ỦY BAN NHÂN DÂN TP.HCM TRUNG TÂM KHCN DƯỢC SÀI GÒN SỞ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ KHOA DƯỢC- ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP.HCM BÁO CÁO NGHIỆM THU TÊN ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN PHÓNG THÍCH KÉO DÀI CHỨA TRIMETAZIDIN 60 mg Chủ nhiệm đề tài: GS. TS. Lê Quan Nghiệm THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH THÁNG 10/ 2009 ỦY BAN NHÂN DÂN TP.HCM SỞ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ BÁO CÁO NGHIỆM THU TÊN ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN PHÓNG THÍCH KÉO DÀI CHỨA TRIMETAZIDIN 60 mg CƠ QUAN CHỦ QUẢN CƠ QUAN CHỦ TRÌ SỞ KHOA HỌC CÔNG NGHỆ TT KHOA HỌC CÔNG NGHỆ TP. HỒ CHÍ MINH DƯỢC SÀI GÒN THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH MỤC LỤC Trang Tóm tắt kết quả nghiên cứu I Mục lục III Danh sách các chữ viết tắt VIII Danh sách bảng IX Danh sách hình XII ĐẶT VẤN ĐỀ 1 CHƯƠNG I: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. HỆ THỐNG TRỊ LIỆU PHÓNG THÍCH DƯỢC CHẤT KÉO DÀI 3 1.2. TRIMETAZIDIN DIHYDROCHLORID 7 1.3. PHÁT TRIỂN THUỐC VỚI SỰ TRỢ GIÚP CỦA VI TÍNH 11 CHƯƠNG II: ĐỐI TƯỢNG & PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. ĐỐI TƯỢNG 14 2.2. NGUYÊN LIỆU VÀ THIẾT BỊ 14 2.3. KHẢO SÁT TÍNH CHẤT VÀ CÁC CHỈ TIÊU VIÊN ĐỐI CHIẾU 16 2.4. CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG TRIMETAZIDIN 16 2.4.1 Các phương pháp định lượng Trimetazidin 16 2.4.2 Xây dựng qui trình định lượng bằng phương pháp UV-Vis 16 2.4.3 Thẩm định qui trình định lượng bằng phương pháp UV-Vis 18 2.4.4. Xây dựng qui trình định lượng bằng phương pháp Sắc ký lỏng cao áp (HPLC) 21 2.4.5. Thẩm định qui trình định lượng bằng phương pháp HPLC 22 2.4.6. So sánh 2 phương pháp định lượng 23 2.5. NGHIÊN CỨU CÔNG THỨC & QUY TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN NHÂN TRIMETAZIDIN DIHYDROCHLORID 23 2.6. THIẾT LẬP MÔ HÌNH VÀ TỐI ƯU HÓA 26 V 2.7. BAO PHIM VIÊN NHÂN TRIMETAZIDIN 28 2.8. PHÂN TÍCH THỐNG KÊ 29 2.9. KIỂM NGHIỆM NGUYÊN LIỆU, BÁN THÀNH PHẨM & THÀNH PHẨM 30 2.10 XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CƠ SỞ CHO CHẾ PHẨM 36 2.11. NÂNG CẤP CỠ LÔ PILOT 36 2.12. XÁC ĐỊNH TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC IN VITRO BẰNG THỬ NGHIỆM ĐỘ HÒA TAN 36 2.13. NGHIÊN CỨU ĐỘ ỔN ĐỊNH & TUỔI THỌ 37 CHƯƠNG III: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 3.1. KHẢO SÁT & THẨM ĐỊNH PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG BẰNG PHƯƠNG PHÁP QUANG PHỔ UV-VIS 38 3.1.1. Thẩm định phương pháp quang phổ UV ở môi trường pH 1,2 38 3.1.2. Thẩm định phương pháp quang phổ UV-Vis ở môi trường pH 4,5 41 3.1.3. Thẩm định phương pháp quang phổ UV-Vis ở môi trường pH 6,8 44 3.2. KHẢO SÁT & THẨM ĐỊNH PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG BẰNG PHƯƠNG PHÁP SẮC KÝ LỎNG CAO ÁP (HPLC) 48 3.2.1 Khảo sát tính tương thích của hệ thống 48 3.2.2 Thẩm định phương pháp định lượng 49 3.3. SO SÁNH 2 PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG 51 3.4. KHẢO SÁT TÍNH CHẤT VIÊN CHUẨN CARDIMAX SR 60mg 51 3.5. THĂM DÒ CẤU TRÚC, THÀNH PHẦN & THIẾT KẾ CÔNG THỨC 52 3.5.1. Cấu trúc, thành phần công thức và qui trình bào chế 52 3.5.2. Thiết kế công thức và thực nghiệm 54 3.5.3 Thực nghiệm kiểm chứng công thức tối ưu 60 3.6. KHẢO SÁT TIÊU CHUẨN KỸ THUẬT VIÊN NHÂN TRIMETAZIDIN SR 60mg 61 VI 3.7. BAO PHIM VIÊN NHÂN TRIMETAZIDIN 62 3.8. KIỂM NGHIỆM VIÊN THÀNH PHẨM 65 3.9. XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CƠ SỞ CHẾ PHẨM 66 3.10. NÂNG CẤP CỠ LÔ PILOT 67 3.11. SO SÁNH TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC IN VITRO 68 3.12. NGHIÊN CỨU ĐỘ ỔN ĐỊNH & TUỔI THỌ 72 CHƯƠNG IV: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ 77 BÀI BÁO KHOA HỌC TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC 1 PHỤ LỤC 2 VII DANH SÁCH CÁC CHỮ VIẾT TẮT TỪ VIẾT TẮT TỪ NGUYÊN PTKD Phóng thích kéo dài TI Therapeutic Index SR Sustained release HPMC Hydroxypropylmethylcellulose TCCS Tiêu chuẩn cơ sở HPLC High performance liquid Chromatography UV-VIS Ultraviolet USP United states Pharmacopoeia IR Infrared SD Standard deviation RSD Relative standard deviation CV Coefficient of variation VIII DANH SÁCH BẢNG SỐ TÊN BẢNG SỐ LIỆU TRANG 1.1. Các thông số dược động học của Trimetazidin 8 2.2. Nguyên liệu bào chế 14 2.3. Hóa chất kiểm nghiệm 14 2.4. Thiết bị kiểm nghiệm 15 2.5. Thiết bị bào chế 15 2.6. Phần mềm thiết kế/tối ưu hóa 16 2.7. Cách pha mẫu xác định tính tuyến tính 19 2.8. Cách pha mẫu xác định độ đúng 20 2.9. Thành phần công thức viên nhân Trimetazidin 60mg 24 3.10. Kết quả khảo sát khoảng tuyến tính trong môi trường pH 1,2 38 3.11. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tá dược trong môi trường pH 1,2 39 3.12. Khảo sát độ hấp thu của 6 mẫu Trimetazidin trong môi trường pH 1,2 40 3.13. Kết quả khảo sát độ đúng trong môi trường pH 1,2 40 3.14. Kết quả khảo sát khoảng tuyến tính trong môi trường pH 4,5 41 3.15. Khảo sát ảnh hưởng của tá dược ở môi trường đệm phosphat pH 4,5 42 3.16. Khảo sát độ hấp thu của 6 mẫu Trimetazidin ở môi trường pH 4,5 43 3.17. Kết quả khảo sát độ đúng trong môi trường pH 4,5 44 3.18. Kết quả khảo sát khoảng tuyến tính trong môi trường pH 6,8 45 3.19. Khảo sát ảnh hưởng của tá dược trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 45 3.20. Khảo sát độ hấp thu của 6 mẫu Trimetazidin ở môi trường pH 6,8 46 3.21. Kết quả khảo sát độ đúng trong môi trường pH 6,8 46 3.22. Khảo sát tính tương thích trên mẫu chuẩn Trimetazidin 48 IX 3.23. Tương quan giữa diện tích đỉnh với nồng độ Trimetazidin chuẩn 49 3.24. Kết quả khảo sát độ lặp lại trong phương pháp HPLC 50 3.25. Kết quả khảo sát độ đúng trong phương pháp HPLC 50 3.26. So sánh 2 phương pháp định lượng 51 3.27. Các chỉ tiêu kỹ thuật của viên Cardimax SR 60mg 51 3.28. Độ phóng thích hoạt chất trung bình của 12 viên Cardimax SR 60mg 52 3.29. Thành phần công thức viên nhân Trimetazidin 60 mg 52 3.30. Kết quả khảo sát hàm lượng Trimetazidin 52 3.31. Mô hình thực nghiệm viên nhân Trimetazidin SR 60 mg 55 3.32. Kết quả khảo sát độ hòa tan 56 3.33. Giá trị R 2 thử của các mô hình theo nhóm thử và thuật toán 56 3.34. Giá trị R 2 thử với các hàm truyền khác nhau 57 3.35. Các thông số luyện mạng được chọn 58 3.36. Giá trị R 2 luyện và R 2 thử của mô hình chọn lọc 59 3.37. Điều kiện tối ưu hóa 59 3.38. Kết quả tối ưu hóa công thức bằng phần mềm INForm 59 3.39. Kiểm soát các thông số 60 3.40. So sánh giá trị thực nghiệm và giá trị lý thuyết 60 3.41. Các chỉ tiêu kỹ thuật của viên thành phẩm 62 3.42. So sánh độ hòa tan của viên Trimetazidin trước và sau khi bao 63 3.43. Các chỉ tiêu kỹ thuật của viên thành phẩm 65 3.44. Độ phóng thích hoạt chất trung bình của 12 viên thành phẩm 65 3.45. Các chỉ tiêu kỹ thuật của viên thành phẩm ở quy mô pilot 67 3.46. So sánh các chỉ tiêu giữa quy mô PTN và pilot 67 3.47. Độ hòa tan viên Cardimax SR 60mg ở môi trường pH 1,2 68 3.48. Độ hòa tan viên Trimetazidin SR 60mg ở môi trường pH 1,2 68 X 3.49. Độ hòa tan viên Cardimax SR 60mg ở môi trường pH 4,5 68 3.50. Độ hòa tan viên Trimetazidin SR 60mg ở môi trường pH 4,5 69 3.51. Độ hòa tan viên Cardimax SR 60mg ở môi trường pH 6,8 69 3.52. Độ hòa tan viên Trimetazidin SR 60mg ở môi trường pH 6,8 70 3.53. Sự thay đổi hình thức cảm quan ở nhiệt độ 30 0 C/ độ ẩm 75% 72 3.54. Sự thay đổi hàm lượng ở nhiệt độ 30 0 C/ độ ẩm 75% 72 3.55. Sự thay đổi độ hòa tan ở nhiệt độ 30 0 C/ độ ẩm 75% 73 3.56. Sự thay đổi hình thức cảm quan ở nhiệt độ 40 0 C/ độ ẩm 75% 73 3.57. Sự thay đổi hàm lượng ở nhiệt độ 40 0 C/ độ ẩm 75% 74 3.58. Sự thay đổi hàm lượng ở nhiệt độ 40 0 C/ độ ẩm 75% 74 3.59. Hàm lượng thuốc theo từng thời kỳ lão hóa Lô 010807 75 3.60. Hàm lượng thuốc theo từng thời kỳ lão hóa Lô 020807 75 3.61. Hàm lượng thuốc theo từng thời kỳ lão hóa Lô 030807 76 XI DANH SÁCH HÌNH SỐ TÊN HÌNH ẢNH TRANG 1.1. Công thức cấu tạo của Trimetazidin 8 1.2. Sản phẩm Vastarel MR 35 mg 10 1.3. Sản phẩm Cardimax SR 60 mg 10 2.4. Qui trình điều chế viên nhân Trimetazidin 25 3.5. Sự liên quan tuyến tính giữa nồng độ và độ hấp thu pH 1,2 39 3.6. Sự liên quan tuyến tính giữa nồng độ và độ hấp thu pH 4,5 42 3.7. Sự liên quan tuyến tính giữa nồng độ và độ hấp thu pH 6,8 45 3.8. Phổ và sắc ký đồ Trimetazidin trong phương pháp HPLC 48 3.9. Tương quan tuyến tính giữa nồng độ và diện tích đỉnh 49 3.10. Sơ đồ qui trình bào chế viên nhân Trimetazidin 54 3.11. So sánh độ hòa tan giữa lô kiểm chứng và dự đoán của INForm 61 3.12. So sánh độ hòa tan viên kiểm chứng, viên đối chiếu, dự đoán của INForm 61 3.13. So sánh độ hòa tan của lô 1 trước và sau khi bao 64 3.14. So sánh độ hòa tan của lô 2 trước và sau khi bao 64 3.15. Độ hòa tan của viên Cardimax SR 60mg so với viên Trimetazidin SR 60mg trong môi trường pH 1,2 70 3.16. Độ hòa tan của viên Cardimax SR 60mg so với viên Trimetazidin SR 60mg trong môi trường pH 4,5 71 3.17. Độ hòa tan của viên Cardimax SR 60mg so với viên Trimetazidin SR 60mg trong môi trường pH 6,8 71 XII [...]... dạng trị liệu phóng thích kéo dài, phần lớn đều có nguồn gốc từ nhà sản xuất nước ngoài Vì vậy, đề tài này nhằm góp phần nghiên cứu sản xuất viên Trimetazidin 60 mg phóng thích kéo dài có thể ứng dụng để sản xuất trong nước 1 Để thực hiện mục tiêu trên, Đề tài Nghiên cứu bào chế viên phóng thích kéo dài với hoạt chất Trimetazidin 60 mg” chúng tôi thực hiện những nội dung sau: 1 Nghiên cứu phương pháp... lý, sinh học thích hợp, việc bào chế viên phóng thích kéo dài chứa Trimetazidine là một hướng nghiên cứu có ý nghĩa thiết thực, góp phần đa dạng hóa các thuốc phù hợp cho điều trị những bệnh nhân thuộc nhóm bệnh này Một thuốc trước khi được đưa vào sản xuất phải trải qua giai đoạn nghiên cứu thành phần công thức và các điều kiện bào chế thích hợp khác Ở nước ta trước đây, các nhà bào chế thường thiết... 6 Nghiên cứu tương đương sinh học invitro 2 TÓM TẮT KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 1 Kết quả và những điểm mới của đề tài Với mục tiêu nghiên cứu bào chế viên phóng thích kéo dài chứa Trimetazidin 60mg tương đương in vitro với viên đối chiếu Cardimax SR, nhóm nghiên cứu đạt các kết quả sau: 1.1 Khảo sát lựa chọn và thẩm định 2 phương pháp định lượng Trimetazidin Định lượng bằng quang phổ hấp thu UV ở bước sóng... thẩm định phương pháp 1.2 Nghiên cứu bào chế viên Trimetazidin phóng thích kéo dài: xác lập được công thức và quy trình bào chế viên nhân theo phương pháp dập thẳng trên cơ sở thăm dò, thiết kế thực nghiệm và xử lý tối ưu hóa, xác lập công thức và quy trình bao viên 1.3 Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở về chất lượng, kiểm định viên theo tiêu chuẩn xây dựng 1.4 Nghiên cứu độ ổn định của viên trong điều kiện già... SR 60mg (Ấn Độ) Hình 1.3 Sản phẩm Cardimax SR 60 mg 10 1.2.7 Công trình nghiên cứu thực nghiệm về hoạt chất Trimetazidin Hoạt chất Trimetazidin với cơ chế tác động đặc biệt, cho hiệu quả cao trong điều trị bệnh đau thắt ngực ổn định đã thu hút sự quan tâm nghiên cứu của các nhà khoa học Về mặt bào chế, ngoài những nghiên cứu điều chế dạng khung matrix, đã có nghiên cứu thiết kế viên ba lớp phóng thích. .. trễ nhưng trong giới hạn cho phép 4 Các đề xuất và kiến nghị Dạng thuốc phóng thích kéo chứa Trimetazidin có tiềm năng ứng dụng trong điều trị cao Đề nghị Sở KHCN TPHCM xét duyệt tiếp tục dự án “Hoàn thiện quy trình bào chế, đánh giá tương đương sinh học và đăng ký sản xuất công nghiệp viên phóng thích kéo dài chứa Trimetazidin 60mg II SUMMARY OF RESEARCH CONTENT According to the World Health (WHO),... phương pháp 2 Nghiên cứu thăm dò lựa chọn cấu trúc, hệ tá dược, phương pháp bào chế phù hợp đảm bảo yêu cầu phóng thích như mong muốn 3 Thiết kế mô hình và thực nghiệm bào chế Xử lý tối ưu hóa, thực nghiệm bào chế theo công thức tối ưu với sự hỗ trợ phần mềm công nghệ thông tin 4 Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho chế phẩm 5 Nghiên cứu độ ổn định trong điều kiện thực và già hóa cấp tốc 6 Nghiên cứu tương đương... tốc và điều kiện thực Viên ổn định và dự đoán tuổi thọ là 33 tháng 1.5 Xác định tương đương độ hòa tan in vitro so với viên đối chiếu Cardimax SR 60mg ở các môi trường pH 1,2; 4,5 và 6,8 Các kết quả này là mới vì viên phóng thích kéo dài chứa Trimetazidin 60mg chưa từng được sản xuất tại Việt Nam 2 Khả năng ứng dụng Công thức và quy trình bào chế đã được thực hiện ở quy mô pilot, viên có độ ổn định phù... thời điểm đối với thuốc phóng thích tức thời, đối với dạng PTKD, tỉ lệ dược chất hòa tan được kiểm soát tối thiểu ở 3 thời điểm Qui định này cho phép kiểm soát nguy cơ phóng thích ồ ạt ở thời điểm đầu tiên, đánh giá tốc độ phóng thích của thuốc ở thời điểm thứ hai và khả năng phóng thích tối đa ở thời điểm cuối cùng [8] 1.2 TRIMETAZIDIN DIHYDROCHLORID 1.2.1 Tên gọi [22] Tên gọi: Trimetazidin Tên gọi khác:... vào thập niên vừa qua, nhờ ứng dụng thành tựu nghiên cứu này đã đem lại nhiều thuận lợi trong việc nghiên cứu và phát triển thuốc Nổi bật nhất là sự áp dụng các phần mềm thông minh trong việc thiết kế và tối ưu hóa công thức [2][6] 1.3.1 Nghiên cứu và phát triển thuốc Giai đoạn nghiên cứu và phát triển thuốc có liên quan đến hai nội dung chính là nghiên cứu công thức và xây dựng qui trình sản xuất Do . Trimetazidin 60 mg phóng thích kéo dài có thể ứng dụng để sản xuất trong nước. 1 Để thực hiện mục tiêu trên, Đề tài Nghiên cứu bào chế viên phóng thích kéo dài với hoạt chất Trimetazidin 60. thông thường. Hơn nữa, với tính chất hóa lý, sinh học thích hợp, việc bào chế viên phóng thích kéo dài chứa Trimetazidine là một hướng nghiên cứu có ý nghĩa thiết thực, góp phần đa dạng hóa các. phương pháp HPLC và thẩm định phương pháp 1.2. Nghiên cứu bào ch ế viên Trimetazidin phóng thích kéo dài: xác lập được công thức và quy trình bào chế viên nhân theo phương pháp dập thẳng trên cơ