BẢO VỆ LUẬN VĂN THẠC SĨ TỔNG HỢP POLYAMIDOAMINE LAI HÓA VỚI POLYETHYLENE GLYCOL Hướng dẫn khoa học PGS TS NGUYỄN CỬU KHOA Học viên thực hiện ĐỖ NHƯ QUỲNH ĐẶT VẤN ĐỀ Những khó khăn trong điều trị ung thư  Thuốc trị ung thư ít tan trong nước  Thuốc trị ung thư gây ra tác dụng phụ  Khoảng cách giữa các liều dùng thuốc trị ung thư ngắn Sự ra đời của chất mang thuốc polymer  Duy trì được đặc tính của thuốc  Giảm sự ảnh hưởng có hại do tác dụng phụ  Giảm lượng thuốc cần dùng, tăng khoảng thời gian giữa các lần dùng thuốc  Giảm độ thanh thải, tăng thời gian tuần hoàn thuốc trong cơ thể Nhược điểm khi sử dụng polymer thẳng làm chất mang thuốc  Cấu trúc cồng kềnh, kích thước lớn  Hình dạng không ổn định  Các nhóm bề mặt ít Ưu điểm khi sử dụng dendrimer PAMAM làm chất mang thuốc  Kích thước nhỏ, cấu trúc hình cầu rõ rệt, khối lượng phân tử xác định  Cấu trúc nhánh có nhiều khoảng trống  Có nhiều nhóm bề mặt có thể tương tác với thuốc Ưu điểm khi sử dụng dendrimer PAMAM làm chất mang thuốc  Thuốc được đưa đến đúng vị trí cần điều trị và phóng thích từ từ Những thuận lợi của sự PEG hóa dendrimer PAMAM  Cải thiện độc tính của PAMAM, độc tính của PAMAM thay đổi khi thay đổi các nhóm bề mặt PEG < COO- < PO32- < SO32- < NH3+  Không sinh kháng thể Tăng khả năng hiệu dụng của thuốc Những thuận lợi của sự PEG hóa dendrimer PAMAM  Tăng khoảng trống bên trong, tăng khả năng dẫn thuốc  Tăng sinh khả dụng, kéo dài thời gian bán thải, giảm độ thanh thải của thuốc TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU TRONG VÀ NGOÀI NƯỚC Trên thế giới  Năm 2000, Chie Kojima và cộng sự đã tổng hợp MPEG với trọng lượng phân tử 550 và 2000 gắn với PAMAM ở thế hệ 3.0 và 4.0  Năm 2003, D Bhadra, S Bhadra, S Jain, N.K Jain đã tổng hợp MPEG với trọng lượng phân tử 5000 gắn với PAMAM ở thế hệ 4.0 Nhóm nghiên cứu đã sử dụng MPEG – PAMAM làm chất mang thuốc trị ung thư 5fluorouracil và khảo sát sự nhả chậm của thuốc Phổ IR của MPEG – PAMAM G2.0 C=O (urethane) C=O (amide của PAMAM) C–O–C Phổ 1H NMR của MPEG – PAMAM G2.0 O * N H MPEG O O CH3 n MPEG-PAMAM G2.0 16 OCH3 PAMAM COOCH2 Kết quả đo GPC của MPEG – PAMAM G2.0 Mw (g/mol) MPEG-PAMAM G2.0 Mn (g/mol) D 29567 21964 1,35 Ảnh TEM của MPEG – PAMAM G2.0 Kích thước hạt từ 25-70 nm NHẬN XÉT Từ các kết quả IR, NMR, GPC cho thấy sản phẩm tạo thành có cấu trúc MPEG – PAMAM G2.0 TỔNG HỢP MPEG – PAMAM G3.0 Hỗn hợp PAMAM G3.0 (0.17 g), DMF (10 mL) Hòa tan - MPEG – NPC rắn (5,18 g) - Môi trường khí N2 Phản ứng - 26 ngày - Môi trường khí N2 Kết tủa, sấy chân không Thẩm tách, làm khô - Diethyl ether lạnh - 72 giờ Sản phẩm MPEG – PAMAM G3.0 Quy trình tổng hợp MPEG – PAMAM G3.0 NO2 O + * O O CH3 NH2 O n N H 32 O O CH3 n 32 O MPEG p-nitrophenyl cacbonat PAMAM G3.0 MPEG-PAMAM G3.0 H 2N O O H3C HN O H2N H3C O NH Công thức cấu tạo MPEG – PAMAM G3.0 H 2N O O N H O O O H 3C O NH N N H NH O N HN N HN H 2N HN NH H 2N O N N NH2 O H N O NH O NH H 2N NH2 H2N O NH2 N H H N NH2 N H O O H N O O CH3 n O NH2 N H O HN N O O NH2 NH2 N H N H O HN NH N NH O HN O NH N O O N O N NH2 N H O O O O O NH n O N O HN HN O H N O H N N N H CH3 O NH NH O O NH2 O O N O N N O H 2N N N O H N O NH O HN N O O NH H N HN O N N HN O H 2N N H O N H 2N N H H N O O N H N N O N O O N H HN HN O N NH2 HN O HN N O N O HN N H H 2N O O O HN NH HN NH N NH2 O O NH N O O N O N O O H 2N O HN H N HN NH H 2N O NH2 NH2 NH O NH O CH3 n Phổ IR của MPEG – PAMAM G3.0 C=O (urethane) C=O (amide của PAMAM) C–O–C Phổ 1H NMR của MPEG – PAMAM G3.0 O * N H O O CH3 n MPEG-PAMAM G3.0 32 MPEG OCH3 PAMAM COOCH2 Kết quả đo GPC của MPEG – PAMAM G3.0 Mw (g/mol) MPEG-PAMAM G3.0 Mn (g/mol) D 57807 41362 1,40 Ảnh TEM của MPEG – PAMAM G3.0 Kích thước hạt từ 40-73 nm NHẬN XÉT Từ các kết quả IR, NMR, GPC cho thấy sản phẩm tạo thành có cấu trúc MPEG – PAMAM G3.0 KẾT LUẬN Tổng hợp được hợp chất trung gian MPEG p-nitrophenyl carbonate từ MPEG 5000D và p-nitrophenyl chloroformate Đã gắn được PAMAM ở các thế hệ G2.0 và G3.0 với MPEG thông qua hợp chất trung gian Trọng lượng phân tử trung bình của MPEG – PAMAM G2.0 là 29567 g/mol, đã gắn được 5 nhóm MPEG với PAMAM G2.0 Kích thước hạt 25-70 nm Trọng lượng phân tử trung bình của MPEG – PAMAM G3.0 là 57807 g/mol, gắn được 10 nhóm MPEG với PAMAM G3.0 Kích thước hạt 40-73 nm KIẾN NGHỊ Gắn thuốc chống ung thư vào chất mang MPEG – PAMAM và khảo sát khả năng mang thuốc và nhả thuốc theo thời gian Khảo sát khả năng mang thuốc và nhả thuốc của PAMAM lai hóa theo các thế hệ (G2.0, G3.0, G4.0, G5.0,…), tỉ lệ lai hóa và trọng lượng phân tử của dây MPEG Nghiên cứu các phương pháp tổng hợp mới có sự hổ trợ của vi sóng, sóng siêu âm nhằm rút ngắn thời gian phản ứng và khống chế tỉ lệ lai hóa ... polyamidoamine lai hóa với polyethylene glycol nhằm làm chất mang thuốc – fluorouracil NỘI DUNG NGHIÊN CỨU Tổng hợp PAMAM G2.0, G3.0 Core EDA Lai hóa Tổng hợp MPEG – NPC MPEG – PAMAM G2.0, G3.0 TỔNG HỢP... Dung tổng hợp dendrimer với core ethylenediamine phát triển nhánh methylacrylate, ethylenediamine  Đến chưa có cơng trình nghiên cứu tổng hợp PEG – PAMAM MỤC TIÊU CỦA ĐỀ TÀI Tổng hợp polyamidoamine. .. Kojima cộng tổng hợp MPEG với trọng lượng phân tử 550 2000 gắn với PAMAM hệ 3.0 4.0  Năm 2003, D Bhadra, S Bhadra, S Jain, N.K Jain tổng hợp MPEG với trọng lượng phân tử 5000 gắn với PAMAM hệ