Đang tải... (xem toàn văn)
ĐẶT VẤN ĐỀ Ngày nay, nhờ những thành tựu của sinh học phân tử, chúng ta đã tìm ra nhiều enzym và protein receptor trong cơ thể. Các nhà khoa học đã và đang làm sáng tỏ nhiều cơ chế hoạt động cũng như vai trò của các enzym, protein receptor đối với các căn bệnh ở người. Điều này hứa hẹn sẽ cho ra đời nhiều thuốc tác động tới đích là các quá trình tổng hợp acid nucleic, protein, enzym của VSV mà không ảnh hưởng tới người bệnh làm tăng hiệu quả điều trị, giảm tác dụng phụ khi dùng thuốc. Việc thiết kế, tổng hợp thuốc tác dụng tại đích có vai trò quan trọng đối với việc điều trị các bệnh nhiễm khuẩn trong bối cảnh sự đề kháng kháng sinh đang lan rộng và là thách thức lớn của nhân loại. Một hướng thiết kế, tổng hợp thuốc tới đích để tạo ra kháng sinh mới hay được nghiên cứu là kết hợp các nhân trong cấu trúc các hợp chất đang sử dụng. Trong số các cấu trúc kết hợp tiềm năng, phải kể tới một cấu trúc khá đặc biệtđó là sự kết hợp của vòng benzimidazol với các amino acid tự nhiên. Benzimidazol là một dị vòng có trong cấu trúc nhiều thuốc đang sử dụng hiện nay: omeprazol, albendazol, candesartan.... Do có cấu trúc tương tự purin nên benzimidazol có thể hoạt động như purin để tương tác với ADN và protein 28. Bên cạnh đó, các amino acid là thành phần cấu tạo protein nên việc gắn acid amin vào khung benzimidazol có thể tạo ra các hợp chất có tác dụng ức chế quá trình tổng hợp acid nucleic và protein của các VSV gây bệnh. Dựa trên cơ sở phân tích trên, với mục đích tổng hợp ra các dẫn chất mới mang khung benzimidazol có tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm, chúng tôi chọn acid glutamic để thực hiện đề tài: “Tổng hợp và thử tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm của acid 2amino4(1Hbenzodimidazol2yl)butyric và dẫn chất ” với mục tiêu: 1. Tổng hợp acid 2amino4(1Hbenzodimidazol2yl)butyric và một số dẫn chất. 2. Thử tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm của các chất tổng hợp được
BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI 0 VŨ VĂN TUẤN TỔNG HỢP VÀ THỬ TÁC DỤNG KHÁNG KHUẨN, KHÁNG NẤM CỦA MỘT SỐ DẪN CHẤT ACID 2- AMINO-4-(1H-BENZO[d]IMIDAZOL- 2-YL)BUTYRIC (KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ) HÀ NỘI - 2014 HÀ NỘI - 2014 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI 0 VŨ VĂN TUẤN TỔNG HỢP VÀ THỬ TÁC DỤNG KHÁNG KHUẨN, KHÁNG NẤM CỦA MỘT SỐ DẪN CHẤT ACID 2-AMINO-4- (1H-BENZO[d]IMIDAZOL-2- YL)BUTYRIC (KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ) Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Văn Hải Nơi thực hiện: Bộ môn Công nghiệp Dược Trường đại học Dược Hà Nội HÀ NỘI - 2014 LỜI CẢM ƠN Bằng những nỗ lực của bản thân, dưới sự hướng dẫn tận tình, chu đáo của các thầy, cô của Bộ môn Công nghiệp Dược- Trường Đại học Dược Hà Nội, tôi đã hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này. Quá trình thực nghiệm giúp tôi bồi đắp thêm niềm đam mê và tình yêu đối với khoa học. Với lòng biết ơn vô hạn, tôi xin cảm ơn thầy giáo PGS.TS. Nguyễn Đình Luyện, TS. Nguyễn Văn Hải đã trực tiếp hướng dẫn và cho tôi những lời khuyên quý giá trong quá trình thực hiện đề tài. Tôi xin chân thành cám ơn thầy ThS. Nguyễn Văn Giang, ThS. Phạm Thị Hiền, CN. Phan Tiến Thành đã dìu dắt, tạo điều kiện tốt nhất cho tôi trong quá trình thực nghiệm tại phòng Tổng hợp Hóa Dược-Bộ môn Công nghiệp Dược, Trường Đại học Dược Hà Nội. Cám ơn các thầy, các cô là giảng viên, kĩ thuật viên của trường Đại học Dược Hà Nội- những người đã tận tình hướng dẫn, dạy dỗ tôi trong suốt 5 năm học. Cám ơn tất cả những người bạn cùng làm thực nghiệm với tôi tại phòng Tổng hợp Hóa Dược-Bộ môn Công nghiệp Dược, Trường Đại học Dược Hà Nội, các bạn đã giúp đỡ tôi rất nhiều trong thời gian thực hiện khóa luận này. Cám ơn cha mẹ, gia đình- những người luôn ở bên tôi, động viên tôi mỗi khi tôi gặp những khó khăn trong cuộc sống. Hà Nội, ngày 14 tháng 05 năm 2014. Sinh viên Vũ Văn Tuấn MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ………………………………………………………………………1 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 2 1.1. Đại cương về benzimidazol và các dẫn chất………………………………. 2 1.2. Một số tác dụng của dẫn chất benzimidazol……………………………… 2 1.2.1. Tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm 2 1.2.2. Tác dụng chống viêm 7 1.2.3. Tác dụng chống kí sinh trùng 8 1.2.4. Tác dụng chống virus 9 1.2.5. Tác dụng chống ung thư 10 1.2.6. Tác dụng hạ huyết áp 11 1.2.7. Tác dụng chống loét dạ dày-tá tràng 12 1.3. Một số phản ứng tổng hợp hóa học………………………………………. 13 CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16 2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị………………………………………………… 16 2.1.1. Hóa chất 16 2.1.2. Thiết bị, máy móc 16 2.2. Nội dung nghiên cứu……………………………………………………….18 2.2.1. Sơ đồ tổng hợp acid 2-amino-4-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)butyric và dẫn chất 18 2.2.2. Kiểm tra độ tinh khiết và xác định cấu trúc các dẫn chất đã tổng hợp 19 2.2.3. Thử hoạt tính kháng khuẩn và kháng nấm của một số dẫn chất acid 2- amino-4-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl) butyric đã tổng hợp. 19 2.3. Phương pháp nghiên cứu ………………………………………………….19 2.3.1. Tổng hợp hóa học 19 2.3.2. Xác định cấu trúc 20 2.3.3. Thử tác dụng sinh học 20 CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 21 3.1. Quy trình tổng hợp hóa học ……………………………………………….21 3.1.1. Tổng hợp acid (S)-2-amino-4-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)butanoic 21 3.1.2. Tổng hợp acid (S)-2-amino-4-(5-nitro-1H-benzo[d]imidazol-2-yl) butanoic 22 3.1.3. Tổng hợp (S)-methyl 2-amino-4-(5-nitro-1H-benzo[d]imidazol-2- yl)butanoat 23 3.1.4. Tổng hợp (S)-ethyl 2-amino-4-(5-nitro-1H-benzo[d]imidazol-2- yl)butanoat 24 3.1.5. Tổng hợp (S)-methyl 2-amino-4-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)butanoat 25 3.1.6. Tổng hợp (S)-ethyl 2-amino-4-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)butanoat 26 3.2. Kiểm tra độ tinh khiết …………………………………………………… 27 3.3. Kết quả xác định cấu trúc …………………………………………………28 3.3.1. Khẳng định cấu trúc của acid (S)-2-amino-4-(1H-benzo[d]imidazol-2- yl)butanoic 28 3.3.2. Khẳng định cấu trúc của acid (S)-2-amino-4-(5-nitro-1H- benzo[d]imidazol-2-yl)butanoic 29 3.3.3. Khẳng định cấu trúc của (S)-methyl 2-amino-4-(5-nitro-1H- benzo[d]imidazol-2-yl)butanoat 30 3.3.4. Khẳng định cấu trúc của (S)-ethyl 2-amino-4-(5-nitro-1H- benzo[d]imidazol-2-yl)butanoat 32 3.3.5. Khẳng định cấu trúc của (S)-methyl 2-amino-4-(1H-benzo[d]imidazol-2- yl)butanoat dihydroclorid 33 3.3.6. Khẳng định cấu trúc của (S)-ethyl 2-amino-4-(1H-benzo[d]imidazol-2- yl)butanoat dihydroclorid 34 3.4. Thử tác dụng sinh học …………………………………………………… 35 3.4.1. Nguyên tắc, cách tiến hành thử hoạt tính kháng khuẩn 35 3.4.1.1. Các vi sinh vật sử dụng trong nghiên cứu 35 3.4.1.2. Môi trường thử nghiệm 36 3.4.1.3. Nguyên tắc 36 3.4.1.4. Tiến hành 36 3.4.2. Nguyên tắc, cách tiến hành thử hoạt tính kháng nấm 37 3.4.2.1. Các vi sinh vật sử dụng trong nghiên cứu 37 3.4.2.2. Môi trường thử nghiệm 37 3.4.2.3. Nguyên tắc 38 3.4.2.4. Tiến hành 38 3.5. Bàn luận… ……………………………………………………………… 39 3.5.1. Về các phản ứng tổng hợp hóa học 39 3.5.2. Về thử tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm 41 3.5.3. Về cấu trúc các chất đã tổng hợp 42 3.5.3.1. Phổ hồng ngoại (IR)……………………………………………… 42 3.5.3.2. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton ( 1 H-NMR)………………… 43 3.5.3.3. Phổ khối lượng (MS)………………………………………………. 45 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ……………………………………………………46 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT 1 H-NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton ( 1 H nuclear magnetic resonance) AcOH Acid acetic CTCT Công thức cấu tạo EtOH Ethanol ED 50 Nồng độ tác dụng trên 50% đối tượng thử (Effective dose) g Gam h Giờ HT-29 Tế bào ung thu ruột kết (Colon carcinoma cells) HL-60 Tế bào ung thư bạch cầu (Human Leukemia Cells) IR Phổ hồng ngoại (infrared) n-BuOH n-Butanol LD 50 Liều gây chết trung bình 50% động vật thí nghiệm (Lethal dose) MCF-7 tế bào ung thư vú (Human Breast Cancer Cells) MeOH Methanol MIC Nồng độ ức chế tối thiểu (minimum inhibitory concentration) MS Phổ khối (mass spectroscopy) MT Môi trường PC-3 Tế bào ung thư tuyến tiền liệt (Human prostate cancer cells) PC12 Dòng tế bào pheochromocytoma thượng thận chuột (rat adrenal pheochromocytoma cell line) R f Hệ số lưu giữ (retension of factor) SKLM Sắc kí lớp mỏng (thin layer chromatography) t 0 nc Nhiệt độ nóng chảy VSV Vi sinh vật δ Độ chuyển dịch hóa học ν Dao động hóa trị DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng Tên bảng Trang Bảng 1.1 Kết quả thử tác dụng của các hợp chất với Salmonella typhimurium 4 Bảng 1.2 Kết quả nồng độ ức chế tối thiểu của các chất đem thử ( μg/ml) 6 Bảng 1.3 Kết quả nồng độ ức chế tối thiểu của các chất đem thử ( μg/ml) 7 Bảng 2.1 Danh mục hóa chất, dung môi sử dụng trong quá trình thực nghiệm 16 Bảng 2.2 Danh mục máy móc, thiết bị, dụng cụ 16 Bảng 2.3 Công thức và danh pháp các chất dự kiến tổng hợp 18 Bảng 3.1 R f và t 0 nc của 6 chất đã tổng hợp 27 Bảng 3.2 Kết quả phân tích phổ hồng ngoại của sản phẩm acid (S)-2- amino-4-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)butanoic (KBr) 28 Bảng 3.3 Kết quả phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton của sản phẩm acid (S)-2-amino-4-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)butanoic 29 Bảng 3.4 Kết quả phân tích phổ hồng ngoại của sản phẩm acid (S)-2- amino-4-(5-nitro-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)butanoic 29 Bảng 3.5 Kết quả phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton của sản phẩm acid (S)-2-amino-4-(5-nitro-1H-benzo[d]imidazol-2- yl)butanoic 30 Bảng 3.6 Kết quả phân tích phổ hồng ngoại của sản phẩm (S)-methyl 2-amino-4-(5-nitro-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)butanoat 31 Bảng 3.7 Kết quả phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton của sản phẩm (S)-methyl 2-amino-4-(5-nitro-1H-benzo[d]imidazol-2- yl)butanoat 31 Bảng 3.8 Kết quả phân tích phổ hồng ngoại của sản phẩm (S)-ethyl 2- amino-4-(5-nitro-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)butanoat 32 Bảng 3.9 Kết quả phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton của sản phẩm (S)-ethyl 2-amino-4-(5-nitro-1H-benzo[d]imidazol-2- yl)butanoat 32 Bảng 3.10 Kết quả phân tích phổ hồng ngoại của sản phẩm (S)-methyl 2-amino-4-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)butanoat dihydroclorid 33 Bảng 3.11 Kết quả phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton của sản phẩm (S)-methyl 2-amino-4-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)butanoat dihydroclorid 33 Bảng 3.12 Kết quả phân tích phổ hồng ngoại của sản phẩm (S)-ethyl 2- amino-4-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)butanoat dihydroclorid 34 Bảng 3.13 Kết quả phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton của sản phẩm (S)-ethyl 2-amino-4-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)butanoat dihydroclorid. 35 Bảng 3.14 Kết quả thử tác dụng kháng khuẩn, kháng nấm 39 DANH MỤC CÁC HÌNH Hình Tên hình Trang Hình 1.1 Cấu trúc phân tử benzimidazol 2 Hình 1.2 Hỗ biến tautomer của benzimidazol trong dung dịch 2 Hình 1.3 Công thức các dẫn chất 3 Hình 1.4 Dẫn chất 2-(6-fluorochroman-2-yl)-1H-benzimidazol 4 Hình 1.5 Dẫn chất (1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl-1H-benzimidazol từ 5 Hình 1.6 Dẫn chất 1,2-dihydropyrimido-[1,2-a]-benzimidazol 7 Hình 1.7 Dẫn chất phenyl benzimidazol 7 Hình 1.8 Dẫn chất 2-methyl amino benzimidazol 8 Hình 1.9 Dẫn chất 2-(trifluoromethyl)-5-trifluoromethyl-1H- benzimidazol 8 Hình 1.10 Công thức của các chất 8a-8b 9 Hình 1.11 Công thức của albendazol và mebendazol 9 Hình 1.12 Dẫn chất 2-(α-hydroxy-benzyl)benzimidazol 9a, 9b 9 Hình 1.13 Công thức của 2-(α-hydroxybenzyl)benzimidazol và dẫn chất 10a-10b 10 Hình 1.14 Dẫn chất 2-aryl/heteroaryl-1H-benzimidazol-4-carboxamid (11) 10 Hình 1.15 Công thức 2 chất 12 và 13 11 Hình 1.16 Dẫn chất 5-amino-2-phenyl-1-1(2’–carboxy biphenyl-4-yl) benzimidazol (14) 11 Hình 1.17 Dẫn chất 9-dialkylaminomethyl-2-oxy(dioxy)- phenylimidazo[1,2-a]benzimidazol 14a-14c 12 Hình 1.18 Cấu trúc chung của thuốc ức chế bơm proton 12 Hình 1.19 Công thức của chất 15a và 15b 13 Hình 1.20 Sơ đồ tổng hợp dẫn chất benzimidazol của Hoebrecker 13 Hình 1.21 Sơ đồ tổng hợp dẫn chất benzimidazol từ acid carboxylic 14 Hình 1.22 Sơ đồ phản ứng tổng hợp dẫn chất benzimidazol của AT Khan 14 Hình 1.23 Sơ đồ phản ứng tổng hợp dẫn chất benzimidazol của VD Patil 14 [...]... Hình 2. 1: Sơ đồ các giai đoạn tổng hợp acid 2- amino- 4- (1H- benzo[d ]imidazol- 2yl)butyric và dẫn chất Bảng 2. 3: Công thức và danh pháp các chất dự kiến tổng hợp Chất 1 Công thức Danh pháp IUPAC Acid (S) -2- amino- 4- (1Hbenzo[d ]imidazol -2- yl)butanoic 19 Acid (S) -2- amino- 4- (5-nitro-1H- 2 benzo[d ]imidazol -2- yl)butanoic (S)-methyl 2- amino- 4- (5-nitro-1H- 3a benzo[d ]imidazol -2- yl)butanoat (S)-ethyl 2- amino- 4- (5-nitro-1H-... 2- amino- 4- (5-nitro-1H- 3b benzo[d ]imidazol -2- yl)butanoat (S)-methyl 2- amino- 4- (1H- 4a benzo[d ]imidazol -2- yl)butanoat (S)-ethyl 2- amino- 4- (1H- 4b benzo[d ]imidazol -2- yl)butanoat 2. 2 .2 Kiểm tra độ tinh khiết và xác định cấu trúc của các dẫn chất đã tổng hợp 2. 2.3 Thử hoạt tính kháng khuẩn và kháng nấm của một số dẫn chất acid 2- amino- 4- (1H- benzo[d ]imidazol -2- yl)butyric tổng hợp được 2. 3 Phương pháp nghiên cứu 2. 3.1 Tổng hợp... luận đó, các dẫn chất 2- (6fluorochroman -2- yl)-1-alkyl/acyl/aroyl-1H-benzimidazol đã được tổng hợp: 4 2a R = -CH3 2f R = -COOCH2(CH2 )2CH3 2b R = -C2H5 2g R = -COC6H5 2c R = -C3H7 2h R = -SO2CF3 2d R = -CH2(CH2 )2CH3 2i R = -SO2-C6H5 2e R = COOC2H5 2j R = -SO2C6H4-CH3-p Hình 1 .4: Dẫn chất 2- (6-fluorochroman -2- yl)-1H-benzimidazol 2a-2j Các hợp chất này đã được đánh giá hoạt tính kháng khuẩn đối với Staphylococcus...Hình 1 . 24 Sơ đồ phản ứng tổng hợp dẫn chất benzimidazol của Arul 15 Hình 2. 1 Sơ đồ các giai đoạn tổng hợp acid 2- amino- 4- (1Hbenzo[d ]imidazol -2- yl)butyric và dẫn chất 18 Hình 3.1 Sơ đồ tổng chất 1 21 Hình 3 .2 Sơ đồ tổng hợp chất 2 22 Hình 3.3 Sơ đồ tổng hợp chất 3a 23 Hình 3 .4 Sơ đồ tổng hợp chất 3b 24 Hình 3.5 Sơ đồ tổng hợp chất 4a 25 Hình 3.6 Sơ đồ tổng hợp chất 4b 26 Hình 3.7 Cơ chế... Marneffei mentagrophytes flavus fumigatus 3a K K K K 3b 12, 5 12, 5 12, 5 12, 5 3c 12, 5 12, 5 12, 5 12, 5 3d K K K K 3e K K K K 3f 12, 5 12, 5 12, 5 12, 5 3g K K K K 3h K K K K 3i 12, 5 12, 5 12, 5 12, 5 3j 12, 5 12, 5 12, 5 12, 5 Fluconazol 6 ,25 6 ,25 6 ,25 6 ,25 Chất K: không ức chế Từ kết quả trên bảng 1.3, chỉ có các chất 3b, 3c, 3f, 3i, 3j thể hiện tác dụng ở MIC 12, 5 μg/ml, các chất còn lại đều không có tác dụng Dựa... Wise stir MSH -20 A Hàn Quốc 16 Máy tạo khí N2 Nitrox UHP N0751 17 Nhiệt kế thủy ngân Trung Quốc 18 Ống đong 25 ml, 100ml Trung Quốc 19 Pipet 1ml, 5ml, 10ml Đức 20 Sinh hàn hồi lưu Đức 21 Tủ hotte Unilab Model TH 1300 22 Tủ lạnh Nhật 23 Tủ sấy Memmert Đức 24 Tủ sấy Wisd Wiseven Anh Trung quốc Trung Quốc 18 2. 2 Nội dung nghiên cứu 2. 2.1 Sơ đồ tổng hợp acid 2- amino- 4- (1H- benzo[d ]imidazol -2- yl)butyric và... 1 10 100 20 0 500 MIC 2a - + + K ++ ++ 20 0 2b - + + K ++ ++ 20 0 2c - + + K ++ ++ 20 0 2d - + + + K ++ 500 2e + + K K ++ ++ 20 0 2f + + + K ++ ++ 20 0 2g - + + K ++ ++ 20 0 2h - + K + K K > 2i - + + K ++ ++ 20 0 2j - + K + K K > Cephalexin - + + K ++ ++ 20 0 Ức chế hoàn toàn: (++) ; phát triển kém so với mẫu chứng (K); phát triển bình thường so với mẫu chứng: (+); không ức chế: (-) 5 Dẫn chất benzimidazol... 96% lạnh, sấy khô thu được sản phẩm 22 Kết quả: - Thu được 8,8g sản phẩm Hiệu suất: 80 ,4% (tính theo sản phẩm 1) - Cảm quan: Tinh thể hình kim, màu trắng - Nhiệt độ nóng chảy: 23 3-3000C [22 ] - SKLM: Rf = 0 ,26 (n-BuOH: AcOH: H2O = 9: 2: 2, 5) 3.1 .2 Tổng hợp acid (S) -2- amino- 4- (5-nitro-1H-benzo[d ]imidazol -2- yl) butanoic (2) Sơ đồ phản ứng: Hình 3 .2: Sơ đồ tổng hợp chất 2 Chuẩn bị: bình cầu 1 cổ 50mL, cốc... K K K K K 12, 5 K K 12, 5 P aeruginosa K K K K K 12, 5 K K 12, 5 K pneumoniae K K K K K 12, 5 K K 12, 5 6 12, 5 3j Nitro6 ,25 furazon K: kháng 12, 5 12, 5 12, 5 6 ,25 6 ,25 6 ,25 Từ bảng 1 .2, nhận thấy chỉ có hợp chất 3f, 3i, 3j thể hiện tác dụng kháng khuẩn ở nồng độ 12, 5 μg/ml và tất cả các hợp chất khác không thể hiện tác dụng Các hợp chất 3f, 3i, 3j đều mang nhóm benzyl ở vị trí số 2 của khung benzimidazol và... sản phẩm 23 Kết quả: - Thu được 2, 35g sản phẩm Hiệu suất: 89, 02% (tính theo sản phẩm 2) - Cảm quan: bột màu trắng ngà - Nhiệt độ nóng chảy: t0nc = 21 7 -21 90C [ 24 ] - SKLM: Rf = 0,58 ( n-BuOH: AcOH: H2O = 9: 2: 2, 5) 3.1.3 Tổng hợp (S)-methyl 2- amino- 4- (5-nitro-1H-benzo[d ]imidazol -2- yl) butanoat (3a) Sơ đồ phản ứng Hình 3.3: Sơ đồ tổng hợp chất 3a Chuẩn bị: bình cầu 2 cổ 100mL, bình chiết 125 ml, cốc có . 2- amino- 4- (5-nitro-1H-benzo[d ]imidazol -2- yl)butanoat 24 3.1.5. Tổng hợp (S)-methyl 2- amino- 4- (1H- benzo[d ]imidazol -2- yl)butanoat 25 3.1.6. Tổng hợp (S)-ethyl 2- amino- 4- (1H- benzo[d ]imidazol -2- yl)butanoat 26 3 .2. Kiểm. -COOCH 2 (CH 2 ) 2 CH 3 2b R = -C 2 H 5 2g R = -COC 6 H 5 2c R = -C 3 H 7 2h R = -SO 2 CF 3 2d R = -CH 2 (CH 2 ) 2 CH 3 2i R = -SO 2 -C 6 H 5 2e R = COOC 2 H 5 2j R = -SO 2 C 6 H 4 -CH 3 -p. 12, 5 12, 5 12, 5 12, 5 3c 12, 5 12, 5 12, 5 12, 5 3d K K K K 3e K K K K 3f 12, 5 12, 5 12, 5 12, 5 3g K K K K 3h K K K K 3i 12, 5 12, 5 12, 5 12, 5 3j 12, 5 12, 5 12, 5