i MỤC LỤC DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ BIỂU ĐỒ iii DANH MỤC CÁC BẢNG iv CÁC CHỮ VIẾT TẮT v ĐẶT VẤN ĐỀ 1 CHƢƠNG I. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3 1.1. TỔNG QUAN VỀ BỆNH ĐÁI THÁO ĐƢỜNG 3 1.1.1. Lƣợc sử nghiên cứu và thuật ngữ đái tháo đƣờng 3 1.1.2. Đặc điểm dịch tễ học của bệnh đái tháo đƣờng 4 1.1.3. Phân loại bệnh đái tháo đƣờng 7 1.1.4. Các yếu tố nguy cơ của bệnh đái tháo đƣờng týp 2 8 1.1.5. Cơ chế bệnh sinh của đái tháo đƣờng týp 2 12 1.1.6. Chẩn đoán bệnh đái tháo đƣờng 13 1.2. TỔNG QUAN NGHIÊN CỨU VỀ GEN FTO 16 1.2.1. Các gen có liên quan đến bệnh đái tháo đƣờng týp 2 16 1.2.2. Lƣợc sử nghiên cứu về gen FTO 17 1.2.3. Vị trí và cấu trúc của gen FTO 19 1.2.4. Protein FTO 20 1.2.5. Sự điều hòa và biểu hiện của gen FTO 22 1.2.6. Chức năng của FTO 23 1.2.7. Nghiên cứu gen Fto ở chuột và thiếu hụt chức năng gen FTO ở ngƣời 28 1.2.8. Sự liên quan của gen FTO với bệnh đái tháo đƣờng týp 2 30 CHƢƠNG II. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 35 2.1. ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU 35 2.2. HOÁ CHẤT VÀ TRANG THIẾT BỊ 36 2.2.1. Hóa chất 36 2.2.2. Trang thiết bị 36 ii 2.3. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 37 2.3.1. Thiết kế nghiên cứu 37 2.3.2. Các phƣơng pháp thu thập thông tin 37 2.3.3. Các phƣơng pháp sinh học phân tử 38 2.3.4. Phƣơng pháp phân tích thống kê 42 2.3.5. Đạo đức trong nghiên cứu 43 CHƢƠNG III. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 44 3.1 Kết quả xác định kiểu gen bằng phƣơng pháp AS-PCR 44 3.2. Kết quả xác định kiểu gen bằng phƣơng pháp RFLP-PCR 44 3.3. Đặc điểm đối tƣợng nghiên cứu 45 3.4. Kết quả xác định kiểu gen 46 3.5. Phân tích đặc điểm của đối tƣợng nghiên cứu theo kiểu gen ở nhóm bệnh và nhóm chứng 48 3.6. Phân tích ảnh hƣởng của gen FTO tại SNP rs9939609 đối với nguy cơ mắc bệnh đái tháo đƣờng týp 2 50 3.7. Phân tích ảnh hƣởng của gen FTO tại SNP rs9939609 cùng các yếu tố xã hội, lối sống đối với nguy cơ mắc đái tháo đƣờng týp 2 52 CHƢƠNG IV. BÀN LUẬN 54 4.1. Ảnh hƣởng của gen FTO tại SNP rs9939609 đối với bệnh đái tháo đƣờng týp 2 ở cộng đồng ngƣời Việt so với một số cộng đồng trên thế giới. 54 4.2. Tần số alen và sự phân bố kiểu gen của SNP rs9939609 56 4.3. Cơ chế ảnh hƣởng của gen FTO và SNP rs9939609 đối với bệnh đái tháo đƣờng týp 2 58 4.4. Thiết kế và phƣơng pháp nghiên cứu 59 4.5. Một số hạn chế của nghiên cứu 60 KẾT LUẬN 61 TÀI LIỆU THAM KHẢO 62 iii DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ BIỂU ĐỒ Hình 1.1. Thống kê và dự đoán số ngƣời mắc đái tháo đƣờng týp 2 trên thế giới từ năm 2010 đến 2030. 5 Hình 1.2. Các gen liên quan tới bệnh đái tháo đƣờng týp 2 17 Hình 1.3. Các gen đột biến Ft ở chuột 19 Hình 1.4. Vị trí và cấu trúc gen FTO trên nhiễm sắc thể 16 19 Hình 1.5. Mô hình protein FTO 20 Hình 1.6. Vị trí bám của CUTL1 trên gen FTO 23 Hình 1.7. Hoạt tính hóa sinh của FTO 24 Hình 1.8. Chức năng sinh lý của FTO 26 Hình 1.9. Ảnh hƣởng của FTO tới hành vi ăn uống 26 Hình 1.10. Cụm SNP tại intron 1 của gen FTO liên quan với đái tháo đƣờng týp 2 31 Hình 1.11. Sự liên quan của SNP rs9939609 với bệnh đái tháo đƣờng týp 2 trong nghiên cứu tổng hợp ở Đông và Nam Á 33 Hình 3.1. Kết quả xác định kiểu gen tại SNP rs9939609 trên gen FTO bằng phƣơng pháp AS-PCR ………………………………………………………………… ……43 Hình 3.2. Kết quả xác định kiểu gen tại SNP rs9939609 trên gen FTO bằng phƣơng pháp RFLP-PCR………………………………………………………………………43 Biểu đồ 4.1. Tần số alen A và T của SNP rs9939609 ở một số cộng đồng 57 Biểu đồ 4.2. Sự phân bố kiểu gen của SNP rs9939609 ở một số cộng đồng 58 iv DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 3.1. Đặc điểm nhân trắc của đối tƣợng nghiên cứu 45 Bảng 3.2. Phân bố kiểu gen và tần số alen của gen FTO tại SNP rs9939609 46 Bảng 3.3. Đặc điểm đối tƣợng nghiên cứu theo kiểu gen FTO tại SNP rs9939609 trong nhóm đái tháo đƣờng 48 Bảng 3.4. Đặc điểm của đối tƣợng theo kiểu gen FTO tại SNP rs9939609 trong nhóm bình thƣờng 49 Bảng 3.5. Các mô hình phân tích ảnh hƣởng của SNP rs9939609 51 Bảng 3.6. Ảnh hƣởng của SNP rs9939609 cùng các yếu tố liên quan béo phì tới bệnh đái tháo đƣờng 52 v CÁC CHỮ VIẾT TẮT ADA American Diabetes Association (Hiệp hội đái tháo đƣờng Hoa Kỳ) ARC Arcuate Nucleus (Nhân cong) AS-PCR Allele Specific Polymease Chain Reaction (Phản ứng chuỗi trùng hợp alen đặc hiệu) BMI Body Mass Index (Chỉ số khối cơ thể) CNS Central Nervous System (Hệ thần kinh trung ƣơng) Cs Cộng sự EDTA Ethylene Diamine Tetraacetic Acid FPG Fasting Plasma Glucose (Đƣờng huyết lúc đói) FTO Fat mass and Obesity Associated (Gen liên quan khối mỡ và béo phì) GWAS Genome Wide Association Study (Nghiên cứu sự liên quan trong toàn bộ hệ gen) HbA1c Hemoglobin A1c HDL High Density Lipoprotein (Lipoprotein tỷ trọng cao) IDF International Diabetes Federation (Liên đoàn đái tháo đƣờng Quốc tế) IFG Impaired Fasting Glucose (Rối loạn đƣờng huyết lúc đói) IGT Impaired Glucose Tolerance (Rối loạn dung nạp đƣờng huyết) LD Linkage Disequilibrium (Liên kết không cân bằng) LDL Low Density Lipoprotein (Lipoprotein tỷ trọng thấp) OR Odd Ratio (Tỷ suất chênh) OGTT Oral Glucose Tolerance Test (Liệu pháp dung nạp glucose đƣờng uống) PCR Polymease Chain Reaction (Phản ứng chuỗi trùng hợp) RFLP Restriction Fragment Length Polymorphism (Đa hình chiều dài đoạn cắt giới hạn) SNP Single Nucleotide Polymorphism (Đa hình đơn nucleotide) WHO World Health Organization (Tổ chức Y tế thế giới) WHR Waist – Hip Ratio (Tỷ lệ eo – hông) 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Trong vòng 3 thập kỷ gần đây, số ngƣời mắc đái tháo đƣờng trên thế giới đã tăng gấp đôi. Theo thống kê Tổ chức Y tế thế giới, năm 2012 trên thế giới có 346 triệu ngƣời mắc đái tháo đƣờng, trong đó có hơn nửa sống ở vùng Tây Thái Bình Dƣơng, Nam Á và Đông Địa Trung Hải [92]. Sự bùng phát của bệnh đái tháo đƣờng týp 2 hiện nay xảy ra ở những nƣớc đang phát triển nhiều hơn những nƣớc phát triển. Trong 10 nƣớc đƣợc dự đoán có số ngƣời mắc đái tháo đƣờng nhiều nhất trên thế giới vào năm 2030 thì có 5 nƣớc ở Châu Á (Trung Quốc, Ấn Độ, Pa-kít-xtan, In-dô-nê-sia và Băng-la-đét) [93]. Bệnh đái tháo đƣờng týp 2 chủ yếu phổ biến ở những ngƣời từ độ tuổi 40 đến 64 tuổi và trƣớc đây thƣờng đƣợc coi là bệnh của ngƣời giàu thì hiện nay bệnh đang có xu hƣớng tăng lên ở ngƣời trẻ tuổi và cả dân vùng nông thôn [40]. Tỷ lệ ngƣời trẻ tuổi mắc bệnh ở những nƣớc đang phát triển cao hơn so với những nƣớc phát triển. Tỷ lệ mắc bệnh ở vùng nông thôn cũng tăng lên và không chênh lệch so với vùng thành thị. Nguyên nhân là do ảnh hƣởng của sự phát triển kinh tế nhanh chóng, lối sống thành thị hóa và dân vùng nông thôn chuyển sang vùng thành thị Tại Việt Nam, tỷ lệ mắc bệnh đái tháo đƣờng týp 2 tăng hơn 2 lần trong vòng 10 năm, từ 2,7% năm 2002 ở lứa tuổi 30-64 [7] lên đến 6% năm 2012 ở lứa tuổi 30- 69 [20]; dự báo đến năm 2030 số ngƣời bị bệnh đái tháo đƣờng sẽ tăng gấp đôi [69]. Một điều đáng lo ngại là rất nhiều ngƣời không biết bị mắc đái tháo đƣờng cho đến khi bệnh đã xuất hiện biến chứng khiến cho việc điều trị trở nên khó khăn, chi phí rất tốn kém, gây gánh nặng cho bệnh nhân, gia đình và cả xã hội. Ngoài những hậu quả nghiêm trọng do biến chứng, bệnh nhân đái tháo đƣờng còn phải đối mặt với một số bệnh nghiêm trọng khác thƣờng liên quan với bệnh đái tháo đƣờng nhƣ: béo phì, rối loạn chuyển hóa, cao huyết áp, tim mạch…Việc xác định sớm nguy cơ mắc đái tháo đƣờng để có hƣớng phòng bệnh, nghiên cứu phƣơng pháp điều trị hiệu quả hơn cũng nhƣ sản xuất thuốc điều trị mới là rất cần thiết trong bối cảnh hiện nay. 2 Bệnh đái tháo đƣờng là một bệnh phức hợp do nhiều yếu tố nguy cơ gây nên. Một trong những yếu tố nguy cơ quan trọng đã đƣợc biết đến là yếu tố di truyền. Nghiên cứu sự liên quan trong toàn bộ hệ gen (Genome wide association study) năm 2007 đã phát hiện ra “gen liên quan tới khối mỡ và béo phì” (fat mass and obesity associated – FTO) nằm ở vị trí cánh dài của nhiễm sắc thể số 16 có liên quan với bệnh đái tháo đƣờng và béo phì ở Anh [49]. Tiếp sau đó, nhiều nghiên cứu ở các dân tộc khác cũng tìm thấy sự liên quan của gen FTO đối với bệnh đái tháo đƣờng týp 2 [36, 60, 69, 86]. Phân tích cấu trúc tinh thể cho thấy FTO có chức năng đề methyl hóa và sửa chữa sai hỏng ADN [56]. Nhiều nghiên cứu ở ngƣời và trên mô hình chuột phát hiện gen FTO có ảnh hƣởng ở nhiều mô, cơ quan khác nhau và có vai trò rất quan trọng đối với sự phát triển bình thƣờng của cơ thể [47, 70]. Tuy nhiên chức năng thực sự của gen FTO trong cơ thể, vai trò của nó trong quá trình chuyển hóa và cơ chế ảnh hƣởng của nó đối với bệnh đái tháo đƣờng týp 2 vẫn đang là thách thức đối với các nhà nghiên cứu trên thế giới. Các nghiên cứu ở Châu Âu, Châu Á và Châu Phi đều chứng tỏ gen FTO có ảnh hƣởng tới nguy cơ gây bệnh đái tháo đƣờng týp 2. Một phân tích tổng hợp từ 32 nghiên cứu bao gồm 99.551 ngƣời thuộc nhiều dân tộc ở vùng Đông Á và Nam Á cho thấy SNP rs9939609 nằm trên intron 1 của gen FTO có ảnh hƣởng đối với bệnh đái tháo đƣờng ở Châu Á. Mỗi ngƣời mang thêm 1 alen nguy cơ (A) của SNP rs9939609 có nguy cơ mắc đái tháo đƣờng týp 2 cao gấp 1,15 lần so với ngƣời không mang alen nguy cơ [72]. Tuy nhiên tần số alen, sự phân bố kiểu gen của gen FTO và mức độ ảnh hƣởng của nó đối với bệnh đái tháo đƣờng týp 2 ở các dân tộc khác nhau cũng khác nhau và vẫn còn thiếu số liệu về gen FTO ở ngƣời Việt trong các phân tích trên. Do đó, chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu tính đa hình đơn nucleotid tại intron 1 và sự liên quan của gen FTO với bệnh đái tháo đường týp 2 ở người từ 40 đến 64 tuổi” với mục đích xác định tần số alen, sự phân bố kiểu gen của SNP rs9939609 nằm trên intron 1 của gen FTO và ảnh hƣởng của SNP rs9939609 đối với bệnh đái tháo đƣờng týp 2 ở ngƣời dân tộc Kinh Việt Nam. 3 CHƢƠNG I. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. TỔNG QUAN VỀ BỆNH ĐÁI THÁO ĐƢỜNG 1.1.1. Lƣợc sử nghiên cứu và thuật ngữ đái tháo đƣờng Theo tổ chức Y tế Thế giới (WHO), đái tháo đƣờng là một rối loạn chuyển hóa do rất nhiều nguyên nhân, đƣợc mô tả là sự tăng đƣờng huyết mãn tính cùng với rối loạn chuyển hóa carbohydrat, chất béo và protein, nó là hậu quả của sự suy giảm tiết insulin và giảm hoạt tính insulin. Bệnh đái tháo đƣờng đã đƣợc biết đến từ lâu trong lịch sử y học. Từ những năm 1.500 trƣớc công nguyên trong các tài liệu của ngƣời Ai Cập cổ đại đã mô tả bệnh có triệu chứng liên quan đến bệnh đái tháo đƣờng ngày nay. Các tài liệu cổ của ngƣời Ấn Độ cổ cũng ghi lại những bệnh nhân có triệu chứng uống nƣớc nhiều, hiện tƣợng “ruồi bâu, kiến bậu” vào nƣớc tiểu. Y học cổ xƣa cũng đã có một số phƣơng pháp điều trị nhƣ: dùng thuốc lợi tiểu, tắm bồn nƣớc nóng, rạch tĩnh mạch, tẩy giun và dùng các loại thảo mộc. Năm 1674 sau công nguyên, Thomas Willis là ngƣời đầu tiên so sánh vị ngọt của đƣờng trong nƣớc tiểu giống nhƣ mật, từ đó thuật ngữ “diabetets mellitus” bắt đầu xuất hiện và đƣợc sử dụng cho tới nay. Năm 1869, Paul Langerhans đã phát hiện ra tụy có hai loại tế bào. Năm 1872, Bouchardat nhận thấy đƣờng trong nƣớc tiểu giảm khi các bệnh nhân nhịn đói lâu ngày hoặc ăn chế độ ăn khắc khổ. Từ đó, chế độ ăn đƣợc quan tâm trong việc điều trị bệnh đái tháo đƣờng. Từ những năm 1875 – 1901, các nghiên cứu về các tế bào đảo tụy tiếp tục đƣợc thực hiện. Năm 1901, Eugen Opie phát hiện ngƣời bệnh đái tháo đƣờng có tổn thƣơng đảo tụy Langerhans. Ông cho rằng các tế bào của đảo tụy đã tiết ra chất mà khi thiếu các chất này thì gây ra bệnh đái tháo đƣờng. Năm 1906, Geoge Zuelezer đã thử nghiệm điều trị cho ngƣời mắc đái tháo đƣờng bằng cách tiêm chất chiết xuất của tụy, tuy nhiên thử nghiệm này thất bại do ngƣời bệnh bị co giật. Năm 1920, Frederick Banting và các đồng nghiệp đã thành công khi dùng chất chiết xuất của tụy để nuôi sống những con chó đã bị cắt tuyến tụy. Họ đã đặt tên cho chất này là “isletin”. Tiếp sau đó năm 1921, ngƣời ta đã thử nghiệm lần đầu tiên chất isletin cho một bệnh nhân 14 tuổi và thấy mức glucose máu của ngƣời bệnh đã hạ xuống nhanh chóng từ 440 mg/dl xuống 320 mg/dl. Cùng thời gian này, giáo sƣ Macleod tại trƣờng đại học Toronto đã sử dụng huyết thanh này để điều trị cho ngƣời bệnh và ông đổi tên “isletin” thành “insulin”. Từ những năm 1922 cho tới nay insulin đã đƣợc nghiên cứu, sản xuất và bán trên thị 4 trƣờng. Việc sử dụng insulin trở nên dễ dàng thuận tiện hơn nhiều, tuy nhiên giá thành vẫn còn rất đắt đỏ. Năm 1979, ngƣời ta đã tạo đƣợc insulin bằng công nghệ ADN tái tổ hợp và tới năm 1982, insulin tái tổ hợp đã đƣợc sản xuất thành công làm giảm giá thành của insulin giúp cho hàng triệu bệnh nhân đái tháo đƣờng trên thế giới. Năm 1998, nƣớc Anh công bố nghiên cứu chứng minh vai trò của liệu pháp điều trị tích cực đối với ngƣời mắc bệnh đái tháo đƣờng týp 2 và làm giảm mức độ các biến chứng mạn tính của bệnh. Cho tới nay, cùng với sự phát triển của sinh học phân tử, các nghiên cứu về bệnh đái tháo đƣờng đƣợc nghiên cứu sâu hơn về các gen liên quan với bệnh. Đồng thời các phƣơng pháp điều trị mới và sản xuất thuốc vẫn đang đƣợc nghiên cứu và thử nghiệm. 1.1.2. Đặc điểm dịch tễ học của bệnh đái tháo đƣờng 1.1.2.1. Tình hình bệnh đái tháo đường trên thế giới Trong hơn ba thập niên qua, số ngƣời mắc bệnh đái tháo đƣờng đã tăng hơn gấp đôi trên toàn thế giới [114] điều này khiến cho bệnh đái tháo đƣờng týp 2 trở thành một trong những vấn đề sức khỏe cộng đồng đáng lo ngại nhất ở nhiều quốc gia. Sự bùng phát của bệnh đái tháo đƣờng trên thế giới đƣợc cho là hệ quả của sự già hóa dân số, đô thị hóa và thay đổi lối sống. Năm 2012, ƣớc tính có 346 triệu ngƣời mắc đái tháo đƣờng [93], trong đó có tới 90% là đái đƣờng týp 2. Số ngƣời mắc đái tháo đƣờng ƣớc tính sẽ tăng lên 439 triệu ngƣời vào năm 2030, chiếm tới 7,7% dân số ở độ tuổi từ 20 – 79 tuổi. Trong số 10 nƣớc có số lƣợng dự đoán mắc đái tháo đƣờng vào năm 2030 cao nhất thì có tới 5 nƣớc Châu Á (Trung Quốc, Pakistan, Indonesia và Bangladesh) [93]. Đặc biệt thống kê ở Trung Quốc từ năm 2007 đến 2008 cho thấy Trung Quốc đang vƣợt qua Ấn Độ và trở thành “điểm nóng” về bệnh đái tháo đƣờng với 92 triệu ngƣời mắc đái tháo đƣờng (chiếm 9,7% tổng dân số) và 148.2 triệu ngƣời mắc tiền đái tháo đƣờng (chiếm 15.5% dân số) bao gồm cả rối loạn đƣờng huyết lúc đói và rối loạn dung nạp glucose [112]. Vùng Trung Đông và Châu Phi cũng đang trở thành những điểm nóng về bệnh đái tháo đƣờng [21, 76]. Nghiên cứu ở Thụy Điển cho thấy những ngƣời dân nhập cƣ từ vùng Trung Đông tới sống ở Thụy Điển có tỷ lệ mắc đái tháo đƣờng nhiều hơn so dân bản xứ [105]. Bệnh đái tháo đƣờng týp 2 trƣớc kia thƣờng gặp ở ngƣời có độ tuổi từ 40 đến 64 tuổi thì hiện nay đái tháo đƣờng týp 2 và tiền đái tháo đƣờng cũng đang gia tăng nhanh 5 chóng ở ngƣời trẻ tuổi, thậm chí là ở trẻ nhỏ và thanh thiếu niên. Tỷ lệ ngƣời trẻ tuổi và ngƣời trung niên mắc đái tháo đƣờng týp 2 ở những nƣớc đang phát triển cao hơn so với ở những nƣớc phát triển. Sự chênh lệch về số ca mắc đái tháo đƣờng ở vùng nông thôn và thành thị cũng ngày càng thu hẹp, nguyên nhân là do sự đô thị hóa, ngƣời vùng nông thôn nhập cƣ vào thành thị và thay đổi về lối sống. Nghiên cứu ở Ấn Độ [85] cho thấy số ngƣời mắc đái tháo đƣờng tăng đáng kể ở cả vùng thành thị (từ 13,9% năm 2000 đến 18,2% vào năm 2006) và vùng nông thôn (từ 6,4% năm 2000 đến 9,2% năm 2006). Xu hƣớng gia tăng bệnh đái tháo đƣờng này cũng xảy ra tƣơng tự ở các nƣớc Châu Á khác. Khảo sát ngƣời Trung Quốc ở độ tuổi 35 – 74 tuổi từ năm 2001 – 2002 và 2006 thấy rằng số ngƣời mắc đái tháo đƣờng ở vùng nông thôn tăng từ 5,3% đến 14,2% ở nam và từ 8,9% đến 13,8% ở nữ. Ở vùng đô thị, tỷ lệ mắc đái tháo đƣờng ở nam tăng từ 11,3% đến 19,2% và ở nữ từ 11,3% đến 16,1 % [79]. Hình 1.1 thống kê bệnh đái tháo đƣờng ở 7 khu vực trên thế giới năm 2010 là 285 triệu ngƣời và dự đoán số ngƣời mắc đến năm 2030 là 439 triệu, tăng 54% [37]. Hình 1.1. Thống kê và dự đoán số ngƣời mắc đái tháo đƣờng týp 2 trên thế giới từ năm 2010 đến 2030. Hình a: Thống kê số ngƣời mắc đái tháo đƣờng năm 2010, dự đoán đến năm 2030 và tỷ lệ tăng ở 7 khu vực trên thế giới. Hình b: Thống kê số ngƣời mắc đái tháo đƣờng và tiền đái tháo đƣờng năm 2010 và dự đoán đến năm 2030 ở 7 khu vực trên thế giới. [...]... thôn [10 ] Ở thành phố Hồ Chí Minh tỷ lệ mắc đái tháo đƣờng ở độ tuổi từ 30 đến 72 tuổi đã lên tăng tới 11 ,4% vào năm 20 09 Trong khi đó ở tỉnh Hà Nam năm 2 011 , tỷ lệ mắc đái tháo đƣờng ở vùng nông thôn là 3,7% [83] Số ngƣời mắc đái tháo đƣờng ở Việt Nam đƣợc dự đoán sẽ tăng gấp đôi vào năm 20 30 so với năm 2 010 [93] 6 1. 1.3 Phân loại bệnh đái tháo đƣờng 1. 1.3 .1 Bệnh đái tháo đường týp 2 Bệnh đái tháo. .. toàn hoạt tính xúc tác của FTO R 316 Q đƣợc thấy ở dạng dị hợp tử ở những ngƣời gầy, trong khi đó R 322 Q và R96H lại đƣợc thấy ở cả nhóm gầy và béo 1. 2. 8 Sự liên quan của gen FTO với bệnh đái tháo đƣờng týp 2 Các nghiên cứu ở nhiều dân tộc trên thế giới đã phát hiện ra mối liên quan của gen FTO đối với bệnh đái tháo đƣờng týp 2 Sau công bố đầu tiên của Frayling và Dina năm 20 07 [ 42, 49], các nghiên cứu tiếp... có liên quan tới sự kháng insulin [ 61, 80] Gen TCF7L2 mã hóa cho yếu tố phiên mã và theo ƣớc tính 16 có khoảng 20 % số ngƣời mắc đái tháo đƣờng ở Châu Phi và Châu Âu có liên quan tới gen TCF7L2 Các alen gây bệnh của gen này cũng biểu hiện rõ ở một số vùng Đông Á [69] Gen FTO là gen mới đƣợc phát hiện có sự liên quan đối với đái tháo đƣờng týp 2 vào năm 20 07 Cơ chế ảnh hƣởng của gen FTO đối với đái tháo. .. bệnh đái tháo đƣờng và béo phì [84] Các SNP trên gen FTO có liên quan tới đái tháo đƣờng đã đƣợc 30 nghiên cứu nhiều ở các cộng đồng trên thế giới bao gồm: rs994 0 12 8, rs 719 1344 [11 0], rs805 013 6 [78], rs9939609 [49] (nằm ở intron 1) , rs 918 0 31 và rs1588 413 (nằm ở intron 8), rs 110 76 023 (nằm ở vùng 3’ không dịch mã) [86] Cho tới nay 2 SNP rs9939609 và rs805 013 6 là 2 SNP đƣợc nghiên cứu nhiều nhất đối với bệnh. .. hiện ra một số gen nguy cơ liên quan đến đái tháo đƣờng týp 2 Tổng hợp một số gen liên quan tới đái tháo đƣờng theo con đƣờng ảnh hƣởng đƣợc mô tả ở Hình 1. 2 Gen ảnh hƣởng tới hoạt động của insulin gồm: ENPP1, INSR, IRS1, IRS2, RBP4, PIK3R1, PP1R3A, FOXO1, FOXA2 Gen ảnh hƣởng tới chức năng của tế bào bê ta gồm: CAPN10, HNF4α, ABCC8, Kir6 .2, GLUT2, UCP2, IAPP, INS, GCK, SIR1, ARNT Gen ảnh hƣởng tới nội... nguy cơ từ 21 – 70%; còn đối với sinh đôi khác trứng chỉ có nguy cơ dƣới 13 % Sự tƣơng đồng về nguy cơ mắc đái tháo đƣờng týp 2 ở ngƣời sinh đôi cùng trứng từ 34 – 83% và ở ngƣời sinh đôi khác trứng từ 16 – 40% [ 82] Đái tháo đƣờng týp 1 và một số thể hiếm của bệnh đái tháo đƣờng (MODY) là các bệnh đơn gen, chỉ do đột biến ở một gen gây nên Tuy nhiên, đái tháo đƣờng týp 2 là một bệnh phức hợp do sự tƣơng... hƣởng của gen FTO đối với bệnh đái tháo đƣờng 18 týp 2 có thể không phụ thuộc vào sự tăng cân nặng hoặc BMI Ở những quần thể khác nhau, với lối sống và tần số gen khác nhau thì mức ảnh hƣởng của gen đối với bệnh cũng khác nhau Do đó có thể cho rằng sự thay đổi yếu tố môi trƣờng và di truyền dẫn tới ảnh hƣởng khác nhau của gen FTO đối với bệnh đái tháo đƣờng typ 2 phụ thuộc vào từng dân tộc Hình 1. 3... liên quan với béo phì Do đó cả FTO và RPGRIP1L cùng ảnh hƣởng đối với những ngƣời mang alen nguy cơ béo phì Hình 1. 6 Vị trí bám của CUTL1 trên gen FTO [17 ] Cơ sở phân tử của mối liên quan giữa các SNP nằm ở intron 1 của gen FTO với bệnh béo phì và bệnh đái tháo đƣờng ở ngƣời vẫn chƣa đƣợc rõ Tuy nhiên có thể chắc chắn rằng vị trí chứa các yếu tố điều hòa của gen FTO và RPGRIP1L (và có thể cả các gen khác... ở cộng đồng ngƣời Châu Âu [60], Nam Á [11 0], Đông Nam Á [35, 62, 72, 89] và gần đây là Châu Phi [55] đã chứng tỏ ảnh hƣởng của gen FTO đối với bệnh đái tháo đƣờng Gen FTO là một gen lớn gồm hơn 400 kb và 9 exon và có chứa rất nhiều vùng bảo thủ Vùng intron 1 của gen FTO nằm trong một LD block dài 49 kb có chứa các SNP rs9939609, rs14 21 0 85, rs17 817 449 và rs805 013 6 đã đƣợc biết là liên quan mạnh với bệnh. .. đối với bệnh đái tháo đƣờng và ảnh hƣởng này hoàn toàn độc lập với ảnh hƣởng của béo phì (BMI) Mỗi alen nguy cơ của SNP rs9939609 làm tăng 1, 12 lần (P = 9,8 x 10 -4) và SNP rs805 013 6 làm tăng 1, 11 lần (P = 2, 2 x 10 -7) nguy cơ mắc đái tháo đƣờng so với ngƣời không mang alen nguy cơ ở ngƣời Châu Á [75] Gần đây vào năm 2 0 12 , Li và các cs cũng thực hiện một nghiên cứu tổng hợp lớn bao gồm 32 nghiên cứu . sinh của đái tháo đƣờng týp 2 12 1. 1.6. Chẩn đoán bệnh đái tháo đƣờng 13 1. 2. TỔNG QUAN NGHIÊN CỨU VỀ GEN FTO 16 1. 2 .1. Các gen có liên quan đến bệnh đái tháo đƣờng týp 2 16 1. 2. 2. Lƣợc sử nghiên. nghiên cứu về gen FTO 17 1. 2. 3. Vị trí và cấu trúc của gen FTO 19 1. 2. 4. Protein FTO 20 1. 2. 5. Sự điều hòa và biểu hiện của gen FTO 22 1. 2. 6. Chức năng của FTO 23 1. 2. 7. Nghiên cứu gen Fto ở. uống 26 Hình 1. 10. Cụm SNP tại intron 1 của gen FTO liên quan với đái tháo đƣờng týp 2 31 Hình 1. 11. Sự liên quan của SNP rs9939609 với bệnh đái tháo đƣờng týp 2 trong nghiên cứu tổng hợp ở Đông