Giáo trình Hóa học các Hợp chất Tự nhiên 3 STEROID Steroid là nhóm chức được nghiên cứu và ứng dụng trong thực tế nhiều nhất. nhiều nhóm steroid có ý nghĩa quyết định đến sự sinh trưởng,sự phát triển của động vật, thực vật và lĩnh vực y dược, là ngun liệu đầu để tổng hợp các loại thuốc chữa bệnh có giá trị cao. Các steroid trong tự nhiên gồm: - Sterol: cholesterol, ergosterol, sitosterol - Acid mật - Các hormon sinh dục - Glycosid tim - Saponin - Steroid - alkaloid Trong y học hiện đại, các thuốc kháng sinh và các thuốc steroid là những loại thuốc thiết yếu nhất để điều trị và phòng ngừa nhiều loại bệnh hiểm nghèo. Hiện nay, hàng trăm loại thuốc steroid đang được dùng. Sterol là chất không phân cực, rất ít tan trong nước, có mặt trong tất cả các bộ phận của cây nhưng có nhiều nhất ở các hạt có dầu dưới dạng tự do, hoặc các ester, một số ít ở dạng glycosid. Tan nhiều trong các dung môi không phân cực như eter dầu hõa, benzen, eter etylic, cloroform. Nên các chất này được dùng làm dung môi để chiết chúng. Sản phẩm chiết được bằng dung môi hữu cơ thường là hỗn hợp các ester sterol kết hợp với lipit, caroten, lecitin. Phải qua giai đoạn xà phòng hóa để tách các chất này ra khỏi sterol, sau đó chiết sterol bằng dung môi hữu cơ. Tinh chế bằng kết tinh phân đoạn. Steroid có cấu trúc từ 27-29 nguyên tử carbon, thưôc nguồn gốc động vật (cholesterol) hoặc thực vật (phytosterol, β-sitosterol, esgosterol, stigmasterol). Có khung cơ bản cyclopetanoperhidrophenanthren gồm 17 nguyên tử C và 4 nhân A, B, C, D. A B C D Cyclopentanoperhydrophenantren Giáo trình Hóa học các Hợp chất Tự nhiên 4 I- CHOLESTEROL I-1- Cơ cấu cholesterol Cholesterol có cơ cấu như sau: -8 carbon phi đối xứng tại các vò trí: 3,8,9,10,13,14,17,20. -1 nhóm –OH tại C-3 -1 nối đôi tại C-5 -2 nhóm metyl góc ở C-10 và C-13 -1 dây thẳng C 8 H 17 tại C-17 I-2 Phản ứng hóa học của cholesterol: HO 18 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 19 11 12 13 14 15 16 17 20 21 22 23 24 25 26 27 Cholesterol HO H 2 , Pt HO H Cholesterol Cholestanol HO H Cholestanol O H Cholestanon CrO 3 Aceton Giáo trình Hóa học các Hợp chất Tự nhiên 5 HO HO OH OH H 2 O 2 AcOH CrO 3 Cholesterol Cholestan-3,5,6-triol O OH O 5-Hidroxicholestan-3,6-dion O H O Cholestan-3,6-dion H 2 O Zn / AcOH 1/ 2/ H H Cholestan Zn, Hg HCl, Cholestanon O H MgIO H 3 C CH 3 MgI H 3 O + O H Cholestanon 3-metilcholestanol 3',7-dimetil-1,2-ciclopentenophanantren HO H 3 C Se 350 C o 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1 ' 2 ' 3 ' H 3 C CH 3 Giáo trình Hóa học các Hợp chất Tự nhiên 6 II-HÓA HỌC LẬP THỂ CỦA STEROID: Đồng phân lập thể của steroid thường được sắp loại theo hai cách: Tùy theo các vòng được kết hợp với nhau. Tùy theo các cấu hình của nhóm thế, đặc biệt ở C 3 và C 17 . - Cấu hình của nhân: Có 6 nguyên tử carbon trong nhân là carbon phi đối xứng ở vò trí 5, 8, 9, 10, 13 và 14. Do đó có thể có 2 6 = 64 dạng đồng phân quang học. HO Cholesterol Se 340 C o 3'-metil-1,2-ciclopentenophenantren CH 3 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 (Oppenauer) HO Cholesterol O O HOOC Choles-4-en-3- on Ceto acid CuO 230 C o KMnO 4 on HO Cholesterol AcO Ac 2 O Piridin Acetat cholesteril Giáo trình Hóa học các Hợp chất Tự nhiên 7 Phép phân tích tia X cho biết phân tử steroid là dài và mỏng, có nghiã là phân tử dẹt, như thế ởvòng B và C kết hợp với nhau theo trans, vòng A/B và C/D có thể hoặc cis hoặc trans. Tất cả steroid bão hòa tìm thấy trong thiên nhiên thuộc loại cholestan hoặc loại coprostan. Loại cholestan:Vòng A/B: trans Vòng B/C và C/D: trans Loại coprostan:Vòng A/B: cis Vòng B/C và C/D: trans Cấu hình các nhóm thế: Nhóm –OH tại C3 ở trên mặt phẳng của vòng có nghiã là ở vò trí cis đối với nhóm metil ở C 10. Cấu hình này tìm thất trong sterol tự nhiên và các chất này thuộc nhóm β. Khi –OH nằm ở dưới mặt phẳng, chất gọi là thuộc nhóm α hoặc epi R H H H H R H H H Cholestan Coprostan A / B cis (hoặc 5 ) B / C trans C / D trans A / B trans ( hoặc 5 ) B / C trans C / D trans 16 CH 3 H R CH 3 1 2 3 4 5 6 7 8 14 15 16 17 13 12 11 10 9 CH 3 R CH 3 5 6 7 8 14 15 17 13 12 11 10 9 H 1 2 3 4 Cholesterol (A/B trans) Coprostan (A/B cis ) Giáo trình Hóa học các Hợp chất Tự nhiên 8 III-ERGOSTEROL: Ergosterol là tiền sinh tố D, là sinh tố trò bệnh còi xương. Khi cho ergosterol tác dụng với ánh sáng tử ngoại thì tạo thành chất có tính kháng còi xương rất mạnh gọi là Ergocalciferol. Ergosterol có công thức chung là C 28 H 44 O là 1 chất rắn, có độ tan chảy là 163 o C, tìm thấy nhiều trong men. Phản ứng hóa học của Ergosterol H O C H 3 2 7 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 0 1 1 1 2 1 3 1 4 1 5 1 6 1 7 1 8 1 9 2 0 2 1 2 2 2 3 2 4 2 5 2 6 -1 nhóm - OH tại C - 3 - 3 nối đơi đtại C - 5, C - 7,C - 22 - 2 nhóm metil góc tại C - 10 và C - 13; 1 nhóm metil tại C - 24 Ergosterol Ac 2 O Piridin HO CH 3 Ergosterol AcO CH 3 Acetat ergosteril Ac 2 O Piridin Ergostanol HO CH 3 H H 2 , Pt Acetat ergostanil AcO CH 3 H 3 Giáo trình Hóa học các Hợp chất Tự nhiên 9 CrO 3 H + , CH 3 CO CH CH 3 CH 3 Acetat ergostanil AcO CH 3 H Acetat acid 3 -hidroxinorallocholanic AcO COOH H Oxi hóa (t-butoxid Al/Aceton) O 3 H 2 O, Zn CHO CH CH 3 CH CH 3 CH 3 1/ 2/ O CH 3 Ergosteron O CH 3 Isoergosteron CH 3 AcO Ac 2 O Piridin Ac 2 O Piridin KOH MeOH CH 3 AcO Acetat enol HO CH 3 Ergosterol CHO HO Giáo trình Hóa học các Hợp chất Tự nhiên 10 HO O OHC CH CH C 9 H 19 Se CH 3 2-metilphenantren KOH HO Ergosterol 22-Dihidroergosterol HO or H 2 ,Pt (eter) Na, EtOH HO 5-Dihidroergosterol -Ergostenol C 9 H 19 HO H Na, C 3 H 7 O 4 H 2 , Pt (eter) -Ergostenol C 9 H 19 HO H H 2 , Pt AcOH HCl CHCl 3 -Ergostenol C 9 H 19 HO H Ac 2 O, piridin O 3 H 2 O 1/ 2/ 3/ CHO C 9 H 19 HO H O 7 8 14 Giáo trình Hóa học các Hợp chất Tự nhiên 11 IV-SINHTỐ D: Sinh tố D trò bệnh còi xương. Sự biến đổi ergosterol thành sinh tố D tương ứng bắt đầu tức thời bởi tia sáng UV ở độ dài sóng thích hợp. Giai đoạn đầu là sự biến đổi quang hóa học ergosterol thành pre- ergocalciferol, kế tiếp là sự biến đổi nhiệt pre-ergocalciferol thành ergocalciferol (sinh tố D 2 ). Ergosterol hν Lumisterol hν Tachisterol hν Ergocalciferol Ergocalciferol là 1 chất rắn, có tính triền quang,tan chảy ở 115-117 o C Do sự hiện diện của 2 nối đôi ở C 5 =C 6 và C 7 =C 8 nên có đồng phân hình học như sau: HO HO CH 2 HO h h Ergosterol Lumisterol Tachisterol Ergocalciferol ( sinh tố D ) 2 h HO Giáo trình Hóa học các Hợp chất Tự nhiên 12 V-STIGMASTEROL: Stigmasterol được cô lập lần đầu tiên bởi WINDAUS từ hột Physostigma venenosum. Hiện diện nhiều trong đậu nành, dầu cà phê, dầu trà, dầu dừa. V-1:Ly trích stigmasterol từ dầu đậu nành: Dầu đậu nành được xà phòng hóa bằng cách đun hồi lưu với KOH trong MeOH. Sau đó thêm nước và chiết hỗn hợp này với eter etyl, cất thu hồi dung môi, cặn (không xà phòng hóa) được hòa tan trong eter petrol, để yên qua đêm, sterol sẽ tủa. Lọc lấy tủa, sấy khô. Acetyl hóa sterol bằng cách đun hồi lưu với anhidrid acetic. Để lạnh qua đêm, được tủa acetat stigmasteril. Stigmasterol có công thức chung là C 29 H 48 O, điểm tan chảy là 170 o C V-2 Phản ứng hóa học của stigmasterol -Sự hidrogen hóa xúc tác stigmasterol cho stigmastanol C 29 H 52 O Acetat của stigmatanol sẽ bò oxy hóa bởi CrO 3 để cho ra acetat của acid 3β- hidroxinorallocholanic CH 2 H H C 9 H 17 HO 1 2 3 4 5 CH 2 H H HO C 9 H 17 uv Ergocalciferol Preergocalciferol [...]... sự còn Estron và Estriol là những sản phẩm trao đổi 31 Giáo trình Hóa học các Hợp chất Tự nhiên 31 Giáo trình Hóa học các Hợp chất Tự nhiên ALKALOID I-KHÁI NIỆM VỀ HP CHẤT ALKALOID I-1 Lòch sử Sự phát minh alkaloid trong cây cỏ là một tiếng vang rất lớn trong ngành hóa ở đầu thế kỷ thứ 19 Trước đó, người ta thấy rằng cây cỏ chỉ chứa chất acid hoặc chất trung tính SCHEELE đã cô lập từ cây cỏ một số acid.. .Giáo trình Hóa học các Hợp chất Tự nhiên H2, Pt HO HO Stigmastanol Stigmasterol COOH Ac2O CrO3 + Piridin H, AcO AcO Acetatstigmastanil H Acetat của acid 3 -hidroxinorallocholanic -Sự ozon giải stigmasterol cho etilisopropilacetaldehid và các sản phẩm khác O3 CHO CH CH C2H5 HO Stigmasterol 13 CH3 CH3 Giáo trình Hóa học các Hợp chất Tự nhiên -Sự hidroxi hóa stigmasterol bởi H2O 2/AcOH cho triol Chất. .. -androstan-17-on) Giáo trình Hóa học các Hợp chất Tự nhiên Điều chế TESTOSTEROL từ cholesterol 1/ Ac2O, piridin 2/ Br2, CCl4 HO HO Cholesterol CrO3 AcOH Br Br O AcO Br O 1/ Zn, AcOH 2/ H2O HO Br 1/ Ac2O, piridin 2/ Na, C3H7OH 5-dehidroepiandrosteron OCOC6H5 OH AcO 1/ C6H5COCl 2/ thủy giải (MeOH-NaOH) HO OCOC6H5 OH thủy giải O oxi hóa oppenaner O Testosteron 27 Giáo trình Hóa học các Hợp chất Tự nhiên Điều... Androsten-3,17-dion Giáo trình Hóa học các Hợp chất Tự nhiên 21Hydroxylase CH2OH CH2OH C O C O OH O O 11-Desoxycorticosteron 11-Desoxycortisol (11-Desoxi-17-hidroxicorticosteron) 11 -Hydroxylase CH2OH CH2OH C O C O OH HO HO O O Corticosteron Cortisol (17-Hidroxicorticosteron) 18-Hidroxilase 18-Hidroxydeshydrogenenase CH2OH OHC C O HO O Aldosteron 20 Giáo trình Hóa học các Hợp chất Tự nhiên Trong các hormon... 11-Dehidro-17-hidroxicorticosteron (Cortison) 21 Giáo trình Hóa học các Hợp chất Tự nhiên Các corticosteroid chòu nhiều quá trình biến đổi hóa học làm mất hoạt tính sinh học của hormon và làm cho chúng dễ tan trong nước hơn, do đó được bài tiết theo đưòng nước tiểu hay đường mật dưới dạng liên hợp Cơ quan chính gây thái hóa corticosteroid là gan Có thể chia các phản ứng biến đổi thành 5 loại -Phản ứng... Mineralocorticoid ( hormon chuyễn hóa muối nước) có 21C chất điển hình là aldosteron và 11-deoxicorticosteron, có tác dụng điều hòa chất điện giải trong máu Androgen vỏ thượng thận: có 19 C gồm ∆4 –androsten-3,17-dion, 11βhidroxiandrostendion 18 Giáo trình Hóa học các Hợp chất Tự nhiên VII-1-2-Sinh tổng hợp: Các corticosteroid được tổng hợp từ cholesterol qua ∆5 pregnenolon nhờ các enzym: -Demolase cắt nhánh... phân và nước tiểu.Progesteron cũng bò gan chuyển hóa thành nhiều chất. Ở ngưới, sản phẩm chuyển hóa chính trong nước tiểu là pregnandiol-20-glucuronat Phản ứng hóa học của Estron: O O - MeI, OH HO Wolff-Fisher MeO Estron 3 4 2 5 6 Se, 1 7 MeO 7-metoxi-1,2-ciclopentenophenantren 30 Giáo trình Hóa học các Hợp chất Tự nhiên Phản ứng hóa học của Estriol OH COOH OH CH2 COOH KOH HO HO Estriol Acid marrianolic... hoạt động bài xuất ra nước tiểu dưới dạng 17 cetosteroid:androsteron, epiandrosteron và các chất chuyển hóa phân cực (diol,triol và liên hợp) 25 Giáo trình Hóa học các Hợp chất Tự nhiên OH thơm hóa nhân HO OH OH khử nối đôi O O Estradiol Testosteron (17- -hidroxi-4-androsten-3-on) H Dihidrotesteron Khử nhân A, oxi hóa 17-on O HO H Androsteron (3 -hidroxi-5 -androstan-17-on) O HO H O HO Epiandrosteron... nghóa alkaloid Thông thường, alkaloid bao 32 Giáo trình Hóa học các Hợp chất Tự nhiên gồm các chất baz hữu cơ tạo thành trong cây cỏ, nhưng phần đông tác giả không chấp nhận mà cho rằng alkaloid trích từ cây được gọi là alkaloid thực vật (plant alkaloid hoặc vegetable alkaloid) Phần đông alkaloid là những chất độc, thường dùng trong y dược ở liều lượng rất thấp Do đó, nói chung, tính chất baz, tính chất. .. Androsteron Acetatepicholestanil 28 Giáo trình Hóa học các Hợp chất Tự nhiên VII-2-2:Hormon sinh dục nữ: Buồng trứng sản xuất 2 nhóm hormon sinh dục nữ: Estrogen và Progestin, trong đó hormon tự nhiên hoạt động nhất là 17 β-estradiol và progesteron Cấu tạo hóa học và sinh tổng hợp: -Estrogen: có cấu tạo nhân estran (C18), đặc trưng bởi nhân thơm A, còn được gọi là các phenosteroid.Chúng tan trong môi . O CH 2 OH O O OH 11-Dehidro-17-hidroxicorticosteron (Cortison) Giáo trình Hóa học các Hợp chất Tự nhiên 22 Các corticosteroid chòu nhiều quá trình biến đổi hóa học làm mất hoạt tính sinh học của hormon và làm cho chúng. Testosteron Cortisol Progesterol Giáo trình Hóa học các Hợp chất Tự nhiên 19 VII-1-2-Sinh tổng hợp: Các corticosteroid được tổng hợp từ cholesterol qua ∆ 5 pregnenolon nhờ các enzym: -Demolase. -hidroxinorallocholanic HO Stigmasterol O 3 CHO CH C 2 H 5 CH CH 3 CH 3 Giáo trình Hóa học các Hợp chất Tự nhiên 14 -Sự hidroxi hóa stigmasterol bởi H 2 O 2 /AcOH cho triol Chất này được oxy hóa bởi CrO 3 /aceton cho hidroxidixeton. Chất này khử