B O B Y T TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ HUYỀN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN AMOXICILIN KẾT DÍNH SINH HỌC TẠI DẠ DÀY LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC HÀ NỘI 2014 B TO B Y T TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ HUYỀN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN AMOXICILIN KẾT DÍNH SINH HỌC TẠI DẠ DÀY LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC  C PHM  THUC  60720402 ng dn khoa hc: TS. Vũ Thị Thu Giang TS. Nguyễn Thạch Tùng HÀ NỘI 2014 LỜI CẢM ƠN Vi s i li ci TS. Vũ Thị Thu Giang TS. Nguyễn Thạch Tùng Nhi thy ng d  c tu. gi li c ti DS. Vũ Ngọc Mai  em k thut   u kin thun l sut thc nghim ti b .     ng c           i h i gian hc tc hin lu Cung   u c gng so i nhng thit mong nhc s  th trong hng phn bia n.  H Nguyễn Thị Huyền MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ 1 1.1. Sinh lý bệnh loét dạ dày - tá tràng liên quan đến Helicobacter pylori 3 1.2. Tổng quan về amoxicilin 4 1.2.1. Công thức hóa học 4 1.2.3. Tính chất lý, hóa học 5 1.2.3. Dược động học 5 1.2.4. Một số biệt dược chứa amoxicilin trên thị trường 6 1.3. Hệ thuốc kết dính sinh học 6 1.3.1. Khái niệm về kết dính sinh học 6 1.3.2. Quá trình kết dính sinh học 7 1.3.3. Cơ chế kết dính sinh học 7 1.3.4. Polyme kết dính sinh học 8 1.4. Một số nghiên cứu về hệ kết dính sinh học 11 1.4.1. Nghiên cứu về hệ kết dính sinh học chứa amoxicilin 11 1.4.2. Nghiên cứu về hệ kết dính sinh học chứa các dược chất khác 15 CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18 2.1. Nguyên liệu, thiết bị 18 2.1.1. Nguyên liệu 18 2.1.2. Thiết bị 19 2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu 19 2.2.1. Phương pháp bào chế viên nén amoxicilin kết dính sinh học 19 2.2.2. Đánh giá chất lượng bột trước khi dập viên 20 2.2.3. Đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của viên nén 21 2.2.4. Phương pháp nghiên cứu độ ổn định 26 2.2.5. Phương pháp phân tích và xử lý số liệu 27 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ 29 3.1. Xây dựng phƣơng pháp định lƣợng dƣợc chất 29 3.1.1. Phương pháp đo quang phổ hấp thụ tử ngoại 29 3.1.2. Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao 30 3.2. Đánh giá độ ổn định của dƣợc chất trong môi trƣờng dung dịch acid clohydric pH 1,2 33 3.3. Nghiên cứu xây dựng công thức bào chế viên nén amoxicilin kết dính sinh học 34 3.3.1. Khảo sát ảnh hưởng của polyme kết dính sinh học 35 3.3.2. Khảo sát ảnh hưởng của tá dược ổn định 42 3.4. Độ ổn định của viên nén amoxicilin 51 CHƢƠNG 4. BÀN LUẬN 55 4.1. Phƣơng pháp định lƣợng dƣợc chất 55 4.2. Phƣơng pháp đánh giá độ ổn định của amoxicilin trong môi trƣờng dung dịch acid clohydric pH 1,2 55 4.3. Phƣơng pháp đánh giá lực kết dính sinh học của viên nén amoxicilin kết dính sinh học 56 4.4. Theo dõi độ ổn định của viên nén amoxicilin kết dính sinh học bào chế 57 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 58 DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU Bảng Tên bảng Trang 1.1 Mt s bic ch ng 6 1.2 i polyme kc 9 1.3 m ca mt s  10 2.4 t liu 17 2.5 M gia ch s y ca khi b 20 2.6 u phi gian USP36 24 3.7 M  C ca dung dch AMOX trong c 28 3.8 Kha h thng s 29 3.9 Kt qu kh  30 3.10 Kt qu kh a h thng HPLC 30 3.11   31 3.12  nh ca hng dung dch HCl pH 1,2 32 3.13  34 3.14  nh DC c- ng dung dch HCl pH 1,2 35 3.15   nh DC c- A7 tronng HCl pH 1,2 36 3.16 Lc KDSH c- A7 37 3.17 Kh  39 3.18 M c c 40 3.19 c kim 42 3.20 T chy, ch s m ci bt  43 3.21 t s ch ng c 44 3.22  nh DC c- ng dung dch HCl pH 1,2 45 3.23   nh DC c - F18 ng dung dch HCl pH 1,2 46 3.24 Lc KDSH c 48 3.25 Kh  49 3.26 M c c 49 3.27 Phc KDSH ca m bo qun  u kin thc 50 3.28 Phc KDSH ca m bo qun  u kip tc 51 3.29  o qun  u kin thc 51 3.30  o qun  u ki a cp tc 52 3.31 D ki 54 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình Tên hình vẽ, đồ thị Trang 1.1 n Helicobacter pylori 3 1.2 p ca Helicobacter pylori trong d  4 1.3 c 7 2.4    19 2.5 Thit b c KDSH ch to t  23 3.6  th ng chun biu th m   a m   ca dung dc. 28 3.7  th ng chun biu th ma di  C ca dung dng 31 3.8  th biu th y c ng dung dch HCl pH 1,2 33 3.9  th biu th y ca AMOX c mu ng dung dch HCl pH 1,2 36 3.10 Lc KDSH c- A7 38 3.11  th GPDC theo thi gian c 40 3.12 Lc KDSH c 48 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT Ký hiệu Nội dung AMOX Amoxicilin BP n Anh (British Pharmacopoeia) CMC Carboxy methyl cellulose CP Carbopol CT c  n Vit Nam IV HDPE Polyethylen t trng cao HP Helicobacter pylori HPLC Sng hio HPMC Hydroxy propyl methyl cellulose KDSH Kc MC Methyl cellulose Na alginat Natri alginat Na CMC Natri carboxy methyl cellulose PVA Alcol polyvinyl PVP Polyvinyl pyrolidon SKD Sinh kh dng TCCL n chng TKHH Tinh khic USP n M (The United States Pharmacopoeia) WHO T chc y t gii (World Health Organization) 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Helicobacter pylori (HPn  c 2 [2]. Mt s  ra rng nhim HP - 4 lc b - - 15% i nhim HP s mc b -  [31], [32].   dit tr HP t hp b ba g sinh (amoxicilin vi clarithromycin hot thuc c ch  proton (omeprazol/rabeprazol/lansoprazol) [33], [36]. M, kt hng sinh  dit tr HP  thut tr c HP do vi khu p, sy    [5]ng thng thuc  d n  i v t n u tr, vi mt h i thuc m  gi y d  u tr nhim HP n thit. Amoxici dit tr HP nh  ng acid ca dch d h y   ng acid clohydric pH 1,2 khong 6,1 gi [46] m ca amoxicilin qua dch d t thp (5,5.10 -6 cm.s -1 ) [40]. M giu v h kc (KDSH) cha amoxicilin [12], [38] u ng t c  d i vic ci thi nh ca amoxicin nay,  Vit Nam v c h kc cha amoxici c c cha amoxicilin   thyc  d i thin  nh cc cht u cn thit. Xu  c tc hi Nghiên cứu bào chế viên nén amoxicilin kết dính sinh học tại dạ dàyi hai m [...]... Polyme thấm ướt và trương nở để tiếp xúc với biểu mô sinh học - Polyme kết dính sinh học, chất nhầy thấm và phân tán vào nhau - Hình thành các liên kết hóa học Quá trình kết dính sinh học được mô tả ở hình 1.3 Hình 1.3 Quá trình kết dính sinh học [19] 1.3.3 Cơ chế kết dính sinh học Các cơ chế kết dính sinh học gồm [17], [41]: * Cơ chế tĩnh điện: Sự kết dính xảy ra do lớp màng nhầy và hệ thuốc KDSH tích... công thức bào chế viên nén amoxicilin 250mg GPKD kết dính sinh học tại dạ dày 2 Bước đầu đánh giá được độ ổn định viên nén amoxicilin bào chế 2 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Sinh lý bệnh loét dạ dày - tá tràng liên quan đến Helicobacter pylori Helicobacter pylori là nguyên nhân chủ yếu gây viêm dạ dày mãn tính, viêm loét dạ dày, u và ung thư dạ dày Tổ chức y tế thế giới (WHO) đã thống kê ung thư dạ dày có liên... dài là cần thiết góp phần nghiên cứu phát triển hệ thuốc mới 1.3 Hệ thuốc kết dính sinh học 1.3.1 Khái niệm về kết dính sinh học Trong hệ thuốc kết dính sinh học (KDSH), điều kiện để KDSH là các liên kết hay khả năng kết dính giữa một polyme tổng hợp hoặc tự nhiên với một mô mềm như các tế bào biểu mô [16], [44] 6 1.3.2 Quá trình kết dính sinh học Quá trình kết dính sinh học xảy ra qua ba giai đoạn... sinh học nhóm ion hóa có pH kiềm Do đó, việc lựa chọn 4 polyme này nghiên cứu cải thiện độ ổn định và khả năng kết dính của viên nén AMOX KDSH là phù hợp 1.4 Một số nghiên cứu về hệ kết dính sinh học 1.4.1 Nghiên cứu về hệ kết dính sinh học chứa amoxicilin Năm 2007, Sahasathian T và cộng sự [38] đã tiến hành nghiên cứu bào chế viên nén AMOX KDSH đường uống bằng phương pháp dập thẳng với thành phần:... chứa AMOX, vì vậy đề tài đặt vấn đề nghiên cứu bào chế phát triển hệ thuốc mới vừa cải thiện được độ ổn định vừa kéo dài thời gian lưu thuốc ở dạ dày Từ các nghiên cứu đã thực hiện có thể rút ra một số nhận xét như sau: - Các nghiên cứu về hệ KDSH chứa AMOX chủ yếu tập trung nghiên cứu vào dạng bào chế vi cầu, ít nghiên cứu về hệ viên nén - Phương pháp bào chế viên nén AMOX KDSH được sử dụng là phương... - Có khả năng phân hủy sinh học, không độc, liên kết sinh học tốt, đặc biệt là kết dính sinh học Như vậy, polyethylen oxid và HPMC là các polyme kết dính sinh học không ion hóa với ưu điểm nổi bật là tá dược dập thẳng viên nén, có thể kết dính với chất nhầy ở nồng độ thấp và không phụ thuộc vào sự có mặt của các ion trong môi trường Na alginat và chitosan là polyme kết sinh học nhóm ion hóa có pH kiềm... Pluronic F-127 (0,019%) Kết quả nghiên cứu khả năng GPDC in vitro trong dịch dạ dày mô phỏng pH 1,2 cho thấy có khoảng 76% lượng thuốc giải phóng trong 6 giờ Nghiên cứu khả năng thấm vào niêm mạc dạ dày in vivo của thuốc trên chuột Wistar (170 - 230 gam) cho kết quả các tiểu phân nano chứa phức hợp chitosan - Na alginat kết dính tại niêm mạc dạ dày và thấm sâu vào các lớp niêm mạc dạ dày khu vực hang vị... trong nước đã có mô ̣t số công trình nghiên cứu về da ̣ng thu ốc kế t dính sinh học Điển hình là dạng viên nén ACV KDSH đặt phụ khoa GPKD trong 16 vòng 12 giờ được bào chế với các polyme KDSH như CP 934P, HPMC E6, HPMC E15, Hydroxyl propyl cellulose và PVP Kết quả nghiên cứu cho thấy việc kết hợp CP 934P và HPMC E6 ở tỷ lệ thích hợp cho phép bào chế được viên nén ACV có khả năng KDSH tốt và kiểm... năng cao HP1260 ALIGENT - Thiết bị đánh giá khả năng KDSH tự chế tạo từ cân kỹ thuật - Tủ vi khí hậu CLIMACELL - Micropipet và các dụng cụ thuỷ tinh - Rây 180, 250 m 2.2 Phương pháp nghiên cứu 2.2.1 Phương pháp bào chế viên nén amoxicilin kết dính sinh học Bào chế viên nén AMOX KDSH bằng phương pháp dập thẳng với các thành phần: - Dược chất: amoxicilin 250 mg - Polyme KDSH: Polyox WSR Coagulant, Polyox... gian lưu thuốc ở dạ dày, một số nghiên cứu viên nén AMOX KDSH đã phối hợp các yếu tố kiềm như polyme có tính kiềm (Na alginat) hoặc tác nhân kiềm (natri hydrocarbonat) với các polyme KDSH (HPMC K100M, HPMC K4M, polyethylen oxid, chitosan) 1.4.2 Nghiên cứu về hệ kết dính sinh học chứa các dược chất khác Jha S và cộng sự [29] đã tiến hành bào chế viên nén atenolol KDSH ở dạ dày Thí nghiệm được thiết kế .  Nghiên cứu bào chế viên nén amoxicilin kết dính sinh học tại dạ dày i hai m 2 1. Xây dựng được công thức bào chế viên nén amoxicilin 250mg GPKD kết dính sinh học tại dạ dày. . 1.3.4. Polyme kết dính sinh học 8 1.4. Một số nghiên cứu về hệ kết dính sinh học 11 1.4.1. Nghiên cứu về hệ kết dính sinh học chứa amoxicilin 11 1.4.2. Nghiên cứu về hệ kết dính sinh học chứa các. Phƣơng pháp đánh giá lực kết dính sinh học của viên nén amoxicilin kết dính sinh học 56 4.4. Theo dõi độ ổn định của viên nén amoxicilin kết dính sinh học bào chế 57 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 58