Đang tải... (xem toàn văn)
ĐẶT VẤN ĐỀAzithromycin một kháng sinh phổ rộng và có hoạt tính kháng sinh mạnh. Thuộcnhóm macrolid, phân nhóm azalid do có nhóm methyl nitrogen thay vào nhómcarbonyl. Sự thay thế đó mang lại nhiều ưu điểm lớn điển hình nhất là azithromycincó thời gian bán thải rất dài (T12=68h), dài nhất trong tất cả các macrolid. Thờigian bán thải của azithromycin dài là điều rất thuận lợi, đặc biệt đối với bệnh nhânlà trẻ em và người cao tuổi vì sẽ giảm được tối thiểu số lần dùng thuốc, điều đógiúp các đối tượng bệnh nhân trên dễ tuân thủ liệu trình điều trị hơn.Tuy thuốc có nhiều ưu điểm nhưng vẫn còn những điểm hạn chế chung củanhóm macrolid như: thuốc có vị rất đắng, rất khó khắc phục khi đưa vào các dạngthuốc lỏng để phù hợp với đối tượng bệnh nhân là trẻ em và người cao tuổi. Nhiềutác dụng không mong muốn trên đường tiêu hóa như tiêu chảy, buồn nôn và nôn.Đặc biệt azithromycin là chất kém bền trong môi trường acid dịch vị làm sinh khảdụng giảm xuống khá thấp ( khoảng 40%).Từ những vấn đề trên cần thiết phải nghiên cứu bào chế một chế phẩm có thểhạn chế vị đắng của dược chất đồng thời cải thiện độ ổn định trong môi trường dạdày và giảm tối đa tác dụng không mong muốn trên đường tiêu hóa. Để làm điềunày chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu bào chế vi hạt che vị azithromycin”với 2 mục tiêu như sau:1. Bào chế đƣợc vi hạt có khả năng che vị chứa azithromycin và đánh giá mộtsố đặc tính của vi hạt thu đƣợc.2. Bƣớc đầu ứng dụng vi hạt che vị để bào chế bột pha hỗn dịch azithromycin.
BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI HOÀNG TÙNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VI HẠT CHE VỊ AZITHROMYCIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ HÀ NỘI – 2015 BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI HOÀNG TÙNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VI HẠT CHE VỊ AZITHROMYCIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ ng dn: TS. Nguyn Th c hin: B HÀ NỘI – 2015 LỜI CẢM ƠN th TS. Nguyn Thch bB Cui li cc ti t m NT2015 MỤC LỤC Danh mục các kí hiệu, các chữ viết tắt Danh mục các bảng Danh mục các hình vẽ, đồ thị ĐẶT VẤN ĐỀ 1 CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN 2 1.1. Tổng quan về che vị cho chế phẩm thuốc đƣờng uống 2 1.1.1. u t n vic la ch che v c cht 2 1.1.2. 3 1.1.3. ng 4 1.2. Đánh giá tƣơng tác rắn giữa dƣợc chất và tá dƣợc 6 1.2.1. n gic chc 6 1.2.2. n gic chc 9 1.3. Thông tin về dƣợc chất azithromycin 10 1.3.1. c 10 1.3.2. 11 1.3.3. ng hc 11 1.3.4. n 12 1.3.5. Mt s ch phm chc ch ng 12 1.3.6. u che v c cht azithromycin 12 CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 13 2.1. Nguyên vật liệu và thiết bị nghiên cứu 13 2.1.1. t liu 13 2.1.2. Thit b 14 2.2. Nội dung nghiên cứu 14 2.2.1. u tic 14 2.2.2. n h vi ht che v azithromycin 14 2.2.3. n bt pha hn dch t vi ht che v c 14 2.3. Phƣơng pháp nghiên cứu 15 2.3.1. u tic 15 2.3.2. t che v 18 2.3.3. t pha hn dch 21 CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 23 3.1. Nghiên cứu tiền công thức 23 3.1.1. ng azithromycin 23 3.1.2. ng 25 3.1.3. nh ca ang acid 25 3.1.4. ng ca azithromycin bng cht chun quinin 28 3.2. Nghiên cứu phát triển hệ vi hạt che vị azithromycin 28 3.2.1. c polyme 28 3.2.2. 33 3.2.3. t ca vi hng ca mt s yu t 34 3.3. Bào chế bột pha hỗn dịch từ vi hạt thu đƣợc 39 3.3.1. c bt pha hn dch 39 3.3.2. t s a bt pha hn dch 42 CHƢƠNG 4. KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 45 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT AZI Azithromycin DĐVN IV Dược điển Việt Nam IV DSC Phân tích nhiệt vi sai EPO Eudragit EPO E100 Eudragit E100 FTIR Phổ hồng ngoại biến đổi HPLC Sắc ký lỏng hiệu năng cao L100 Eudragit L100 1-H NMR Cộng hưởng từ hạt nhân proton Roxy Roxythromycin SEM Kính hiển vi điện tử quét S100 Eudragit S100 UV-VIS Đo quang ở vùng tử ngoại, khả kiến X-Ray Nhiễu xạ tia X DANH MỤC CÁC BẢNG Tên bảng Trang Bảng 1.1. Tổng kết các phương pháp che vị cho dược chất 3 Bảng 2.1. Nguyên liệu sử dụng trong quá trình thực nghiệm 13 Bảng 3.1. Mối tương quan giữa diện tích pic và nồng độ azithromycin 23 Bảng 3.2. Mối tương quan giữa độ hấp thụ và nồng độ AZI 24 Bảng 3.3. Độ tan bão hòa của azithromycin trong các môi trường pH khác nhau 25 Bảng 3.4. Độ tan bão hòa của azithromycin trong dung môi hữu cơ 25 Bảng 3.5. Hằng số tốc độ K và T10% của phản ứng phân hủy AZI trong các môi trường 27 Bảng 3.6. Kết quả độ đắng của azithromycin 28 Bảng 3.7. Nồng độ dược chất giải phóng trong phép thử khả năng che vị của vi hạt 29 Bảng 3.8. Khả năng che vị của vi hạt được bào chế bằng 2 phương pháp 33 Bảng 3.9. Khả năng che vị của vi hạt với các tỉ lệ polyme khác nhau 34 Bảng 3.10. Khả năng che vị của vi hạt ở các kích thước khác nhau 36 Bảng 3.11. Ảnh hưởng của điều kiện nghiền tới phân bố kích thước tiểu phân 37 Bảng 3.12. Tốc độ sa lắng của hỗn dịch với lượng đường khác nhau 42 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Tên hình vẽ, đồ thị Trang Hình 1.1. Số sóng dao động của các liên kết cơ bản 8 Hình 3.1. Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa diện tích pic và nồng độ azithromycin 23 Hình 3.2. Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa độ hấp thu và nồng độ azithromycin 24 Hình 3.3. Đồ thị biểu diễn sự thay đổi nồng độ AZI và các chất phân hủy theo thời gian khi không thực hiện bước trung hòa ở pH 1, pH 2 26 Hình 3.4. Đồ thị biểu diễn sự thay đổi nồng độ AZI và chất phân hủy theo thời gian khi thực hiện bước trung hòa ở pH 1, pH 2 27 Hình 3.5. Đồ thị phân tích nhiệt vi sai của AZI nguyên liệu, eudragit L100, hỗn hợp vật lý và vi hạt 30 Hình 3.6. Phổ hồng ngoại của AZI nguyên liệu, L100, hỗn hợp vât lý và vi hạt. 31 Hình 3.7. Phổ 1-HNMR đoạn 2-3 ppm. Với A là L100,B là AZI, C là vi hạt 32 Hình 3.8. Đồ thị thể hiện nồng độ dược chất giải phóng theo thời gian của vi hạt bào chế bằng 2 phương pháp ở các môi trường khác nhau 34 Hình 3.9. Đồ thị thể hiện nồng độ dược chất giải phóng theo thời gian của vi hạt có tỉ lệ AZI: L100 khác nhau 35 Hình 3.10. Đồ thị thể hiện nồng độ dược chất giải phóng theo thời gian của vi hạt ở các kích thước khác nhau 36 Hình 3.11. Đồ thị thể hiện nồng độ dược chất giải phóng theo thời gian của vi hạt trong các môi trường có pH khác nhau 38 Hình 3.12. Hình ảnh chụp SEM của vi hạt 39 Hình 3.13. Khả năng trung hòa acid dịch vị của các loại tá dược kiềm 40 Hình 3.14. Khả năng trung hòa acid dịch vị của hỗn hợp CaCO3:NaH2PO4=2:1 (kl/kl) ở các khối lượng khác nhau. 41 Hình 3.15. Đồ thị thể hiện sự thay đổi nồng độ AZI và chất phân hủy theo thời gian 43 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Azithromycin một kháng sinh phổ rộng và có hoạt tính kháng sinh mạnh. Thuộc nhóm macrolid, phân nhóm azalid do có nhóm methyl nitrogen thay vào nhóm carbonyl. Sự thay thế đó mang lại nhiều ưu điểm lớn điển hình nhất là azithromycin có thời gian bán thải rất dài (T 1/2 =68h), dài nhất trong tất cả các macrolid. Thời gian bán thải của azithromycin dài là điều rất thuận lợi, đặc biệt đối với bệnh nhân là trẻ em và người cao tuổi vì sẽ giảm được tối thiểu số lần dùng thuốc, điều đó giúp các đối tượng bệnh nhân trên dễ tuân thủ liệu trình điều trị hơn. Tuy thuốc có nhiều ưu điểm nhưng vẫn còn những điểm hạn chế chung của nhóm macrolid như: thuốc có vị rất đắng, rất khó khắc phục khi đưa vào các dạng thuốc lỏng để phù hợp với đối tượng bệnh nhân là trẻ em và người cao tuổi. Nhiều tác dụng không mong muốn trên đường tiêu hóa như tiêu chảy, buồn nôn và nôn. Đặc biệt azithromycin là chất kém bền trong môi trường acid dịch vị làm sinh khả dụng giảm xuống khá thấp ( khoảng 40%). Từ những vấn đề trên cần thiết phải nghiên cứu bào chế một chế phẩm có thể hạn chế vị đắng của dược chất đồng thời cải thiện độ ổn định trong môi trường dạ dày và giảm tối đa tác dụng không mong muốn trên đường tiêu hóa. Để làm điều này chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu bào chế vi hạt che vị azithromycin” với 2 mục tiêu như sau: 1. Bào chế đƣợc vi hạt có khả năng che vị chứa azithromycin và đánh giá một số đặc tính của vi hạt thu đƣợc. 2. Bƣớc đầu ứng dụng vi hạt che vị để bào chế bột pha hỗn dịch azithromycin. [...]... bằng HPLC và UV-VIS Đánh giá một số đặc tính của nguyên liệu AZI đầu vào gồm: độ tan bão hòa, độ đắng, độ ổn định trong môi trường acid 2.2.2 Nghiên cứu ph t triển hệ vi hạt che vị azithromycin Xây dựng công thức và quy trình tối ưu để bào chế vi hạt che vị AZI Đánh giá ảnh hưởng của các yếu tố về công thức và quy trình bào chế tới một số tính chất của vi hạt thu được 2.2.3 Nghiên cứu ph t triển bột... liều cao, azithromycin có thể làm giảm sức nghe có hồi phục ở một số người bệnh [2] 1.3.5 Một số chế phẩm chứa dược chất azithromycin trên thị trường - Bột pha hỗn dịch uống: Glazi 250, Zithromax 200 mg (Pfizer) - Vi n nang: Azithromycin 250 mg (Bidiphar), Azithromycin 250 (DHG) 1.3.6 C c nghiên cứu che vị cho dược chất azithromycin - Nghiên cứu của Liandong Hu và cộng sự đã bào chế vi cầu che vị cho... pha hỗn dịch từ vi hạt che vị thu được 15 Nghiên cứu bào chế bột pha hỗn dịch chứa vi hạt che vị AZI với mục tiêu đạt được một số tiêu chí sau: có khả năng che vị đắng của dược chất, đảm bảo độ ổn định của dược chất với acid dịch vị, hỗn dịch sau khi phân tán có độ ổn định cao Đánh giá một số tính chất của bột pha hỗn dịch thu được trên các tiêu chí sau: khả năng hòa tan, khả năng che vị, tốc độ sa lắng,... năng che vị đắng của vi hạt propranolol đã sử dụng công cụ DSC, FTIR và 1-H NMR để phân tích tương tác của dược chất và tá dược nhằm tìm ra cơ chế che vị của vi hạt Kết quả cho thấy dược chất đã chuyển từ dạng tinh thể sang dạng vô định hình, đồng thời tác dược đã liên kết với dược chất làm các phân tử dược chất giảm độ dao động tự do [12] - Nghiên cứu của Yan Gao và cộng sự về bào chế vi cầu che vị. .. các thành vi n thử lần lượt các dung dịch thử có nồng độ từ thấp đến cao và ghi lại kết quả [5] Độ đắng của AZI được tính theo công thức [5] Trong đó: - B: độ đắng của azithromycin - X: số ml dd B nhỏ nhất dùng để pha dung dịch thử có vị đắng Từ ó ng, nồ 2.3.2 2.3.2.1 a ẽ ng của ợc g ợc nồ nh nh ó ng Phương ph p bào chế và đ nh gi vi hạt che vị B o vi h t che v azithromycin - Bào chế vi hạt bằng phương... cầu che vị cho dược chất azithromycin với tá dược là ethyl cellulose bằng phương pháp nhũ hóa khuếch tán dung môi Hiệu quả che vị rất cao và sinh khả dụng đạt 102,7% so với sản phẩm đối chiếu [10] - Nghiên cứu của Maulik A.Acharya và cộng sự đã bào chế vi cầu chứa azithromycin với chất mang là chitosan nhằm mục đích che vị và kiểm soát giải phóng Kết quả vi cầu có khả năng che vị rất tốt, khả năng giải... p che vị Sau đây là bảng trình bày các phương pháp che vị cho dược chất thường được sử dụng trên thế giới hiện nay Bảng 1.1 Tổng kết các phương pháp che vị cho dược chất [16], [6], [18] Cơ chế che vị Phương pháp Nguyên tắc Tạo hàng rào Che vị bằng cách tạo vi nang Dược chất được bao bằng các vật lý polyme không tan trong nước bọt do đó không cho dược chất tự do tiếp xúc với các thụ cảm thể vị giác Che. .. về che vị cho chế phẩm thuốc đƣờng uống Mùi vị khó chịu của dược chất là một yếu tố ảnh hưởng rất lớn đến hiệu quả điều trị và mức độ tuân thủ liệu trình dùng thuốc của bệnh nhân Đặc biệt với đối tượng trẻ em và người cao tuổi những bệnh nhân chỉ thích hợp với các dạng thuốc lỏng, dạng thuốc rất khó che dấu mùi vị Do đó vi c nghiên cứu che vị cho dược chất là hết sức quan trọng Sau đây là tình hình nghiên. .. rất tốt, khả năng giải phóng kéo dài trong vòng 72 giờ [4] - Nghiên cứu của Nikita Shet và cộng sự về xây dựng công thức che vị cho azithromycin dihydrat sử dụng phương pháp tạo phức với Kyron-T134 tỉ lệ azi:Kyron (1:3) ở pH 8 Cho hiệu quả che vị tốt [14] 13 CHƢƠNG 2 ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Nguyên vật liệu và thiết bị nghiên cứu 2.1.1 Nguyên vật liệu Bảng 2.1 Nguyên liệu sử dụng trong... của dược chất Thay đổi vị Che vị bằng cách sử dụng Các chất làm ngọt sẽ có tác giác chất làm ngọt dụng đánh lừa vị giác của con người làm quên cảm giác đắng của thuốc Che vị bằng cách sử dụng Các chất này sẽ gắn vào thụ chất ức chế vị giác cảm thể và cạnh tranh với dược chất hoặc các chất này sẽ gây tê nhẹ ở lưỡi làm mất khả năng cảm nhận vị giác 1.1.3 C c phương ph p đ nh gi vị đắng Đánh giá độ đắng . đề tài Nghiên cứu bào chế vi hạt che vị azithromycin với 2 mục tiêu như sau: 1. Bào chế đƣợc vi hạt có khả năng che vị chứa azithromycin và đánh giá một số đặc tính của vi hạt thu đƣợc. 2 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VI HẠT CHE VỊ AZITHROMYCIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ HÀ NỘI – 2015 BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI HOÀNG TÙNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VI HẠT CHE. 3.6. Kết quả độ đắng của azithromycin 28 Bảng 3.7. Nồng độ dược chất giải phóng trong phép thử khả năng che vị của vi hạt 29 Bảng 3.8. Khả năng che vị của vi hạt được bào chế bằng 2 phương pháp