipidỊ Cholesteiyl ester Hình L Cấu trúc của lipoprotein Nhờ cấu ỪTÍC peptid khác nhau, các apolipoprotein có thể quyết định bản chất và lượng lipid kết hợp với lipoprotein. ApoLp cũng quyết định sự nhận diện của một lipoprotein nhất định với chất nhận của màng (receptor). Người ta đặt tên các chữ A, B, c cho các ApoLp chiếm tỉ lệ cao trên lipoprotein, D, E cho các ApoLp chiếm tỉ lệ ít hơn. ApoLp A, c lại có các [...]... +/- Xơ vữa ở mạch 0 vành Xơ vữa ở ngoại vi 0 Trong phạm vi của đề tài xin tập trung về bệnh xơ vữa động mạch, dưới đây sẽ trình bày những kiển thức cơ bản về bệnh này 1.2.1 Định nghĩa Xơ vữa động mạch là tình trạng thành mạch bị dầy lên và có lắng đọng cục bộ lipid Các lipoprotein lắng đọng, kết tụ tạo mảng xơ vữa, làm hẹp lòng mạch, giảm tính đàn hồi của mạch máu, suy giảm tuần hoàn có thể dẫn đến. .. KIẾN THỨC cơ BẢN VÈ BỆNH x ơ VỮA ĐỘNG MẠCH: Những kiến ứiức ữên về lipoprotein có ý nghĩa to lófn ữong việc giải thích nguyên nhân, cơ chế bệnh sinh, hướng điều trị của rất nhiều bệnh có liên quan đến chuyển hoá của lipoprotein trong cơ thể Những bệnh này được phân thành 2 nhóm; - Nhóm 1 (hyperlipidemias): là những bệnh liên quan đến sự tăng lên bất thưÒTig của một hay nhiều các lipoprotein trong huyết... thành động mạch bình thường Có nhiều lý thuyết giải thích cơ chế bệnh sinh của bệnh xơ vữa động mạch, đó là các thuyết; - Thuyết về sự hình thành tế bào bọt - Thuyết đáp ứng với tổn thương - Thuyết đơn dòng - Thuyết về thể tiêu bào Trong những giả thuyết trên, giả thuyết về sự hình thành tế bào bọt và giả thuyết đáp ứng với tổn thương hiện nay là hướng đi chỉnh trong những nghiên cứu về bệnh xơ vữa động. .. Nhóm 2 (hypolipidemias); là những bệnh liên quan đến sự thiếu hụt bất thường của một hay Iihiều lipoprotein trong huyết tương [37,81,86,109] Bệnh xơ vữa động mạch thuộc nhóm bệnh 1, nhóm bệnh này được phân loại tiieo cách phân loại của Frederickson và Lewi từ type I đến type V theo bảng dưới đây [66], 12 Bảng 4 Phân loại của Frederickson và Lewi Type / Ila Ilb Tăng Lipoprotein Chylomicron LDL LDL và... có ý nghĩa quan trọng đến sự hình thành mảng xơ vữa 20 1,3 ƯU VÀ NHƯỢC ĐIỂM CỦA HỆ THÓNG PHẦN LOẠI LIPOPROTEIN ở TRÊN TRONG MÓI LIÊN QUAN VỚI BỆNH X ơ VỮA ĐỘNG MẠCH: 1.3,1 ưu điểm Từ sự phân loại và quá trình chuyển hoá của lipoprotein ở trên cùng với cơ chế bệnh sinh của bệnh, khoa học đã đưa ra những cơ sở quan trọng trong việc chẩn đoán và điều trị bệnh XVĐM Đó là: - Những nghiên cứu Framingham,... điều trị bệnh XVĐM, hiện nay có các biện pháp sau: 1.3.1.2.1 Biện pháp ngoại khoa; [3,5,6,8,86 - Nong động mạch ép khối xơ vữa - Tác động trên hệ thần kinh làm giãn lòng các động mạch vừa xơ - Bắc cầu nối động mạch chủ với động mạch vành vv 1.3.1.2.2 Biện pháp dùng thuốc; - Thuốc tác động trên sự tăng lipoprotein huyết tương, thuổc điều trị rối loạn lipid máu Các nhóm thuôc sử d m s để điều tri rối ỉoan... những kết quả nhất định 1.3.2 Nhược điểm: Những kiến thức về lipoprotein và bệnh XVĐM ở trên chưa giải thích được nhiều câu hỏi đặt ra Đây cũng chính là nhược điểm của hệ thống kiến thức này Cụ ứiể như sau: 1.3.2.1 Nhược điểm về luận điểm: bệnh XVĐM có liên quan trực tiếp đến lượng lipid cao trong máu Nêu cho rằng bệnh XVĐM cổ liên quan trực tiếp đến lượng lipid cao frong máu, cụ thể là cholesterol, triglycerid... những ApoLp này làm nhiệm vụ liên kết với receptor LDL Hình 7 Quá trình hình thành mảng xơ vữa — Hai là, theo Cromwell: LDL ữong máu thâm nhập vào lớp màng trong của thành động mạch [36,63,122] bằng cách liên kết với các thành phần của tế bào thành động mạch ở lóp trong cùng, thường là proteoglycan Bước 2 Sư hĩnh thành phân tử lipoprotein bi oxv hoá Lipoprotein ở lớp màng trong liên kết với glycosaminoglycan... bào cũng tích lũy mỡ, điều này làm cho lượng mỡ ở mảng xơ vữa ngày càng nhiều hom Hiện tượng các bạch cầu đơn nhân di chuyển đến thành động mạch có lẽ là hiện tượng tế bào bất thường đầu tiên tt-ong quá trình hình thành xơ vữa động mạch [2,6,117 \ L2.2J Thuyết đơn dòng: [6,122,123,127] Thuyết này cho rằng: thưong tổn tăng sinh của màng trong động mạch chỉ bắt nguồn từ một tế bào cơ ừơn nhân lên nhiều... lưu giữ lipoprotein trong màng trong [11 ĩ 19 1.2.3 Những biến chứng của mảng xơ vữa: Mảng xơ vữa hình thành ở trên tiếp tục lớn dần lên Trong quá trình đó cơ thể không biểu hiện triệu chứng gì đặc biệt Tuy nhiên, ữên thực tế lòng mạch bị hẹp dần đi và tính đàn hồi của thành mạch cũng giảm dẫn đến giảm lượng máu, oxy cung cấp cho các cơ quan Điều này đặc biệt nghiêm trọng nếu như mảng xơ vữa hình . trên, đề tài: Tổng quan về lipoprotein iiên quan đến bệnh xơ vữa động mạch được ra đời với nliững mục tiêu sau: - Tổng quan về lipoprotem và bệnh xơ vữa động mạch. - Tổng quan về vai ữò của. mức độ rối loạn lipid của cơ thể có liên quan đến bệnh xơ vữa động mạch 38 2.2. ứng dụng trong các nghiên cứu về vai ữò của LDL liên quan đến bệnh xơ vữa động mạch 40 2.2.1. Vai trò của LDL trong. thống phân loại mới về lipoprotein trong mổỉ liên quan với bệnh xơ vữa động m ạch 36 2.1. ứng dụng trong các nghiên cứu về vai trò của HDL liên quan đến bệnh xơ vữa động mạch 36 2.1.1. Vai trò