Kỷ yếu công trình khoa học 2014 – Phần II Trường Đại học Thăng Long 226 HIỆN TƯỢNG KHÁNG CÓ LIÊN QUAN ĐẾN TIẾN TRÌNH CHẬM LÀM SẠCH KÝ SINH TRÙNG PLASMODIUM FALCIPARUM SAU ĐIỀU TRỊ THUỐC DIHYDROARTEMISININ-PIPERAQUINE TẠI MỘT VÙNG SỐT RÉT LƯU HÀNH CÓ GIAO LƯU BIÊN GIỚI CAMPUCHIA, 2013 Huỳnh Hồng Quang 1 , Pham Van Than 2 Nguyễn Văn Chương 1 1 Viện Sốt rét - KST - CT Quy Nhơn, 2 Trường Đại học Thăng Long Tóm tắt: Sốt rét hiện vẫn là vấn đề y tế công cộng tại các vùng nhiệt đới và cận nhiệt đới, kể cả Việt Nam. Sự xuất hiện kháng thuốc artemisinins do Plasmodium falciparum tại Campuchia, Thái Lan, Việt Nam và Myanmar gần đây có thể đe dọa chiến lược loại trừ và các thành quả vốn đạt được trong phòng chống sốt rét. Mục tiêu: Nghiên cứu tiến hành nhằm đánh giá hiệu lực thuốc phối hợp dihydroartemisinin-piperaquine (DHA-PPQ) trong điều trị sốt rét do P. falciparum chưa biến chứng. Phương pháp: Thiết kế thử nghiệm lâm sàng không ngẫu nhiên, tự chứng đánh giá hiệu lực theo phân loại của Tổ chức Y tế thế giới: Đáp ứng lâm sàng và ký sinh trùng đầy đủ (ACPR), thất bại điều trị sớm (ETF), thất bại lâm sàng muộn (LCF), thất bại ký sinh trùng muộn (LPF) và tỷ lệ ký sinh trùng dương tính ngày D 3 như một chỉ điểm kháng thuốc. Kết quả: Toàn bộ dữ liệu cho thấy tỷ lệ chữa khỏi của DHA-PPQ là 100%, không có ca thất bại điều trị sớm (ETF), thất bại lâm sàng muộn (LCF) và thất bại ký sinh trùng muộn (LPF). Đặc biệt, tỷ lệ tồn tại ký sinh trùng ngày D 3 là 26,1% như một chỉ điểm nguy cơ kháng thuốc cao (thông qua đường cong làm sạch ký sinh trùng). Kết luận: Hiệu lực thuốc DHA-PPQ rất cao, lý tưởng cho điều trị sốt rét do P. falciparum, nhưng sự làm sạch ký sinh trùng chậm đáng kể sau điều trị DHA-PPQ, cho thấy hoặc là đã xuất hiện kháng thuốc DHA-PPQ tại điểm Đăk Nông, hoặc lan rộng kháng thuốc đến điểm này từ nguồn biên giới Campuchia. Phác đồ thuốc này cần phải giám sát hiệu lực để có thay đổi chính sách thuốc tốt hơn. Điều này cho thấy cần có những nổ lực ngăn chặn kháng theo Hướng dẫn của Mạng lưới kháng thuốc sốt rét toàn cầu. Từ khóa: Plasmodium falciparum, kháng thuốc, hiệu lực. GIỚI THIỆU Sốt rét - bệnh truyền nhiễm tiếp tục đe dọa đến nhân loại với gánh nặng bệnh tật và tử vong cao hàng năm. Thành công của phòng chống sốt rét không thể không kể đến sự đóng góp quan trọng của thuốc có hiệu lực cao ([8]) . Thuốc phối hợp có gốc artemisinin (ACTs_artemisinin combination therapies) là lựa chọn đầu tay trong điều trị SR do Plasmodium falciparum đa kháng thuốc, góp phần giảm đi con số tử vong và tỷ lệ chuyển sang sốt rét ác tính đáng kể do đặc tính thuốc tác động nhanh trên thể vô tính và phân liệt. Song, gần đây xuất hiện chủng P. falciparum kháng thuốc artemisinine tại các vùng biên giới Việt Nam - Campuchia - Thái Lan - Myanmar như một mối đe dọa quan trọng (4),([8]) , có thể làm thất bại nhiều thành quả đạt được trước đây và sẽ là thách thức lớn trong quản lý ca bệnh do thuốc mới và vaccine vẫn còn đang trong giai đoạn nghiên cứu. Nhiều kinh nghiệm cho thấy kháng thuốc sẽ dẫn đến rút ngắn tuổi thọ thuốc, nếu không áp dụng các biện pháp ngăn chặn thì việc đầu tư phát triển thuốc mới là vô nghĩa. Việt Kỷ yếu công trình khoa học 2014 – Phần II Trường Đại học Thăng Long 227 Nam chia sẻ một dải dài biên giới Campuchia – quốc gia tập trung chủng P. falciparum đa kháng, nên sẽ có “cơ hội” chia sẻ và lan rộng động lực kháng thuốc sớm. Do vậy, việc nghiên cứu phát hiện sớm thực trạng nhạy kháng thuốc là cần thiết nhằm thay đổi chính sách thuốc quốc gia ([1]),([2]) . Đề tài này tiến hành nhằm mục tiêu đánh giá hiệu lực thuốc phối hợp dihydroartemisinin-piperaquine trong điều trị sốt rét do P. falciparum chưa biến chứng. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Địa điểm và thời gian - Địa điểm: xã Đăk Drong và Cư Knia, huyện Cư Jut, tỉnh Đăk Nông; - Thời gian: từ tháng 3/2013 - 12/2013. Thiết kế nghiên cứu - Thử nghiệm lâm sàng không ngẫu nhiên, tự chứng theo đề cương Mạng lưới kháng thuốc toàn cầu (WWARN, 2012) ([7]) ; - C mẫu: trong nghiên cứu này, tỷ lệ thất bại thuốc phối hợp DHA-PPQ theo một nghiên cứu trước đây là 10%, thì tỷ lệ thất bại lâm sàng quần thể ước tính là p (10%), CI: 95%, độ chính xác (d): 10%. Khi đó c mẫu tối thiểu cần nghiên cứu đánh giá: n  50 bệnh nhân. Tiêu chuẩn chọn bệnh và loại trừ (6),(7) Tiêu chuẩn chọn: các bệnh nhân tuổi từ 15 trở lên đến dưới 70 tuổi, nhiễm đơn loài P. falciparum, mật độ KSTSR thể vô tính P. falciparum trong máu từ 1.000 - 100.000/µl máu, nhiệt độ nách hoặc tai ≥ 37.5 °C hoặc nhiệt độ dưới lưi/ đại tràng ≥ 38 °C, chưa dùng một loại thuốc SR nào (kiểm tra qua thử nước tiểu), bệnh nhân, hoặc người thân, hoặc giám hộ đồng ý hợp tác nghiên cứu. Tiêu chuẩn loại : Phụ nữ đang có thai, hoặc đang cho con bú, người đang có bệnh rối loạn tâm thần kinh, động kinh, nôn mửa, tiêu chảy trầm trọng hoặc thể trạng không hấp thu được thuốc, sốt rét có biến chứng hoặc mắc các bệnh nhiễm trùng phối hợp. Nhiễm sốt rét phối hợp P. falciparum + P. vivax hoặc loài khác, bệnh nhân đã dùng TSR hoặc kháng sinh có hoạt tính chống sốt rét trong 48 giờ trước đó. Phân tích và xử lý số liệu - Kết quả nghiên cứu thu thập được tổng hợp, phân tích và xử lý theo phần mềm in vivo phiên bản 7.1 Pascal Ringwald, TCYTTG (2009); - Thời gian sạch KSTSR (được định nghĩa là khoảng thời gian tính bằng giờ kể từ liều điều trị đầu tiên cho đến khi xét nghiệm có 2 lam máu liên tiếp âm tính với thể vô tính P. falciparum); - Đánh giá về mặt hiệu lực theo Tổ chức Y tế thế giới (2009) Kỷ yếu công trình khoa học 2014 – Phần II Trường Đại học Thăng Long 228 Bảng 1. Phân loại kết quả về đánh giá hiệu lực thuốc (TCYTTG, 2009) KẾT QUẢ Đặc điểm chung về lâm sàng và cận lâm sàng nhóm bệnh nhân nghiên cứu Bảng 2. Đặc điểm lâm sàng và ký sinh trùng trên bệnh nhân nghiên cứu TT Đặc điểm nhóm bệnh nhân Thời điểm bắt đầu nghiên cứu n (%) 1 Thân nhiệt ( 0 C) - Số bệnh nhân có sốt trên 37,5 0 C - Số ca có sốt trong vòng 48 giờ - Không có tiền sử/ hoặc sốt hiện tại 27 (58,7%) 16 (34,78%) 3 (6,52%) Phân loại đánh giá hiệu quả điều trị theo tiêu chuẩn TCYTTG (2009) Thất bại điều trị sớm (ETF_Early Treatment Failure) - Xuất hiện các dấu chứng của sốt rét nguy hiểm hoặc nghiêm trọng vào ngày D 1 , xuất hiện D 2 hoặc D 3 , kèm có mặt KSTSR trong máu; - KSTSR vào ngày D 2 cao hơn D 0 bất kể thân nhiệt; - Xuất hiện KSTSR trong máu vào ngày D 3 đi kèm thân nhiệt ≥ 37.5ºC; - KSTSR trong máu vào ngày D 3 ≥ 25% so với MĐKSTSR ngày D 0 . Thất bại điều trị muộn (LTF_Late Treatment Failure), chia làm hai loại: Thất bại lâm sàng muộn (LCF_Late Clinical Failure) - Xuất hiện các dấu chứng sốt rét nặng và nguy hiểm vào bất kỳ ngày nào từ D 4 đến D 42 với sự có mặt của KSTSR trong máu, không có tiêu chuẩn nào của ETF trước đó; - Có mặt KSTSR trong máu và thân nhiệt ≥ 37.5ºC hoặc có tiền sử sốt trong vùng sốt rét lan truyền thấp đến trung bình ở bất kỳ ngày nào từ D 4 đến D 42 , không có bất kỳ dấu hiệu nào của ETF trước đó; Thất bại ký sinh trùng muộn (LPF_Late Parasitological Failure) - Có mặt KSTSR trong máu vào bất kỳ ngày nào từ D 7 đến D 42 và thân nhiệt < 37.5ºC, không có bất kỳ tiêu chuẩn nào của ETF và LCF trước đó. Đáp ứng lâm sàng, KST đầy đủ (ACPR_Adequate Clinical and Parasitological Response) - Không có xuất hiện KSTSR trong máu vào D 42 , bất luận nhiệt độ nách thế nào và không có bất kỳ tiêu chuẩn nào của ETF, LCF và LPF trước đó. Kỷ yếu công trình khoa học 2014 – Phần II Trường Đại học Thăng Long 229 - Nhiệt độ trung bình bệnh nhân - Số ngày có sốt trung bình trước D 0 38,2 0 C 2,5 (ngày) 2 Tình trạng lách - Bệnh nhân có lách lớn - Bệnh nhân không có lách lớn - Bệnh nhân cắt lách toàn/bán phần 12 (26,1%) 34 (73,9%) 0 (0%) 3 Mật độ thể vô tính P. falciparum - Mật độ KSTSR thể vô tính/L (TB ± ĐLC) - Số bệnh nhân có giao bào ngày D 0 - MĐKST thể giao bào 26.274 4 (8,7%) 25 (6 - 44) Nhận xét: Về mặt lâm sàng, phần lớn số ca có sốt hoặc có tiền sử bị sốt trong 48 giờ trước khi vào nghiên cứu, lần lượt 58,7% và 34,8%; thân nhiệt trung bình là 38,2 0 C. Số ngày có sốt trung bình là 2,5 ngày. Số ca có lách lớn chủ yếu là độ I và độ II chiếm 26,1%. Mật độ thể vô tính trung bình P. falciparum là 26.274/L máu, số ca có giao bào là 8,7%. Hiệu lực phác đồ DHA-PPQ trong điều trị bệnh nhân sốt rét do P. falciparum Hiệu lực phác đồ thuốc Dihydroartemisinine - piperaquine phosphate Bảng 3. Phân loại hiệu lực phác đồ DHA-PPQ đối với sốt rét P. falciparum Chỉ số đánh giá Số lượng Tỷ lệ (%) Hiệu lực ETF, LCF, LPF 0 0 ACPR 33 100% Tổng số phân tích 33 Rút khỏi nghiên cứu 1 Mất theo dõi (sau D 4 - 7 ) 12 26,08% Tổng số nghiên cứu 46 Nhận xét: phân tích 46 trường hợp, có 1 ca rút khỏi nghiên cứu và 12 ca mất theo dõi từ ngày D 4 trở đi. Tỷ lệ đáp ứng lâm sàng và ký sinh trùng đầy đủ là tuyệt đối 100% trong số 33 ca phân tích đến 42 ngày, chưa phát hiện ca nào thất bại điều trị. Hiệu lực làm sạch ký sinh trùng và cắt sốt của thuốc DHA-PPQ Kỷ yếu công trình khoa học 2014 – Phần II Trường Đại học Thăng Long 230 Bảng 4. Hiệu lực cắt sốt và làm sạch KSTSR P. falciparum của DHA-PPQ Kết quả phân tích Thông số thời gian (giá trị trung bình) Tổng số ca phân tích (n = 46) Số ngày sốt TB trước nghiên cứu 2,5 ± 1,5 ngày Mật độ KSTSR trung bình ngày D 0 26.274/L (12.121 - 49.862) Thời gian sạch KSTSR trung bình (PCT) 59,5 giờ (36,2 - 79,6) Nhiệt độ cơ thể TB ngày Do 38,2 0 C (36,2 - 40,5) Thời gian cắt sốt trung bình (FCT) 30,7 giờ (29,0-32,4) Nhận xét: với 46 ca phân tích hiệu lực làm sạch KSTSR và cải thiện sốt cho thấy thời gian cắt sốt trung bình là 30 giờ; thời gian làm sạch KST trong 36 giờ. Bảng 5. Số ca tồn tại KSTSR P. falciparum sau 3 ngày điều trị Kết quả phân tích Giá trị các thông số Số trường hợp tồn tại KSTSR ngày D 3 12 26,1% Vô tính Số trường hợp còn tồn tại KSTSR sau D 3 1 2,17% Vô tính + giao bào Nhận xét: Số liệu có 12/46 ca sau điều trị thuốc DHA-PPQ liệu trình 3 ngày vẫn còn tồn tại thể vô tính P. falciparum và 1 ca còn tồn tại đến ngày D 4 và sang D 5 mới sạch hoàn toàn. Bảng 6. Tỷ lệ tồn tại ký sinh trùng thể vô tính P. falciparum sau điều trị 3 ngày Mã bệnh nhân Diễn tiến làm sạch KSTSR P. falciparum STT Code Tuổi D 0 D 1 D 2 D 3 D 4 D 5 Phác đồ DHA-PPQ (Arterakine) 1 01DNAK 52 48.006 57.901 219 16 0 0 2 06DNAK 16 38.878 9.856 920 497 26 0 3 08DNAK 45 15.450 5.228 459 28 0 0 4 10DNAK 21 35.474 4.447 200 20 0 0 5 14DNAK 27 1.762 400 48 36 0 0 Kỷ yếu công trình khoa học 2014 – Phần II Trường Đại học Thăng Long 231 6 26DNAK 18 7.781 3.500 695 60 0 0 7 29DNAK 19 10.973 1.360 620 28 0 0 8 30DNAK 19 29.580 14.440 891 24 0 0 9 33DNAK 25 62.866 26.010 2.860 420 0 0 10 35DNAK 33 37.913 5.380 560 52 0 0 11 41DNAK 25 27.314 3.013 600 28 0 0 12 44DNAK 21 94.045 11.053 1.700 52 0 0 MĐKSTSR trung bình D 0 /L 34.170 11.882 814 105 2 0 Nhận xét: Sự tồn tại và giảm dần mật độ KSTSR theo từng ngày qua mỗi 24 giờ đã giảm dần, không có phản ứng tăng KSTSR sau điều trị, nhất là ngày D 1, song tốc độ giảm chậm. Tính trung bình, mật độ KSTSR thể vô tính giảm theo từng ngày 34.170 : 11.882  814  105  2  0/mm 3 máu ngoại vi (từ ngày D 0  D 1 D 2  D 3  ngày D 4 ). BÀN LUẬN Đặc điểm chung về lâm sàng và ký sinh trùng trên nhóm nghiên cứu Về mặt lâm sàng, nhóm bệnh nhân đưa vào nghiên cứu, phần lớn có biểu hiện sốt hiện tại hoặc/ và có tiền sử bị sốt trong vòng 48 giờ trước khi đưa vào nghiên cứu. Số bệnh nhân có sốt trên 37,5 0 C hiện tại là 27 ca (58,7%), số ca có tiền sử sốt trong vòng 48 giờ qua là 16 (34,8%) và thân nhiệt trung bình của bệnh nhân là 38,2 0 C. Số ngày có sốt trung bình trước khi điều trị là 2,5 ngày, điều này cho thấy sự tiếp cận của bệnh nhân với cơ sở y tế vẫn còn chậm, dễ dẫn đến sốt rét ác tính nếu không can thiệp kịp thời. Số bệnh nhân có lách lớn chủ yếu là lách độ I và độ II chiếm 26,1% và số ca có lách trong giới hạn bình thường là 73,9%, chưa phát hiện bệnh nhân nào cắt lách, kể cả qua siêu âm bụng kiểm tra. Liên quan đến KSTSR thể vô tính P. falciparum, mật độ trung bình của thể vô tính là 26.274/L máu ngoại vi, số bệnh nhân có giao bào là 4 trường hợp (8,7%) với mật độ trung bình của giao bào thấp chỉ là 25 (6 - 44), cho thấy mật độ như thế là lý tưởng trong đánh giá hiệu lực trên thử nghiệm in vivo, và ở đây chỉ số giao bào chỉ là thông số mô tả chứ không nhằm mục đích đánh giá hiệu lực của nó trong việc làm sạch giao bào vì bản thân thuốc DHA-PPQ không giết giao bào. Hiệu lực phác đồ DHA-PPQ trong điều trị SR do P. falciparum Qua phân tích đánh giá 46 trường hợp P. falciparum chưa biến chứng điều trị bằng thuốc phối hợp arterakine, liệu trình 3 ngày. Số liệu cũng cho thấy có 1 ca rút khỏi nghiên cứu và 12 trường hợp mất theo dõi từ ngày D 4 trở đi, điều này cho thấy các nghiên cứu in vivo hiện nay rất khó khăn trong vấn đề theo dõi đủ liệu trình cần thiết tối thiểu. Tỷ lệ đáp ứng lâm sàng và ký sinh trùng đầy đủ cao, tuyệt đối 100% trong số 33 ca phân tích đủ liệu trình đến 42 Kỷ yếu công trình khoa học 2014 – Phần II Trường Đại học Thăng Long 232 ngày, chưa phát hiện ca nào thất bại điều trị sớm (ETF), thất bại lâm sàng muộn (LCF) hay thất bại ký sinh trùng muộn (LPF). Vì tất cả 46 ca đều theo dõi được đến D4, sau đó mới có 12 ca mất theo dõi nên tất cả đều đưa vào thân tích hiệu lực làm sạch KSTSR và cắt sốt đầy đủ. Với 46 trường hợp phân tích hiệu lực làm sạch KSTSR và cắt sốt, cải thiện triệu chứng lâm sàng cho thấy số ngày trung bình bệnh nhân có sốt ở nhà là 2,5 ± 1,5 ngày, thân nhiệt ngày Do là 38,2 0 C và sau khi dùng thuốc, có thời gian cắt sốt khoảng 30 giờ. Đồng thời mật độ KSTSR ngày D 0 chỉ 28.244/L, sau đó hiệu lực làm sạch KST trong 36 giờ, nghĩa là chưa đến 2 ngày. Trong số 46 ca, có đến 12 ca sau điều trị liều thuốc đặc hiệu DHA-PPQ đầu tiên kéo dài liệu trình 3 ngày vẫn còn tồn tại thể vô tính của P. falciparum với nhiều mức độ khác nhau và trong số đó có 1 ca còn tồn tại thể vô tính đến ngày D 4 và sang ngày D 5 mới sạch hoàn toàn thể vô tính (ở đây không đánh giá sự làm sạch giao bào). Sự tồn tại và giảm dần của mật độ KSTSR theo từng ngày qua mỗi 24 giờ, không có ca nào phản ứng tăng KSTSR sau điều trị, nhất là từ D 0 chuyển sang ngày D 1, song tốc độ giảm chậm đến ngày D 3. Tính trung bình chung, cho thấy mật độ KSTSR thể vô tính giảm của các bệnh nhân giảm theo từng ngày từ D 0 đến D 4 như sau: 34.170 : 11.882  814  105  2  0/mm 3 máu ngoại vi (từ ngày D 0  D 1 D 2  D 3  ngày D 4 ). Điều này chỉ ra một nguy cơ cao phát triển kháng thuốc do áp lực thuốc trong vùng này (tại chỗ) hoặc có nguồn gốc tử chủng ký sinh trùng Campuchia sang! Thử nghiệm in vivo về hiệu lực DHA-PPQ là hỗ trợ cho các kết quả dựa trên chứng cứ nhằm thay đổi chính sách thuốc tại Việt Nam. Số liệu ở đây chỉ ra thuốc DHA-PPQ đang sử dụng tại Việt Nam như lựa chọn ưu tiên có hiệu lực cao và dung nạp tốt. Theo định nghĩa của Chương trình sốt rét toàn cầu của Tổ chức Y tế thế giới (WHO/Global Malaria Programme) và Mạng lưới kháng thuốc sốt rét toàn cầu (World wide antimalarial drug resistance Network_WWARN) định nghĩa sự tồn tại ký sinh trùng dương tính ngày D 3 như một chỉ điểm lâm sàng gián tiếp kháng thuốc (WHO, 2011). Hơn nữa, gần đây TCYTTG đã sử dụng một định nghĩa: (i) Một sự gia tăng thời gian làm sạch ký sinh trùng khi bằng chứng có hơn 10% số ca còn tồn tại ký sinh trùng ở ngày D 3 sau điều trị ACTs (nghi ngờ kháng); hoặc (ii) Một sự thất bại điều trị có bằng chứng có tồn tại ký sinh trùng ngày D 3 và hoặc có tồn tại ký sinh trùng vào D 7 hoặc tái phát lại sau ngày D 7 trong vòng 42 ngày theo dõi, sau điều trị cùng với nồng độ thuốc trong máu đủ (xác định kháng). Như thế, trong phân tích này, tỷ lệ ký sinh trùng dương tính vào ngày D 3 ≈ 21,6% (> 10%), do thiếu dữ liệu phân tích về mặt dược động học cũng như gen học để xác định các locus kháng nên những ca này còn khẳng định các đột biến sau khi có kết quả phân tích từ TCYTTG ([3]),([5]) . Trong nghiên cứu này chưa phát hiện ca nào tồn tại thể vô tính sau 72 giờ có liên quan đến bát thường lách, nên có thể do một lý do khác, chẳng hạn dung nạp ký sinh trùng chăng? Vì trường hợp thất bại điều trị có liên quan đến lách bất thường nên có thể khiến cho quá trình chậm làm sạch ký sinh trùng vì lách vốn dĩ là “mồ chôn” các hồng cầu nhiễm và không nhiễm. Điều này có thể phù hợp với các nghiên cứu trước đây bởi Teuscher (2010) cho thấy sau điều trị với artesunate – dẫn suất của artemisinins, các thể nhẫn của P. falciparum trở nên “ngủ” và khoảng 0,001–1,313% số ca hồi phục phát triển tùy thuộc vào chủng và liều thuốc. Hơn nữa, trong sốt rét, các hồng cầu bị ký sinh nhưng thực tế không chứa KST tìm thấy trong Kỷ yếu công trình khoa học 2014 – Phần II Trường Đại học Thăng Long 233 hệ thống tuần hoàn. Điều này có thể có sự gia tăng nhờ vào sự loại bỏ do lách với các KST trong hồng cầu bị tổn thương và nhìn thấy phần lớn hồng cầu nguyên vẹn ([4]) . KẾT LUẬN Với hiệu lực DHA-PPQ hiện đang như một thuốc ưu tiên trong điều trị SR do P.falciparum là tuyệt đối 100%, nhưng sự tồn tại KST thể vô tính ở thời điểm sau 72 giờ (ngày D 3 ) cao (26,1%) sau điều trị DHA-PPQ như một chỉ điểm kháng thuốc cao. Do vậy, việc cần thiết là nỗ lực giám sát thường quy hiệu lực thuốc tại vùng SRLH như ở Đăk Nông để sớm cảnh báo về tình trạng kháng thuốc cũng như thay đổi chính sách thuốc theo từng giai đoạn. TÀI LIỆU THAM KHẢO [1]. Huỳnh Hồng Quang, Triệu Nguyên Trung, Li Guoqiao và cs., (2008), “Đánh giá hiệu lực các thuốc phối hợp có gốc artemisinine (ACTs) trong điều trị sốt rét do P. falciparum chưa biến chứng tại vùng SRLH, miền Trung-Tây Nguyên, Việt Nam (2004-2008)”. Tạp chí y học TP. Hồ Chí Minh, Vol.12-supplement, số 4: 28-34. [2]. Huỳnh Hồng Quang, Triệu Nguyên Trung và cs., (2011), “Hiệu lực thuốc sốt rét phối hợp Arterakine và Artequick-primaquine trong điều trị sốt rét P. falciparum chưa biến chứng: Một nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng thăm dò liều tại Gia Lai, 2010”, Tạp chí y học thực hành, ISSN 1859-1663, vol. 796-2011: 125-133 [3]. Julien Zwang, Elizabeth A. Ashley, Corine Karema et al., (2008), Safety and efficacy of Dihydroartemisinin-Piperaquine in falciparum malaria: A prospective multi - centre individual patient data analysis. PLoS Hub for Clinical Trials [4]. Shannon Takala-Harrison, Taane G. Clark, Christopher G. Jacob et al., (2013), Genetic loci associated with delayed clearance of Plasmodium falciparum following artemisinin treatment in Southeast Asia, PNAS, Jan 2, 2013, vol. 110, No 1: 240-245 [5]. Valecha N, et al., (2010), An open-label, randomised study of dihydroartemisinin- piperaquine versus artesunate + mefloquine for falciparum malaria in Asia. PLoS ONE 5(7): e11880. [6]. WHO (2010), Global report antimalarial drugs efficacy and drugs resistance 2000- 2010 [7]. WHO (2011), Methods and technique for assessing exposure to antimalarial drugs in clinical field studies. Informal consultation organized by the WHO with the technical supports of the world wide antimalarial resistance network (WWARN). [8]. WHO (2013), Emergency response to artemisinin resistance in the greater Mekong subregion, Regional framework for action 2013-2015 Kỷ yếu công trình khoa học 2014 – Phần II Trường Đại học Thăng Long 234 DRUG RESISTANCE ASSOCIATED WITH DELAYED CLEARANCE OF PLASMODIUM FALCIPARUM FOLLOWING DIHYDROARTEMISININ PIPERAQUINE TREATMENT IN MALARIAL ENDEMIC ZONE WITHIN CAMBODIA CROSS-BORDER 2013 Huynh Hong Quang 1 , Nguyen Van Chuong 1 , Pham Van Than 2 . 1 Institute of Malariology, Parasitology and Entomology Quy Nhon, MoH 2 Thang Long University Background: Malaria still a public health problem in the tropics and subtropics regions, including Vietnam. The recent emergence of artemisinin-resistant Plasmodium falciparum malaria in Cambodia, Thailand, Vietnam, and Myanmar (WHO, 2013) could threaten prospects of malaria elimination and achievement of malaria control programme. Objectives: The study evaluated the efficacy of dihydroartemisinine-piperaquine combination (DHA-PPQ) on uncomplicated P. falciparum malaria patients in a endemic zone within Cambodia border. Methods: A non randomized controlled clinical trial of in vivo, and treatment outcomes classification by the latest update WHO guidance, including primary outcome of ACPR (Adequate clinical and parasitological response), ETF (Early treatment failure), LTF (Late treatment failure, including LPF_Late parasitological failure and LCF_Late clinical treatment) and secondary outcome of proportion of positive asexual parasite on day 3 as an indirect clinical resistant marker. Results: The overall data showed that the cure rate of DHA-PPQ was 100% in Daknong sentinel, without points in ETF, LCF, LPF. Especially, with 26.1% positive parasite on or after D 3 after commencement of ACTs treatment as indirect clinical marker for resistance high risk (by parasite clearance slope). Conclusions: The efficacy of DHA-PPQ are extremely high, ideal for first-line treatment, but displayed markedly delayed clearance following DHA-PPQ treatment, suggesting either emergence of DHA-PPQ resistance in Daknong, Vietnam or spread to this location from its site of origin in Cambodia. This need to be have suitable containment efforts in line with Worldwide Antimalarial Resistance Network guidlines. Key words: Plasmodium falciparum, drug resistance, efficacy. . công trình khoa học 2014 – Phần II Trường Đại học Thăng Long 226 HIỆN TƯỢNG KHÁNG CÓ LIÊN QUAN ĐẾN TIẾN TRÌNH CHẬM LÀM SẠCH KÝ SINH TRÙNG PLASMODIUM FALCIPARUM SAU ĐIỀU TRỊ THUỐC DIHYDROARTEMISININ-PIPERAQUINE. còn tồn tại ký sinh trùng ở ngày D 3 sau điều trị ACTs (nghi ngờ kháng) ; hoặc (ii) Một sự thất bại điều trị có bằng chứng có tồn tại ký sinh trùng ngày D 3 và hoặc có tồn tại ký sinh trùng. sốt rét do P. falciparum, nhưng sự làm sạch ký sinh trùng chậm đáng kể sau điều trị DHA-PPQ, cho thấy hoặc là đã xuất hiện kháng thuốc DHA-PPQ tại điểm Đăk Nông, hoặc lan rộng kháng thuốc đến