Bộ YTẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI NGUYỄN ĐỨC THỂ TỎNG QUAN HÓA SINH VÈ BỆNH GOUT VÀ THUỐC ĐIÈU TRỊ (KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC sĩ KHÓA 2005 - 2010) Ngưòl hưóng dẫn: GVC. Nguyễn Duy Thiệp Nơi thực hiện: Bộ môn Sinh hóa - Trưòng Đại học Dược Hà Nội Thòi gian: Tháng 1/2010 - Tháng 5/2010 HÀ NỘI, THẢNG 5 - 2010 í) ¿C' LỜI CẢM ƠN Trước hết em xỉn bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới người thầy đã trực tiếp và tận tĩnh hướng dẫn, giúp đô em trong suốt quá trình thực hiện và hoàn thành khóa luận tôt nghiệp: thầy giáo GVC. Nguyễn Duy Thiệp, giảng viên Bộ môn Sinh hóa — Trường Đại học Dược Hà Nội. Em xin chân thành cảm ơn TS. Nguyễn Văn Rư, chủ nhiệm Bộ môn Sinh hỏa - Trường Đại học Dược Hà Nội và các thầy cô giáo trong Bộ môn đã quan tâm và giúp đờ em hoàn thành khỏa luận tốt nghiệp. Cũng nhân dịp này, em xin trân trọng cảm ơn Đảng ủy, Ban giám hiệu nhà trường cùng toàn thể thầy cô giáo Trường Đại học Dirợc Hà Nội đã dạy dỗ và giúp đỡ em trong suốt 5 năm học qua. Cuối cùng, em xin dành tình cảm trân trọng và biết ơn tới gia đĩnh, người thân và bạn bè đã luôn là chỗ dựa vững chắc, động viên cổ vũ và giúp đõ' em trong suốt quá trình học tập và phấn đẩu. Hà Nội, ngày 17 thảng 5 năm 2010 Sinh viên Nguyễn Đức Thế MỤC LỤC Trang Đặt vấn đề 1 l.ĐẠI CƯƠNG BỆNH GOUT 1.1 Định nghĩa và phân loại 3 1.1.1 Định nghĩa 3 1.1.2 Phân loại 3 1.2 Dịch tễ học 4 1.2.1 Lịch sử của bệnh 4 1.2.2 Tình hình mắc bệnh trên thế giới và Việt Nam 5 1.3 Nguyên nhân và CO’ chế bệnh sinh 6 1.3.1 Nguyên nhân - tăng acid uric máu và các yếu tố nguy cơ 6 1.3.1.1 Đại cương về nucleotid 6 1.3.1.2 Acid uric - nguồn gốc, chuyển hóa và thải trừ 7 1.3.1.3 Rối loạn chuyển hóa purin và hội chứng tăng acid uric máu - nguyên nhân gây bệnh Gout 11 1.3.2 Cơ chế bệnh sinh 16 1.3.2.1 Cơ chế lắng đọng acid uric - vai trò sinh bệnh của acid uric 16 1.3.2.2 Cơ chế bệnh sinh cơn Gout cấp - vai trò của acid uric 17 1.4 Triệu chứng học bệnh Gout 18 1.4.1 Gout cấp tính 18 1.4.2 Gout mạn tính 23 1.5 Chẩn đoán bệnh Gout 27 1.5.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh Gout 27 1.5.2 Chẩn đoán xác định 28 1.5.3 Chẩn đoán phân biệt 28 2. THƯÔC ĐIẼU TRỊ BỆNH GOUT: 2.1. Tân dược điều trị Gout 30 2.1.1. Các thuốc chống viêm 30 2.1.1.1 Colchicin 30 2.1.1.2 Thuốc chống viêm giảm đau không steroid (NSAIDs) 32 2.1.1.3 Thuốc chống viêm cấu trúc steroid (glucocorticoid) 37 2.1.2. Các thuốc hạ acid uric máu 40 2.1.2.1 Thuốc làm giảm tổng họp acid uric máu 41 2.1.2.2 Thuốc làm tăng thải acid uric máu 42 2.1.2.3 Thuốc làm tiêu acid uric máu và thuốc kiềm hóa nước tiểu 44 2.2. Đông dược điều trị Gout 44 2.2.1. Quan điểm Đông y về bệnh Gout 44 2.2.2. Vị thuốc điều trị Gout 47 2.2.3. Bài thuốc điều trị Gout 49 3. PHÒNG BỆNH VÀ CHẾ Độ DINH DƯỠNG CHO NGƯỜI BỊ BỆNH GOƯT 3.1. Phòng bệnh Gout 55 3.2. Chế độ dinh dưõng cho ngưòi bị bệnh Gout 56 4. BÀN LUẬN 4.1. Bệnh Gout 59 4.2. Thuốc điều trị 59 5. KÉT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT: 5.1. Kết luận 62 5.2. Đề xuất 63 Tài liệu tham khảo Phụ lục DANH MỤC CHỮ VIÉT TẮT ADN ADP AMP ARN ATP AU BMI cox GMP HGPRT IMP LOX NSAIDs PG PRPP R Rib-l~p TNF XMP Nu WHO YHCT MSU TKTƯ TKTV acid deoxyribonucleic adenosin diphosphat acid adenilic acid ribonucleic adenosin triphosphat acid uric Body Mass Index (Chỉ số khối cơ thể ) cyclo - oxygenase acid guanilic hypoxanthin - guanin - phosphoribosyl - transferase acid inosinic lipo - oxygenase thuốc giảm đau chống viêm không steroid prostaglandin phosphoribosylpyrophosphat receptor ribose -1 ~ phosphat tumor necrosis factor acid xanthinic nucleotid tổ chức Y tế thể giới y học cổ truyền mono sodium urat thần kinh trung ương thần kinh thực vật ĐẬT VẤN ĐÈ • Gout là một bệnh khớp do rối loạn chuyển hóa acid uric, dẫn đến tình ữạng tăng AU máu và lắng đọng tinh thể urat ở phần sụn khófp, gân và các mô xung quanh. Bệnh Gout đã được biết đến từ thời Hypocrat, năm 1683 Sydenham là thầy thuốc đầu tiên đã mô tả đầy đủ các triệu chứng của cơn Gout cấp và đến cuối thế kỉ 18 Schelle, Bargman, Wollaston đã tìm thấy vai frò của AU ữong nguyên nhân gây bệnh [74], Theo các điều fra dịch tễ học, Gout là một trong những bệnh khóp do rối loạn chuyển hóa thường gặp nhất, bệnh có liên quan đến mức sống và chế độ dinh dưỡng. Trong vài thập niên gần đây ở nước ta cũng như nhiều nước ũên thế giới cùng với sự phát ưiển của xã hội thì bệnh Gout đang có xu hưófng gia tăng; tỉ lệ mắc bệnh ở các nước phát tìiển khá cao, chiếm khoảng 1-2% dân số [90], [93], ở Canada, có khoảng 3% người trưởng thành mắc bệnh Gout, tìong đó 95% là nam giới, trung niên (30-40 tuổi) [94]; còn ở Mỹ năm 1986 có 13,6/1000 nam giới và 6,4/1000 nữ giới mắc bệnh Gout [92], ở Việt Nam, trước những năm 1980, bệnh Go lit được coi là hiếm gặp và ít được quan tâm nhưng hiện nay tỉ lệ người bị bệnh Gout ở nước ta ngày càng tăng do mức sống của người dân được nâng cao nhưng chế độ ăn uống và sinh hoạt lại không được điều chỉnh hợp lý. số bệnh nhân phải điều frị nội tiTÍ tại bệnh viện cũng tăng lên đáng kể. Điển hình như tại khoa Cơ-Xương-Khớp của Bệnh viện Bạch Mai, frong những năm 1978-1989 bệnh Gout chiếm 1,5% số bệnh nhân mắc các bệnh về khớp điều tiị nội trú tại khoa nhưng con số này đã tăng lên đến 8,57% vào các năm 1991-2000, đứng hàng thứ 4 ứong các bệnh khóp gặp tại khoa, (Phụ lục 3, 4) [43], Tuy tỉ lệ mắc bệnh Gout ở nước ta đang tăng nhanh nhưng những hiểu biết về bệnh và thuốc điều trị vẫn chưa được nhận thức một cách đầy đủ. Chế độ ăn uống và sinh hoạt không hợp lý làm số người có nguy cơ tăng AU máu và mắc bệnh Gout ngày càng tăng cao, üong khi việc chẩn đoán và điều trị còn gặp nhiều khó khăn; thậm chí ngay cả ở giai đoạn mạn tính vẫn bị chẩn đoáíi nhầm, điều frị không đúng, gây ảnh hưởng nghiêm ữọng đến khả năng vận động, thậm chí đến sức khỏe và tính mạng của người bệnh. Thuốc tân dược điều trị Gout còn rất ít, giá thành lại cao và có nhiều tác dụng không mong muốn như gây đau bụng, tiêu chảy, sỏi thận, ức chế tủy xương, viêm dây thần kinh, độc với gan thận, Các vị thuốc và bài thuốc YHCT dùng điều trị Gout tuy ít tác dụng không mong muốn và giá thành thấp nhưng lại chưa được nghiên cứu đầy đủ và áp dụng một cách rộng rãi, hiệu quả điều trị và tính phổ biến chưa cao. Trong khi đó bệnh Gout có thể để lại hậu quả rất nặng nề: giảm khả năng lao động, gây ra các biến chứng nguy hiểm đối với thận, tăng huyết áp; thậm chí tử vong vì các biến chứng suy thận, nhiễm khuẩn cơ hội, suy mòn [3]. Xuất phát từ tình hình thực tế trên đây và để có một cái nhìn tổng quát hơn về bệnh Gout, chúng tôi thực hiện đề tài: “Tổng quan hóa sinh về bệnh Gout và thuốc điều trị” Với 2 mục tiêu sau: - Tìm hiểu về bệnh Gout và các vấn đề hóa sinh liên quan. Đi sâu tim hiểu về chuyển hóa AU liên quan đến bệnh Gout. - Tìm hiểu các thuốc chính dùng điều trị bệnh Gout. 1. ĐẠI CƯƠNG BỆNH GOUT 1.1. ĐỊNH NGHĨA VÀ PHÂN LOẠI 1.1.1. Định nghĩa [2], [22], [32], [57], [75] Bệnh Gout (thống phong) là bệnli rối loạn chuyển hóa các nhân purin; có sự tăng bất thường lượng AU trong máu; biểu hiện ở khóp, sụn, xương, dưới da và thận. AU bị bão hòa sẽ gây lắng đọng các tinh thể MSU ở các mô trong cơ thể gây ra; Viêm khớp và cạnh khớp cấp hoặc mạn tínli gọi là viêm khóp do Gout. Lắng đọng các tinh thể urat ở khóp, xương, mô mềm, sụn khớp tạo thành các u cục gọi là hạt tophi. Lắng đọng các tinh thể urat ở nhu mô và đài bể thận gây bệnli thận do Gout. Lắng đọng các tinh thể urat ở đưòng tiết niệu gây sỏi đưòng tiết niệu. 1.1.2. Phân loại [2], [3], [30], [32], [75], [76], [92], [90] U .2 .L Theo nguyên nhân [2], [3], [30], [75], [92], [90] Gout nguyên phát: Chiếm phàn lớn các trường hợp bệnh Gout (90 - 95%), nguyên nhân còn chưa rõ, có thể có tính chất gia đình và liên quan đến lối sống, một số bệnh rối loạn chuyển hóa khác. Thể bệnh này có thể do tăng tạo AU hoặc giảm bài tiết AU qua ống thận trong khi việc tạo AU bình thường hoặc kết hợp cả 2 yếu tố. Gout thứ phát: Bệnh Gout được coi là thứ phát khi tìm thấy nguyên nhân tăng AU máu và nếu loại trừ nguyên nhân đó thì kliỏi bệnh. Bệnh ít gặp (khoảng 5%) và chủ yếu ở nam giới, xuất hiện do tăng AU máu thứ phát sau một số bệnh khác: bệnh máu, bệnh thận, sau dùng một số thuốc. Gout bẩm sinh do bất thường về enzym: có thể gặp Hội chứng Lesch Nyhan: là một bệnh di truyền, thấy ở các bé trai, do thiếu hụt hoàn toàn enzym HGPRT, bệnh hiếm gặp và rất nặng, thường tử vong trước 20 tuổi do thương tổn thận. Nếu thiếu hụt một phần HGPRT gây ra hội chứng Kelli - Zigmillera. Bệnh bẩm sinh do tăng hoạt tính của enzym PRPP synthetase. Người mắc tật này đều bị tăng AU máu, sỏi thận AU và Gout trước tuổi 20. 1.1.2.2. Theo thể lâm sàng [2], [32], [76 Gout cấp tỉnh: Biểu hiện lâm sàng chính của Gout cấp tính là các cơn Gout cấp. Triệu chứng điển hình nhất là viêm cấp tính ở khớp bàn ngón chân cái (60 - 70% số bệnh nhân); có tìiể viêm các khóp khác, thường ở chi dưới. Gout mạn tỉnh: Khi không có sự điều trị đúng ngay từ C0fn cấp đầu tiên, gần một nửa số bệnh nhân Gout tiến triển thành mạn tính sau nhiều com cấp tái diễn. Gout mạn từih biểu hiện bằng dấu hiệu nổi các u cục (tophi) và viêm nhiều khớp. 1.2. DỊCH TẾ HỌC 1.2.1. Lịch sử của bệnh [57] Gout là một trong các bệnh lý quan ttọng và đã được mô tả từ rất sớm: Từ thời Hi Lạp cổ (thế kỉ thứ V trước Công nguyên), Hypocrat là người đầu tiên đã mô tả và coi căn bệnh này là “Vua của các bệnh và bệnh của các Vua”, ông còn gọi đây là bệnh của ngón chân cái - PODAGRA (GUTTA). Hình 1.1: Hình ảnh bệnh Gout thời cổ đại Thế kỉ thứ I, Seneca nhận thấy bệnh Gout có tính chất gia đình. Thế kỉ thứ III, Galen mô tả hạt tophi của người bị bệnh Gout. Tên gọi Gout được Vielehardouin dùng từ thế kỉ XIII, xuất phát từ tiếng Latinh GUTTA có nghĩa là một giọt, quan niệm bệnh do bị nhiễm dần một chất dịch có hại. Năm 1683, Sydenham T, một bác sĩ người Anh đã mô tả rất kĩ và thực diễn biến lâm sàng của một cơn viêm khớp Gout cấp điển hình - ông chính là một nạn nhân của bệnh Gout. Năm 1684, Antoni van Leeuwenhoek - nhà hóa học người Hà Lan đã mô tả bằng kừứi hiển vi các tinh thể urat lấy tìr một tophi của người bệnh. Gần một thế kỉ sau, Scheele cw - dược sĩ người Thụy Điển (1776), Wollaston WH - dược sĩ người Anh (1797) khám phá ra các acid lithic trong sỏi hệ niệu và sau đó chất này đã được Antoine de Forcroy - nhà hóa học người Pháp đặt tên là AU (1798). Năm 1847, Gaưod AB. - bác sĩ người Anh đã đi sâu nghiên cứu căn bệnh này và đưa ra kết luận; Gout là hậu quả của sự giảm khả năng bài xuất AU của thận hoặc sự tăng hình thành AU. Năm 1876, ông đã cho rằng cơ chế khởi phát cơn Gout cấp là do sự hình thành các muối urat ở khóp và các tổ chức quanh klióp. Kết luận này đã được Hollander JL, Mc. Carty DJ, Seegmiller JE và c s chứng minh năm 1962 thông qua việc khảo sát dịch khớp của bệnh nhân Gout cấp và lần đầu tiên, AU được đưa ra làm một trong các tiêu chuẩn chẩn đoán - với nồng độ trong máu là 416,5fimol/l, theo tiêu chuẩn của Rome 1963. Từ thập niên 60 của thế kỉ XX về sau, các nghiên cứu về sinh hóa, chuyển hóa, sinh học tế bào, gen di truyền, đều thống nhất về vai trò sinh bệnh của sự lắng đọng các tinh thể urat. Các rối loạn di truyền như thiếu enzym HGPRT (Kelley etal, 1976), tăng hoạt tính enzym PRPP synthetase (Sperling, 1972) được phát hiện ngày càng hiệu quả; các hiểu biết về bệnh, điều trị và dự phòng ngày càng được củng cố, nâng cao. 1.2.2. Tình hình mắc bệnh trên thế giói và Việt Nam Bệnh Gout gặp ở tất cả các nước trên thể giới, thường gặp ở các nước phát triên. ở những thập kỉ 60 - 70 của thế kỉ XX bệnh còn hiếm gặp, chỉ khoảng 0,02 - 0,2% dân số mắc bệnh Gout; đến những năm đầu của thế kỉ XXI trong một nghiên cứu của tác giả Elizabeth và cộng sự ở Canada (2004) thì tỉ lệ mắc bệnh Gout ở người trưởng thành là 3,5%; trong đó 95% là nam giới tuổi trung niên (30 - 40 tuổi) [88]. Tỉ lệ mắc bệnh Gout ở nữ giới là không đáng kể và thường gặp ở lứa tuổi 60 -70. Các nghiên cứu dịch tễ trên những khu vực dân cư khác nhau đã cho kết quả [57]: Khu vực - Quốc gia Tỉ lệ % măc bệnh Gout Châu Au 0,3 Bắc Mỹ 0,27 New Zealand 0,7 - 2,0 Trung Quôc 0,15-0,22 Hàn Quôc 0,67 Canada 1 - 2 Bảng 1.1: Tỉ lệ mắc bệnh Gout ở một sổ nước và khu vực [...]... ngược lại [4], [18], [38], [60] • Bệnh phong thể củ: dễ nhầm với hạt tophi, cần tìm hiện tượng mất cảm giác và vi khuẩn Hansen ở nước mũi khi nghi ngờ [3], [74], 30 2 THUỐC ĐIÈU TRỊ BỆNH GOUT 2.1 TÂN DƯỢC ĐIỀU TRỊ GOUT Mục tiêu điều trị bệnh Gout: bao gồm điều trị triệu chứng (điều trị cơn Gout cấp) và điều trị nguyên nhân (điều trị hạ AU máu), đồng thời kiểm soát tốt các bệnh kèm theo [70], [89] Cụ thể:... dứt cơn Gout cấp một cách nhanh chóng Duy trì lượng AU máu ở mức bình thường để tránh viêm khớp tái phát Phòng ngừa sự lắng đọng AU trong khớp Phòng ngừa các bệnh có nguy cơ gây bệnh Gout như béo phì, tăng huyết áp và triglycerid máu Bảo vệ thận khỏi bị sỏi thận và suy giảm chức năng thận Nguyên tắc điều trị bệnh Gout [70], [75], [89]: Trong các cơn Gout cấp, điều trị viêm khóp cấp bằng các thuốc chống... bằng cách dùng thêm thuốc chống viêm liều thấp Hạ AU máu bằng chế độ ăn, dùng thuốc làm giảm tổng hợp Aư hoặc thuốc làm tăng thải AU Không bao giờ bắt đầu điều trị đồng thời cả viêm khớp cấp và điều trị tăng AU máu Cần tách biệt, điều trị viêm khớp cấp trước, sau khi tình trạng viêm khóp đã hết hoặc thuyên giảm mới bắt đầu dùng các thuốc hạ AU máu Khi có tổn thương thận, trong điều trị cần chú ý tới... tăng tổng họp purin nội sinh • Tăng AU máu nguyên phát: là nguyên nhân chủ yếu của chứng tăng AU máu và bệnh Gout Bệnh thường mang tính di truyền và cơ địa, do phối hợp cả tăng sản xuất và giảm thải trừ AU > Bệnh thiếu hụt enzym glucose - 6 ~ phosphatase (bệnh Gipke): quá trinli tổng họp AU từ Nu purin tăng lên, giảm bài tiết AU qua thận (do tăng acid lactic và nhiễm toan ceton), tăng triglycerid và. .. kliông mùi Colchicin là thuốc điều trị Gout lâu đời nhất, người ta đã sử dụng chất chiết xuất từ rễ cây này để điều trị Gout từ những năm 600 trước Công nguyên [48], [76] Tác dụng: colchicin có tác dụng điều trị đặc hiệu cơn Gout cấp tính, làm giảm đau và giảm viêm trong vòng 12 - 24h sau khi dùng thuốc, vì vậy nó còn được dùng làm test chẩn đoán; colchicin không có tác dụng giảm đau và chống viêm với các... cộng đồng để kiểm soát các bệnh xương khớp của WHO và hội Thấp khớp học châu Á - Thái Bình Dương tiến hànli năm 2000 tại phường Trung Liệt - Hà Nội và huyện Tân Trường - Hải Dương, cho thấy tỉ lệ người mắc bệnh Gout đều là 0,14% số dân [27], (Phụ lục 2) Theo số liệu của khoa Cơ - Xương - Khớp, Bệnh viện Chợ Ray, bệnh Gout chiếm khoảng 10 - 15% các bệnh về khớp được điều trị nội trú tại khoa Con sổ... sỏi thận và suy thận tiềm năng Khi điều trị bằng allopurinol, các hạt tophi có thể nhỏ đi hoặc biến mất, với những hạt tophi lớn và số lượng nhiều có thể phẫu thuật cắt bỏ Phác đồ điều trị bệnh Gout: Tham khảo phụ lục 1 2.1.1 Các thuốc chống viêm 2.1.1.1 Colchỉcin 31 Colchicin là alcaiúid của rễ cây Colchicum autumnale, được Pelletier và Caventon phân lập vào năm 1820 Bột vô định hình, màu vàng nhạt,... [51], [58], • Yếu tố gia đình và chủng tộc: Một số nghiên cứu đã cho thấy tăng AU máu có liên quan chặt chẽ đến yếu tố gia đình và chủng tộc • Yếu tố tuổi và giới; tăng AU máu và bệnh Gout thường xuất hiện ở nam giới tuổi trên 30 tuổi Có thể do nam giới có nhiều thói quen liên quan đến tăng nguồn cung cấp và giảm thải trừ AU (uống nhiều rượu bia, hút thuốc lá, ) và một số bệnh lí ( béo phì, tăng huyết... không làm khỏi bệnh Gout, mà chỉ dừng lại ở mức làm giảm viêm và đau trong cơn Gout cấp • Ngoài ra, colchicin còn ngăn cản sự phân bào của các tế bào động - thực vật ở giai đoạn trung kì, phân hủy lympho bào, tăng sức bền mao mạch, Áp dụng trong điều trị [2], [51], [76]: • Colchicin được chỉ định trong các cơn Gout cấp và dự phòng cơn cấp ở những bệnh nhân Gout mạn, phòng bị cho các đợt điều trị giảm AU... biểu hiện lâm sàng của đợt viêm khớp cấp tínli do Gout [3], [4], [74], 1.4 TRIỆU CHỨNG HỌC BỆNH GOUT 1.4.1 Gout cấp tính Gout cấp tính thường được biểu hiện bằng những đợt viêm cấp tính ở ngón chân cái (khỚỊ3 bàn ngón), nên còn được gọi là bệnh Gout do viêm” [74], 1.4.1.1 Điều kiện xuất hiện và tiền triệu Điều kiện xuất hiện: cơn viêm khóp cấp của bệnh có thể xuất hiện tự phát nhưng thường xuất hiện . trên đây và để có một cái nhìn tổng quát hơn về bệnh Gout, chúng tôi thực hiện đề tài: Tổng quan hóa sinh về bệnh Gout và thuốc điều trị Với 2 mục tiêu sau: - Tìm hiểu về bệnh Gout và các vấn. Đông dược điều trị Gout 44 2.2.1. Quan điểm Đông y về bệnh Gout 44 2.2.2. Vị thuốc điều trị Gout 47 2.2.3. Bài thuốc điều trị Gout 49 3. PHÒNG BỆNH VÀ CHẾ Độ DINH DƯỠNG CHO NGƯỜI BỊ BỆNH GOƯT 3.1 các vấn đề hóa sinh liên quan. Đi sâu tim hiểu về chuyển hóa AU liên quan đến bệnh Gout. - Tìm hiểu các thuốc chính dùng điều trị bệnh Gout. 1. ĐẠI CƯƠNG BỆNH GOUT 1.1. ĐỊNH NGHĨA VÀ PHÂN LOẠI 1.1.1.