Tổng hợp hữu TRƯỜNG THPT CHUYÊN VÕ NGUYÊN GIÁP MỘT SỐ PHẢN ỨNG TỔNG HỢP ANCOL – PHENOL – ANDEHIT – XETON – AXIT CACBOXYLIC ĐƠN CHỨC BẰNG PHƯƠNG PHÁP TĂNG, GIẢM MẠCH CACBON OH OH OH OH OH Đặng Bá Hưng – Trường THPT Chuyên Võ Nguyên Giáp Tổng hợp hữu I TỔNG HỢP ANCOL - PHENOL Tổng hợp ancol a Tổng hợp từ dẫn xuất Mg: Victor Grignard phát mở rộng ứng dụng hợp chất magie tổng hợp hữu Nhờ thành cơng ơng nhận giải Nobel năm 1912 Tác nhân Grignard dùng nhiều tổng hợp để tạo thành liên kết C-C cộng hợp vào liên kết đôi, đặc biệt liên kết đôi cacbonyl Trong trường hợp, Mg di chuyển từ C tới nguyên tố âm điện Phản ứng xảy theo chế cộng nucleofin δ+ δ+ δ- R MgX C δ- R O C O MgX Hiệu suất sản phẩm cộng thường cao với số lớn hợp chất cacbonyl Sự thủy phân sản phẩm cộng thu ancol tương ứng Với andehit fomic ta thu ancol bậc có số nguyên tử C mạch tác nhân Grignard nguyên tử C, với đồng đẳng andehit fomic ta thu ancol bậc 2, với xeton, este, clorua axit cho ancol bậc Với xeton: R'' R MgX + R' C R'' R O C OMgX R' MgX + R' C OR'' R C O R MgX R C O R' R R H3O+ OMgX R C R' OH ; R' Với clorua axit: R MgX + R' C Cl R C O R R MgX R C R' OMgX O R' R H3O+ R C OH R' Thí dụ: Đặng Bá Hưng – Trường THPT Chuyên Võ Nguyên Giáp R C R' Với este: R R'' H3O+ OH ; Tổng hợp hữu CH2O H3C CH3CH2OMgI C6H5CHO MgI H2O,H+ CH3CH2OH H2O,H+ C6H5 CH OMgI C6H5 CH OH CH3 CH3 C2H5 C6H5COC2H5 H3C C C2H5 H2O,H+ OMgI H3C C C6H5 OH C6H5 Có thể thay tác nhân R-MgX R-Li, phản ứng xảy theo chế AN δ+ δ- R Li R'' R'' δ- δ+ C R O C R' O R'' Η2Ο, Η+ Li R C R' OH R' Thí dụ: O CH3CH2CH2CH2Li H2O + CH3CH2CH2CH2 (74%) H H O 2CH3Li OCH3 OH CH3 H2O C THF (70%) OH CH3 Nếu dùng axetylua hay ankinyl liti ankinyl magie tác dụng với andehit xeton thu ancol chưa no: CH3 HC Li + H3C C CH3 C HC O C C CH3 H2O,H+ C HC C C CH3 OLi OH CH3 H3 C C CH3 MgBr + H3C C H H3C O C C C OMgBr H2O,H+ CH3 H3C H C C C OH H Nếu cho dẫn xuất Grignard tác dụng với etylen oxit ta thu sản phẩm ancol bậc tăng thêm nguyên tử C; với propylen oxit ta thu sản phẩm ancol bậc tăng thêm nguyên tử C, phản ứng diễn theo chế SN2: R MgX + H2C CH2 R CH2CH2OMgX H2O,H+ R CH2CH2OH O R MgX H3O+ + R CH2CH2CH2OMgX O Đặng Bá Hưng – Trường THPT Chuyên Võ Nguyên Giáp R CH2CH2CH2OH Tổng hợp hữu Chú ý: Nếu dùng tác nhân hợp chất đồng liti cadimi tác dụng với clorua axit sản phẩm dừng lại tạo thành andehit tính chọn lọc cao tác nhân + R2CuLi R' C Cl R C O R CdCl2 MgCl + R CdCl + R' C Cl CdCl + R MgCl2 R O C O R' MgCl2 O R' b Hidrobo hóa – cacbonyl hóa – oxi hóa anken: Phương pháp từ sản phẩm triankyl bo anken boran, cho phản ứng với CO sau cho phản ứng với H2O2 môi trường kiềm thu triankyl cacbinol, phản ứng xảy nhanh dùng để điều chế triankyl cacbinol đối xứng C BH3 C H C H2O2 CO B C H C OH- COH C Thí dụ: CH3CH BH3 CH2 BH3 CO B 1000C BH3 B H2O2 CO (CH3CH2CH2)3B H2O2 COH OH- CO 1000C (CH3CH2CH2)3COH OH- 1000C (85%) H2O2 COH OH- Tổng hợp phenol Phenol sản phẩm chủ yếu thu từ trình chưng cất than đá Trong công nghiệp, phenol tổng hợp với axeton từ sản phẩm dầu mỏ cumen: C6H5CH(CH3)2 R C6H5C(CH3)2 O2 C6H5C(CH3)2 O C6H5CH(CH3)2 C6H5C(CH3)2 O + O C6H5C(CH3)2 OH Đặng Bá Hưng – Trường THPT Chuyên Võ Nguyên Giáp Tổng hợp hữu CH3 C CH3 O CH3 H+ C OH O CH3 nhanh O C CH3 CH3 nhanh CH3 C -H2O OH2 CH3 O CH3 H2O O C CH3 OH2 CH3 -H+ O C CH3 CH3 -H+ OH + C CH3 O OH phản ứng xảy qua chế gốc, q trình chuyển vị gọi chuyển vị hidroperoxit II TỔNG HỢP ANDEHIT - XETON Phản ứng hợp chất Grignard: * Phản ứng hợp chất Grignard với hợp chất có nhóm cacbonyl: - Sự hóa hợp tác nhân Grignard với clorua axit thường xả theo hai giai đoạn: δ+ R C O δ- + R OMgX MgX R Cl C Cl R R C O R Sản phẩm trung gian chất bền phân hủy tức thời thành xeton MgXCl, sau xeton tạo thành tiếp tục phản ứng nhanh với tác nhân Grignard cho muối ancol bậc 3, thủy phân muối cho ancol bậc tương ứng OMgX R C O δ- + R MgX R C R OH H2O, H+ R R R C R R Với lý nên thực tế người ta không dùng phản ứng cộng tác nhân Grignard với clorua axit không dùng tổng hợp xeton Nếu dùng tác nhân hợp chất đồng liti cadimi tác dụng với clorua axit sản phẩm dừng lại tạo thành andehit tính chọn lọc cao tác nhân + R2CuLi R' C Cl R O R R MgCl + CdCl + R' CdCl2 C O Cl R MgCl2 R C O R' CdCl + MgCl2 C O R' - Với amit có hai nhóm theo tỷ lệ 1:1 tạo xeton: Đặng Bá Hưng – Trường THPT Chuyên Võ Nguyên Giáp Tổng hợp hữu OMgX R MgX + R' C N(CH3)2 R C O H2O, HCl R C N(CH3)2 R' O + (CH3)2NH2Cl R' - Với nitrin: MgX + R R' C N R C N H3O+ MgX R R' C O R' Phản ứng dừng lại xeton - Phản ứng với andehit, xeton α,β-không no: δ+ C δC C O tương tự ankadien-1,3 có phản ứng cộng 1,2 cộng 1,4 Sự cạnh tranh phản ứng cộng 1,2 cộng 1,4 chịu chi phối mạnh hiệu ứng không gian Nếu cacbon β andehit α,β-không no có nhóm có phản ứng cộng 1,2 tức phản ứng cộng vào nhóm cacbonyl (C=O) Thí dụ: OH O H3C + CH CH C C2H5 MgX H3C CH CH CH C2H5 H Đối với penten-3-on-2 tỷ lệ sản phẩm cộng 1,4 1,2 3:1 OH H3C O H3C + C2H5 CH CH C MgBr CH CH C 25% CH3 + O CH3 H3C C2H5 CH CH2 C2H5 C CH3 75% Nếu có thêm nhóm –CH3 cacbon β, tức trường hợp 4Metylpenten-3-on-2 hồn tồn có sản phẩm cộng 1,2 tức xảy phản ứng hợp chất Grignard với xeton: OH O H3C C CH3 CH C + C2H5 MgBr H3C CH3 Đặng Bá Hưng – Trường THPT Chuyên Võ Nguyên Giáp C CH3 CH C CH3 C2H5 Tổng hợp hữu Phản ứng Reimer-Tiemann: Điều chế andehit thơm có nhóm –OH đính vị trí octo so với nhóm – CHO Cho phenol tác dụng với clorofom mơi trường kiềm, đun nóng: OH OH CHO NaOH, H2O + CHCl3 60-700C (phản ứng công nghiệp sản xuất Salixylandehit) Phản ứng Gattermann: Là phản ứng fomyl hóa hợp chất thơm có khả phản ứng cao phản ứng SE phenol, este phenol hidrocacbon khác Tác nhân sử dụng hidroxianua, hidroclorua xúc tác ZnCl hay AlCl3 khan cải tiến cách dùng Zn(CN)2 hidroclorua Thủy phân sản phẩm tạo andehit CHO OH OH + HCN + HCl 1) ZnCl2, ete + NH4Cl 2) H2O Phản ứng Friedel-Crapts: Axyl hóa vịng thơm dùng clorua axit có xúc tác axit lewis, hay dùng AlCl3 khan O C + R C Cl R AlCl3 + HCl O Phản ứng thường tiến hành dung môi CS2 nitrobenzen, thường phải dùng xúc tác nhiều xeton tạo phức với xúc tác Phản ứng dừng lại giai đoạn lần Phản ứng Gattermann-Koch: Là phản ứng điều chế andehit thơm cách cho oxit cacbon CO tác dụng với hidrocacbon thơm có mặt Hidroclorua Nhơm clorua khan Phản ứng xảy áp suất thường cần dùng thêm CuCl, áp suất cao khơng cần CuCl Thí dụ: H3C CH H3C + CO AlCl3, HCl 35at, 25-300C H3C CH H3C Đặng Bá Hưng – Trường THPT Chuyên Võ Nguyên Giáp CHO 60% Tổng hợp hữu + CO AlCl3, HCl CHO Cu2Cl2, 35-400C 73% 6.Phản ứng ankyl hóa Haller-Bauer: Xeton có chứa hidro α tác dụng với alkyl halogenua có mặt bazo mạnh NaNH2, KNH2 tạo xeton có nhóm ankyl cacbon α Phản ứng điều chế đồng đẳng xeton O R C CH3 O O NaNH2 R R'-X R C (-NH3) C CH2 R' CH2 Phản ứng có cạnh tranh phản ứng O-ankyl hóa chuyển hóa hai dạng cộng hưởng anion trung gian trên: O R O O C R C CH2 R C CH2 CH2 Nếu dẫn xuất ankylhalogenua có độ hoạt động hóa học cao sản phẩm O-ankyl hóa sản phẩm chính, ngược lại dẫn xuất ankylhalogenua có độ hoạt động hóa học yếu sản phẩm C-ankyl hóa sản phẩm chủ yếu O R C CH3 O NaNH2 R (-NH3) OR' R'-X C R C CH2 CH2 Phản ứng ankyl hóa theo Haller-Bauer áp dụng để tổng hợp dẫn xuất xeton đơn giản, trừ cần tổng hợp xeton có nhiều nhóm gốc ankyl mà dẫn xuất loại điều chế phương pháp khác khó khăn Thí dụ: O (H3C)3C C O CH3 + 3CH3I + 3NaNH2 (H3C)3C C C(CH3)3 + 3NaI + 3NH3 Phản ứng cộng Diels-Alder: Khi tác dụng với butadien, andehit hay xeton chưa no đóng vai trị dienophin: CHO CHO + 100 C Đây phản éng cộng vòng với số electron (4n+2) Một số phản ứng giảm mạch cacbon: a Phản ứng oxi hóa: Tác nhân thường dùng để cắt đứt nối đôi cacbon-cacbon ozon Phản ứng thực theo hai giai đoạn: đầu tiên, cộng ozon vào nối đôi Đặng Bá Hưng – Trường THPT Chuyên Võ Nguyên Giáp Tổng hợp hữu cacbon-cacbon cho hợp chất ozonit; sau đó, thủy phân hợp chất ozonit cho sản phẩm cắt đứt hợp chất cacbonyl, phản ứng người ta thường dùng chất khử Zn để khử sản phẩm phụ H 2O2 để tránh phản ứng oxi hóa nhóm andehit thành nhóm axit cacboxylic Phản ứng dùng để xác định vị trí liên kết đơi phân tử anken R CH CH O3 R' R1 R3 C C R2 H2O,Zn O3 H2O,Zn R CHO CHO R3 R1 C + O R2 R4 + R' C O R4 Đối với phản ứng ozon hóa người ta cho ozon qua dung dịch anken dung môi trơ CCl4 sau làm bay dung mơi thu hợp chất ozonit dạng dầu sệt Chất khơng bền, dễ nổ khơng tinh chế mà chế hóa trực tiếp với nước có mặt chất khử ta thu andehit xeton Thí dụ: O3, CH2Cl2 Zn CHO + HCHO CH3COOH -78 C 62% b Phản ứng Decacboxyl hóa axit: Cho axit qua MnO hay ThO 3000C: R C MnO, 3000C OH R C + CO2 + H2O R C O O R R C OH MnO, 3000C + HCOOH H + CO2 + H2O O O dùng muối axit: (RCOO)2Ca t0C R C R + CaCO3 O (RCOO)2Ca + (HCOO)2Ca t0 C 2R C H + 2CaCO3 O Decacboxyl hóa diaxit tạo thành xeton vịng: COOH COOH Ba(OH)2 O 2950C Đặng Bá Hưng – Trường THPT Chuyên Võ Nguyên Giáp Tổng hợp hữu III TỔNG HỢP AXIT CACBOXYLIC Phương pháp cacbonyl hóa: a Tổng hợp từ hợp chất Grignard: Phản ứng tác nhân Grignard với CO2 cho sản phẩm muối axit cacboxylic, sau thủy phân muối thu axit cacboxylic δ- R δ+ 2δ+ δ- MgX O C H3O+ δ- O R C O MgX R O C OH O Tuy nhiên, sản phẩm muối axit cacboxylic chứa nối đơi C=O tiếp tục phản ứng với tác nhân Grignard δ+ R C δ- O R OMgX MgX R C OMgX OMgX R Trong thực nghiệm loại bỏ phản ứng cách đổ dung dịch Grignard vào CO2 rắn mịn (nước đá khô) Phương pháp Grignard dùng thích hợp cho dẫn xuất halogen khơng có khả phản ứng theo chế S N2 Phản ứng ưu việt với dẫn xuất halogen bậc bậc ảnh hưởng hiệu ứng khơng gian - Ta điều chế axit cacboxylic từ hợp chất kim khác liti: R H3O+ Li + CO2 R COOH Thí dụ: COO-Li+ Li COOH H3O+ + CO2 - Muối axit cacboxylic thu cho oxit cacbon CO phản ứng với kiềm hay ancolat áp suất 6atm 120-130 0C, sau thủy phân muối thu axit cacboxylic tương ứng: 6atm, NaOH + CO 120-1300C H C ONa H3O+ H O ONa + CO 120-1300C OH O 6atm, R C + H C ONa H3O O H C OH O b Phản ứng Reppe: Cho khí etylen hay olefin tác dụng với khí CO H 2O có xúc tác cacbonyl niken Ni(CO)4: Đặng Bá Hưng – Trường THPT Chuyên Võ Nguyên Giáp 10 Tổng hợp hữu C C + Ni(CO)4 CO C H2O C C C COOH C O Thí dụ: H2C CH2 + Ni(CO)4 CO H2C CH2 H2O H3C CH2 COOH C O - Có thể cho khí etylen hay olefin tác dụng với khí CO dung dịch axit sunfuric đặc: C C + CO H2SO4 + H2O C C COOH Thí dụ: R CH2 + CH CO + H2O H2SO4 R CH2 CH2 COOH Phản ứng với este α,β-không no: δ+ C δC C O Phản ứng tương tự ankadien-1,3 có phản ứng cộng 1,2 cộng 1,4 Các este không no axit α,β-không no phản ứng với hợp chất Grignard cho sản phẩm cộng 1,4: δ+ C OR' C C δO R H3O+ C δ+ R δ+ MgX R C OR' C C OMgX OH CH C O Sự cạnh tranh phản ứng cộng 1,2 cộng 1,4 chịu chi phối mạnh hiệu ứng không gian Tổng hợp Arndt-Eister: Clorua axit tác dụng với diazometan, phân hủy sản phẩm cách đun nóng với Ag2O tạo xeten, cho xeten tác dụng với nước axit có số nguyên tử cacbon tăng so với clorua axit ban đầu: Đặng Bá Hưng – Trường THPT Chuyên Võ Nguyên Giáp 11 Tổng hợp hữu R C + 2CH2N2 O R -(CH3Cl, N2) Cl H2O R CH2 + Ag2O O R CH C O - N2 92% CHN2 C 80% C O OH Tổng hợp malonic : RX + CH2(COOC2H5)2 C2H5ONa C2H5OH R - CH COOC2H5 R - CH COOH COOH t H3O + COOC2H5 o R - CH2 - COOH + CO2 Phản ứng dùng để điều chế axit ankyl axetic R – CH 2COOH, diankyl axetic RR’CHCOOH diaxit kiểu HOOC – (CH2)n – COOH Phản ứng oxi hóa cắt mạch: a Phản ứng halofom: Các α-halogenandehit hay xeton có tính axit cao andehit xeton ban đầu hiệu ứng –I halogen nên dẽ thu dẫn xuất trihalogen môi trường kiềm Dẫn xuất trihalogen dễ bị công kiềm làm phân cắt liên kết C-C để tạo thành sản phẩn halofom (clorofom, bromofom, iodofom) O H3C O OH- C CBr3 H3C C CBr3 OH O H3C O C + CBr3 OH H3C C + CHBr3 O Phản ứng việc điều chế axit cacboxylic từ andehit cịn để định tính metylxeton, phản ứng iodofom O R C 1) Br2, OH-,H2O CH3 2) H+ O R C OH Thí dụ: O C 1) Br2, OH-,H2O CH3 2) H+ O H3C C CH C CH3 H3C 1) Cl2, OH-,H2O 2) H+ O C OH (85%) O H3C C CH C H3C OH (50%) So với ankyl haogenua, α-halogenandehit α-halogenxeton tỏ trơ với chế SN1 lại linh động phản ứng SN2 b Oxi hóa anken: Đặng Bá Hưng – Trường THPT Chuyên Võ Nguyên Giáp 12 Tổng hợp hữu Các liên kết đôi C=C dễ bị oxi hóa cắt mạch tác nhân oxi hóa mạnh tạo thành axit cacboxylic: OH R CH CH R' 1) O3 R 2) H2O HO + C O C R' O tác nhân thường dùng cho phản ứng ozon O3 Hoặc oxi hóa anken KMnO4 đặc, nóng: RCH = CHR' [O] RCOOH + R'COOH c Oxi hóa ankylbenzen: Các ankylbenzen bị oxi hóa cắt mạch tác nhân oxi hóa mạnh Cα phân tử Hα tạo thành axit benzoic Các tác nhân oxi hóa thường dùng dung dịch KMnO4 đun nóng R [O] COOH Đặng Bá Hưng – Trường THPT Chuyên Võ Nguyên Giáp 13 Tổng hợp hữu TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] PGS.TSKH Phan Đình Châu – Các trình tổng hợp hữu – NXB KH&KT – 2005 [2] Nguyễn Minh Thảo – Tổng hợp hữu – NXB ĐHQG Hà Nội – 2005 [3] PGS.TS Thái Dỗn Tĩnh – Cơ sở Hóa học hữu - Tập – NXB KH&KT – 2005 [4] PGS.TS Thái Dỗn Tĩnh – Cơ sở lý thuyết Hóa hữu - Tập – NXB KH&KT– 2005 [5] Nguyễn Ngọc Sương – Cơ sở Hóa học hữu – Phần – NXB ĐHQG TP HCM – 2000 [6] Nguyễn Ngọc Sương – Cơ sở Hóa học hữu – Phần – NXB ĐHQG TP HCM – 2000 [7] Một số chuyên đề hóa học bồi dưỡng học sinh giỏi THPT (tài liệu dùng cho lớp bồi dưỡng giáo viên THPT chuyên – hè 2005) - Hà Nội – 2005 (PGS.TS Trần Thạch Văn - Chuyên đề Một số phản ứng hữu mang tên người – Hà Nội 2005) Đặng Bá Hưng – Trường THPT Chuyên Võ Nguyên Giáp 14 ... Chuyên Võ Nguyên Giáp Tổng hợp hữu III TỔNG HỢP AXIT CACBOXYLIC Phương pháp cacbonyl hóa: a Tổng hợp từ hợp chất Grignard: Phản ứng tác nhân Grignard với CO2 cho sản phẩm muối axit cacboxylic, sau... CHCl3 60-700C (phản ứng công nghiệp sản xuất Salixylandehit) Phản ứng Gattermann: Là phản ứng fomyl hóa hợp chất thơm có khả phản ứng cao phản ứng SE phenol, este phenol hidrocacbon khác Tác.. .Tổng hợp hữu I TỔNG HỢP ANCOL - PHENOL Tổng hợp ancol a Tổng hợp từ dẫn xuất Mg: Victor Grignard phát mở rộng ứng dụng hợp chất magie tổng hợp hữu Nhờ thành cơng ơng