MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƢƠNG 1: TỐNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Khái niệm: 1.2 Phân loại: 1.3 Nguyên nhân: 1.4 Dịch tễ học: 1.5 Cơ chế bệnh sinh: 1.6 Biểu lâm sàng 1.7 Cận lâm sàng 1.7.1 Xét nghiệm sinh hóa máu: 10 1.7.2 Xét nghiệm miễn dịch học: 1.7.3 Mô bệnh học: 1.7.4 Sinh học phân tử HLH: 12 1.8 Đánh giá nhiễm trùng phối hợp: 12 1.9 Chẩn đoán: 13 1.10 Điều trị: 16 1.11 Xác định giai đoạn bệnh: 18 1.12 Tiên lượng 20 CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25 2.1 Đối tượng nghiên cứu: 25 2.2 Phương pháp nghiên cứu 26 2.3 Sai số loại trừ sai số 30 2.4 Xử lý số liệu nghiên cứu 30 2.5 Vấn đề đạo đức nghiên cứu 30 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 32 3.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu 32 3.1.1 Sự phân bố bệnh theo tuổi 32 3.1.2 Sự phân bố bệnh theo giới 32 3.1.3 Sự phân bố bệnh theo địa dư 3.1.4.Tiền sử 33 3.1.5 Chẩn đoán tuyến chẩn đoán lúc nhập viện 3.1.6 Thời gian khởi phát chẩn đoán HLH 33 3.2 Đặc điểm lâm sàng 33 3.2.1 Đặc điểm lâm sàng lúc nhập viện 33 3.2.2 Đặc điểm sốt trước nhập viện 33 3.2.3 Đặc điểm lách to 34 3.2.4 Biểu xuất huyết 34 3.2.5 Các biểu thần kinh 35 3.3 Biểu cận lâm sàng 35 3.3.1 Sự thay đổi dòng máu ngoại vi 35 3.3.2 Sự thay đổi xét nghiệm đông máu 37 3.3.3 Sự thay đổi số số sinh hóa 3.3.5 Tủy đồ 37 3.3.4 Biểu rối loạn chức quan 38 3.4 Nhận xét kết điều trị 38 3.4.1 Tỷ lệ tử vong 38 3.4.2 Thời gian tử vong 39 3.4.3 Nguyên nhân tử vong 39 3.4.4 Kết điều trị giai đoạn công sau tuần 39 3.4.5 Liên quan số yếu tố với kết điều trị 40 CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN 44 4.1 Một số đặc điểm chung 44 4.2 Đặc điểm lâm sàng 47 4.3 Biểu cận lâm sàng thời điểm chẩn đoán xác định 50 4.4 Nhận xét kết điều trị 58 4.5 Một số yếu tố liên quan đến kết điều trị 60 KẾT LUẬN 63 KIẾN NGHỊ 65 Tài liệu tham khảo Phụ lục Danh sách BN DANH MỤC HÌNH VẼ, BIỂU ĐỒ Hình 1.1: Cơ chế bệnh sinh đột biến gen HLH Hình 1.2: Lưu đồ sử dụng xét nghiệm ferritin máu chẩn đoán nghi ngờ HLH 11 Hình 1.3: Hình ảnh tế bào thực bào má Biểu đồ 3.1: Sự phân bố bệnh theo giớ 32 Biểu đồ 3.2: Biểu lâm sàng lúc nhập việ Biểu đồ 3.3: Số lượng tạng suy BN HLH có suy đa tạn Biểu đồ 3.4: Tỷ lệ tử vong sau điều trị sau công tuầ 38 Biểu đồ 3.5: Thời gian tử vong BN HL 39 DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1: Nguyên nhân hội chứng thực bào má Bảng 1.2: Biểu lâm sàng điển hình HLH Bảng 1.3: Một số đặc điểm cận lâm sàng HLH Bảng 3.1: Sự phân bố bệnh theo tu 32 Bảng 3.2: Phân bố bệnh theo địa Bảng 3.3: Tiền sử 33 Bảng 3.4: Chẩn đoán tuyến dư Bảng 3.5: Chẩn đoán lúc nhập vi Bảng 3.6: Thời gian khởi phát thời gian trẻ chẩn đoán H 33 Bảng 3.7: Đặc điểm sốt trước nhập vi 33 Bảng 3.8: Đặc điểm lách 34 Bảng 3.9: Biểu xuất huy 34 Bảng 3.10: Các biểu thần ki 35 Bảng 3.11: Giảm dòng máu ngoại 35 Bảng 3.12: Sự thay đổi Hb m 35 Bảng 3.13: Sự thay đổi số lượng bạch cầu trung tí 36 Bảng 3.14: Sự thay đổi số lượng tiểu c 36 Bảng 3.15: Sự thay đổi xét nghiệm đông m 37 Bảng 3.16: Sự thay đổi số số sinh h Bảng 3.17: Đặc điểm tủy đồ H 37 Bảng 3.18: Xét nghiệm vi si 38 Bảng 3.19: Rối loạn chức qu 38 Bảng 3.20: Nguyên nhân gây tử vo 39 Bảng 3.21: Kết điều trị giai đoạn công 1-4 tu 39 Bảng 3.22: Kết điều trị giai đoạn công 4-8 tu 40 Bảng 3.23: Liên quan số đặc điểm lâm sàng với kết điều t 40 Bảng 3.24: Liên quan xét nghiệm đông máu kết điều t 42 Bảng 3.25: Liên quan nhiễm virus EBV, CMV với kết điều t 42 Bảng 3.26: Liên quan số rối loạn sinh hóa kết điều t 43 ĐẶT VẤN ĐỀ Hội chứng thực bào tế bào máu (Hemophagocytic lymphohistiocytosis – HLH) rối loạn nằm hội chứng mơ bào đặc trưng kích hoạt tích lũy bất thường tế bào lympho, đại thực bào đơn nhân tế bào đuôi gai Hội chứng có khả đe dọa tính mạng đặc trưng sốt kéo dài, gan lách to, giảm bạch cầu có tượng thực bào Có loại HLH HLH tiên phát di truyền (một số đột biến gen công nhận HLH thứ phát ghi nhận sau nhiễm virus: Epstein Barrvirus (EBV) cytomegalovirus (CMV): parovirus, herpes simplex, varicellazoster, sởi HIV vi trùng như: Brucella, vi khuẩn gram âm, lao, kí sinh trùng nhiễm nấm đứng hàng đầu EBV Theo nghiên cứu Lâm Thị Mỹ cộng Bệnh viện Nhi đồng I tỷ lệ nhiễm EBV 19/33 (57,6%) Theo nghiên cứu Lã Thị Bích Hồng Bệnh viện Nhi Trung ương tỷ lệ nhiễm EBV cao 46/53 (75,5%) Theo nghiên cứu Nguyễn Đức Toàn, Trần Thị Mộng Điệp số yếu tố tiên lượng tử vong trẻ mắc HLH tiên lượng HLH khơng phụ thuộc vào bệnh nhân có nhiễm virus hay khơng Theo nghiên cứu Lã Thị Bích Hồng Bệnh viện Nhi Trung ương nhiễm EBV có xu hướng gặp nhóm tử vong cao nhóm sống (OR = 1,29) Tuy nhiên khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê Qua phân tích câu hỏi nghiên cứu đặt ra: Bệnh nhân mắc Hội chứng thực bào tế bào máu có nhiễm EBV có đặc điểm khác đáp ứng điều trị so với bệnh nhân khơng nhiễm EBV Vì chúng tơi tiến hành nghiên cứu nhằm mục đích: Nhận xét đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân mắc Hội chứng thực bào máu có nhiễm EBV Đánh giá đáp ứng điều trị bệnh nhân mắc Hội chứng thực bào máu có nhiễm EBV CHƢƠNG TỐNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Khái niệm: HLH lần Scott Rob Smith mô tả vào năm 1939 [53], rối loạn huyết học nặng, nằm bệnh cảnh hội chứng mô bào, bất thường hoạt hóa, tăng sinh tích lũy tế bào lympho, đại thực bào đơn nhân tế bào đuôi gai dẫn tới tượng thực bào tổn thương đa quan Các biểu lâm sàng cận lâm sàng chủ yếu HLH kích hoạt bất thường tế bào lympho T đại thực bào, làm sản xuất liên tục cytokine tiền viêm gây đáp ứng viêm hệ thống, tiến triển nhanh chóng tới suy đa tạng 1.2 Phân loại: HLH chia thành hai thể tiên phát thứ phát: 1.2.1 HLH tiên phát  HLH gia đình (Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis- FHL), Farquhar Claireaux mô tả lần vào năm 1952 [20], bệnh di truyền theo gen lặn nhiễm sắc thể thường HLH liên quan tới thiếu hụt bẩm sinh hệ thống miễn dịch Một số đột biến gen phát bao gồm perforin, munc 13-4, syntaxin 11 Cho đến nay, nhiều gen bất thường chưa xác định 1.2.2 HLH thứ phát: HLH thứ phát chiếm tỷ lệ cao HLH tiên phát, hầu hết trường hợp khơng thấy có thiếu hụt hệ thống miễn dịch - Tác nhân ngoại sinh (nhiễm khuẩn quan, nhiễm độc) - Các sản phẩm nội sinh (tổn thương mơ, sản phẩm chuyển hóa) - Các bệnh lý tự miễn: Hội chứng hoạt hóa đại thực bào (MAS), lupus ban đỏ hệ thống - Các bệnh lý ác tính: u lympho, bạch cầu cấp, bệnh Hogdkin - BN có suy giảm miễn dịch ghép tạng Hai thể HLH tiên phát thứ phát khó phân biệt với mặt lâm sàng Nhiễm trùng tác nhân phổ biến khởi phát cho hai thể HLH tỷ lệ tử vong cao khơng điều trị thích hợp Vì vậy, việc đánh giá mối liên quan HLH nhiễm trùng thực cần thiết 1.3 Nguyên nhân: Mô tả ban đầu HLH hội chứng có nguyên nhân di truyền, có tượng thực bào tế bào hồng cầu máu gọi FHL hay HLH có tính chất gia đình, bệnh di truyền theo gen lặn NST thường, chiếm khoảng 25% trường hợp HLH [43] AHL hay HLH thứ phát khơng có tính chất gia đình liên quan với tác nhân nhiễm trùng, bệnh lý ác tính, bệnh lý toàn thân, rối loạn sau điều điều trị số bệnh lý ghép tạng, HIV/AIDS [45] Bảng 1.1: Nguyên nhân hội chứng thực bào máu [42] HLH di truyền HLH gia đình Nhiễm sắc thể Gen sản phẩm FHL1 9q21.3–22 Chưa rõ FHL2 10q21.22 Mã hóa Perforin (PRF1) FHL3 17q25 Mã hóa Munc 13–4 FHL4 6q24 Mã hóa Syntaxin 11 Bệnh lý thiếu hụt miễn dịch CHS-1 1q42.1-q42.2 LYST GS-2 15q21 RAB27A XLP Xq25 SH2D1A HLH mắc phải Kết hợp với tác Căn nguyên nhân ngoại sinh Nhiễm trùng Virus EBV, CMV, HSV, HHV-6, HHV-8, VZV, parvovirus B19, adenovirus, echovirus, sốt Q, cúm, HIV Vi khuẩn Mycobacterium tuberculosis, Brucella Ký sinh trùng Plasmodium spp., Leishmania spp Nấm Histoplasma capsulatum Điều trị Hóa trị liệu, ghép tủy, ghép thận, ghép gan Các bệnh lý kết hợp Bệnh lý Ung thư Bạch cầu cấp, U tế bào lympho B , T, bệnh Hodgkin Bệnh thấp Viêm khớp dạng thấp thiếu niên, đa u tủy xương 1.4 Dịch tễ học: Tỷ lệ mắc FHL khoảng 0,12/100000 trẻ em năm theo nghiên cứu Thụy Điển Vương quốc Anh [31], [43] Tuy nhiên, tỷ lệ mắc thực FHL cao nhiều trẻ tử vong trước chẩn đoán xác định Đã có nhiều trường hợp FHL báo cáo tồn giới, nhóm sắc tộc khác Điều hoàn toàn phù hợp với rối loạn NST khác, quan hệ huyết thống yếu tố nguy quan trọng châu , FHL chiếm tỷ lệ thấp Khoảng 70% trường hợp FHL biểu bệnh tuổi [45] 85% trước tuổi [11] Cũng có ghi nhận bênh xuất trẻ nhỏ người lớn Nếu không điều trị, hầu hết trường hợp FHL tử vong Những liệu tỷ lệ mắc AHL hạn chế, tỷ lệ mắc AHL nhiều đáng kể so với FHL Bất kỳ kích thích gây đáp ứng miễn dịch mức không hiệu gây AHL Nhiễm Epstein-Barr virus (EBV), đặc biệt địa suy giảm miễn dịch thể lâm sàng phổ biến AHL Ngoài ra, cịn có nghiên cứu HLH liên quan đến tác nhân khởi phát bệnh địa suy giảm miễn dịch bẩm sinh mắc phải [17] Khởi phát bệnh liên quan đến sử dụng hóa trị liệu, ghép mô sau điều trị thuốc kháng virus liều cao địa suy giảm miễn dịch (người HIV) [38] Trái với FHL, ALH có xu hướng xảy trẻ lớn thiếu niên [17] AHL tự giới hạn phục hồi hỗ trợ, thuyên giảm bệnh cách lâu dài gặp người 30 tuổi người có biểu triệu chứng thần kinh trung ương [42] 1.5 Cơ chế bệnh sinh: Khi hệ thống miễn dịch thể khỏe mạnh bị kích hoạt, mô bào, tế bào NK tế bào lympho T độc tế bào hoạt hóa Có tác động qua lại tế bào thông qua thụ thể nhận cảm gây tiết cytokine chemokin người khỏe mạnh, tiết cytokine chemokine 51 thay đổi theo tiến triển bệnh Trong nghiên cứu chúng tôi, thời điểm chẩn đoán xác định đa số BN có biểu thiếu máu chủ yếu thiếu máu mức độ vừa nhẹ - Giảm BCĐNTT: giảm BCĐNTT xác định BCĐNTT < 1G/l Trong nghiên cứu chúng tơi, tỷ lệ BN có giảm BCĐNTT chiếm tỷ lệ 66%, giảm BCĐNTT mức độ nặng (< 0,5 G/l) chiếm tỷ lệ cao 34%, mức độ vừa (0,5-1 G/l) chiếm tỷ lệ 20,8% mức độ nhẹ (1-1,5 G/l) chiếm tỷ lệ thấp 11,3% Giảm số lượng BCĐNTT < 1G/l chiếm tỷ lệ 56,6% Kết nghiên cứu tương tự nghiên cứu tác giả khác, BCĐNTT < 1G/l chiếm tỷ lệ từ 58 – 100% [6], [17], [34] - SLTC giảm: Theo Chen CJ (2003) SLTC giảm điểm hữu hiệu cho bệnh giai đoạn hoạt động SLTC tăng sớm bệnh thuyên giảm SLTC giảm bệnh tái phát Tỷ lệ BN có SLTC < 100 G/l nghiên cứu chơng 75,4% SLTC giảm gặp mức độ khác nhau: từ nặng (< 20 G/l), nặng (20 - < 50 G/l vừa (50- < 100 G/l) nhẹ (100 - < 150 G/l) Theo bảng 3.14, SLTC giảm chủ yếu mức độ vừa (39.6%) Kết nghiên cứu thấp nghiên cứu Chen CJ tỷ lệ BN có SLTC giảm < 100 G/l 82% [17] - Giảm dịng máu ngoại vi: Theo bảng 3.11, tỷ lệ giảm  2/3 dòng máu ngoại vi 71,7% Kết tương tự nghiên cứu Nguyễn Đức Toàn (2008) 82% [7] 4.3.2 Sự thay đổi xét nghiệm đông máu Theo bảng 3.15, biểu rối loạn đông máu HLH nặng nề: tỷ lệ BN có giảm PT (54,7%), APTT kéo dài (35,8%), Fibrinogen giảm (45,3%) - Tỷ lệ PT (% ) thời gian PT (s): Đây xét nghiệm đánh giá thay đổi đường đông máu ngoại sinh, tỷ lệ PT giảm trường hợp giảm hoạt tính yếu tố tham gia vào đường đông máu ngoại sinh (II, V, VII, 52 X), thể tình trạng giảm đơng Nghiên cứu chúng tơi có 29/53 (54,7%) BN có PT giảm 70% 26/53 (49,1%) BN có PT (s) kéo dài > 15s Trong có BN rối loạn đông máu nặng với tỷ lệ PT < 10% Tỷ lệ Prothorombin giảm HLH giảm yếu tố II, V, VII, X fibrinogen bị tiêu thụ bị giảm sản xuất gan tế bào gan bị suy, hoại tử cấp - APTT: Xét nghiệm APTT để đánh giá đường đông máu nội sinh, thời gian phục hồi calci huyết tương nghèo tiểu cầu mà có sẵn cephalin kaolin APTT coi kéo dài trị số dài so với chứng 8-10 giây [9] Trong nghiên cứu chúng tơi có 19/53 (35,8%) BN có APTT kéo dài Trong có BN khơng xác định trị số APTT APTT khơng đơng Trong HLH, rối loạn đông máu thường hai đường nội sinh ngoại sinh, gây biểu xuất huyết nặng lâm sàng - Fibrinogen: Fibrinogen glycoprotein có cấu trúc đặc biệt, có lực mạnh với phức hợp Glycoprotein IIb/IIIa màng tiểu cầu làm tiểu cầu ngưng tập với Chúng tơi thấy có 24/53 BN có fibrinogen giảm  1.5 g/l chiếm tỷ lệ 45,3% Kết thấp nghiên cứu Arico M 79/122 (65%) Sự khác biệt cỡ mẫu nghiên cứu chưa đủ lớn Giảm fibrinogen HLH hoạt hóa plasminogen tăng cao đại thực bào bị hoạt hóa q mức [15] 4.3.3 Tủy đồ: - Hình ảnh thực bào tế bào máu: Trong 53 BN chọn vào nghiên cứu có 44 BN làm tủy đồ (83%) có 9/53 (17%) BN khơng làm tủy đồ tình trạng bệnh nặng, tử vong trước xét nghiệm Trong số 44 BN làm tủy đồ, có 27 BN có tượng thực bào tế bào máu chiếm tỷ lệ 61,4% Hiện tượng thực bào tế bào máu thâm nhiễm mô bào 53 lympho vào quan hoạt hóa tượng thực bào tế bào máu quan Nếu chọc tủy xương giai đoạn sớm khơng thấy hình ảnh thực bào máu Có thể gặp hình ảnh thực bào máu quan khác gan, lách hạch lympho, phổi não Do đó, khơng thấy hình ảnh thực bào tế bào máu trâm tủy đồ nên tiến hành sinh thiết tủy xương sinh thiết mô khác gan, lách, hạch Hình ảnh thực bào máu xem tiêu chuẩn quan trọng HLH khơng phải tiêu chuẩn bắt buộc Có thể gặp hình ảnh thực bào máu bệnh lý khác như: truyền máu nhiều lần, nhiễm khuẩn huyết nặng [15] Kết nghiên cứu Sullivan cộng (1998), hình ảnh thực bào máu gặp giai đoạn đầu chiếm tỷ lệ 32% thời điểm chẩn đoán 85% - Số lƣợng tế bào tủy: Trong nghiên cứu chúng tơi có 20/44 (45,5%) BN có số lượng tế bào tủy giảm, 22/44 (50%) số lượng tế bào tủy bình thường có 2/44 (4,5%) số lượng tế bào tủy tăng Như vậy, số lượng tế bào tủy giảm thường gặp HLH Sự thâm nhiễm mô bào lympho vào tủy xương thực bào dịng tế bào máu gây tình trạng tủy nghèo tế bào 4.3.4 Sự thay đổi số số sinh hóa máu  Ferritin: Theo bảng 3.16, có 51/53 BN có nồng độ ferritin > 500 μg/l chiếm tỷ lệ 96,2% Chỉ có BN có ferritin < 500 μg/l Nồng độ ferritin trung bình 23204,4  38657,1 μg/l Trong đó, BN có ferritin thấp 46 μg/l cao 222384 μg/l Kết cao nghiên cứu Lâm Thị Mỹ cộng sự, tỷ lệ BN có ferritin tăng 78,1%, nồng độ ferritin trung bình 7000 μg/l Kết nghiên cứu phù hợp với nghiên cứu Henter JI cộng sự, tỷ lệ BN có ferritin tăng 93% [20] Ferritin protein gắn sắt, dạng dự trữ sắt thể Ferritin thường tăng trường hợp dư thừa sắt thể nhiều nguyên nhân, tổn thương tế bào, viêm nhiễm 54 mạn tính, tan máu mãn tính Trong HLH ferritin tăng nhanh vòng vài Cơ chế tăng ferritin máu chưa rõ ràng, số giả thuyết cho tăng ferritin máu [15]: + Tăng giải phóng tế bào bị phá hủy + Tăng tiết ferritin từ đại thực bào và/hoặc giải phóng suốt trình thực bào hồng cầu + Tăng biểu lộ gen ferritin cytokine TNF-  Ferritin máu tăng không đặc hiệu HLH ferritin tăng cao coi điểm hữu hiệu cho chẩn đoán HLH [33]  Triglycerid Trong nghiên cứu triglycerid máu tăng ≥ mmol/l chiếm tỷ lệ 81,1% Kết tương tự tác giả: Lâm Thị Mỹ cộng (86,1%), Henter JI (80%), Janka GE (83%) [6], [31], [45] Kết nghiên cứu chúng tơi giá trị trung bình triglycerid 5,7  3,2 mmol/l, triglycerid tăng cao 19,1 mmol/l, thấp 1,9 mmol/l có khác biệt có ý nghĩa thống kê so với tác giả Dhote R (2003) 3,19 ± 3,0 (p < 0,05) [19] Triglycerid sản phẩm phản ứng este hóa glycerol với acid béo mạch dài, tạo hai đường nội sinh ngoại sinh Con đường ngoại sinh hấp thu từ tế bào niêm mạc ruột Con đường nội sinh tổng hợp từ tế bào gan Triglycerid bị thủy phân lipoprotein lipase gan sản xuất Trong HLH, người ta cho triglycerid tăng cao do: Lipoprotein lipase bị ức chế hoạt động gia tăng TNF α giảm sản xuất lipoprotein lipase suy giảm chức gan [15] 55  LDH Trong nghiên cứu chúng tơi có 50,9 % BN có LDH máu tăng 1000 UI/L, BN có LDH máu tăng cao 13241 UI/L Giá trị trung bình LDH 2301,4  3307,4 Kết thấp nghiên cứu Dhote R (76%) [19] LDH tên gọi chung loại enzym xúc tác phản ứng hydro axit lactic Enzyme LDH diện nhiều loại mô thể , đặc biệt tim, gan, thận, vân, não, tế bào máu, phổi Mức độ tăng LDH phản ánh mức độ tổn thương mô thể  CRP CRP protein thuộc loại β globulin Nồng độ CRP tăng huyết phản ánh tình trạng nhiễm khuẩn thể CRP tăng huyết từ 6-12 sau bắt đầu nhiễm khuẩn CRP có thời gian bán hủy ngắn, giảm nhanh nhiễm khuẩn bị kiểm soát CRP > mg/dl coi bất thường, CRP > 10 coi tăng [2] [3] Trong nghiên cứu chúng tơi, BN có CRP tăng chiếm tỷ lệ cao 64,2% Kết thấp nghiên cứu Lâm Thị Mỹ 72,7% [3] Kết hoàn toàn phù hợp với bệnh cảnh HLH Việt Nam – nơi mà bệnh nhiễm trùng chiếm ưu Trong nghiên cứu chúng tơi có tới 75,5% BN nhiễm EBV, coi virus khởi phát HLH phổ biến  Giảm Natri máu: Giảm natri máu thường gặp HLH Trong nghiên cứu chúng tôi, tỷ lệ giảm natri máu 47,2% mức độ natri giảm nhẹ, nồng độ natri trung bình 130 mmol/l Giảm natri [60]: - Mất qua đường tiêu hóa: nghiên cứu chúng tơi BN có rối loạn tiêu hóa kiểu tiêu chảy chiếm tỷ lệ 47,2% - Tăng lipid máu: lipid máu chất không chứa natri Khi nồng độ natri máu tăng làm thành phần không chứa natri nước dẫn đến giảm khối lượng natri máu thể 56  Chức gan Tăng AST, ALT: Trong nghiên cứu chúng tơi có 46/53 (86,8%) BN có AST tăng cao gấp lần 29/53 (54,7%) BN có tăng ALT gấp lần bình thường ( > 100 UI/l) Nghiên cứu Henter JI (1998), tỷ lệ tăng AST 60% tăng ALT 72% Kết nghiên cứu Lâm Thị Mỹ cộng sự, AST ALT tăng chiếm tỷ lệ 53,6% ALT tổng hợp chủ yếu gan nên tăng ALT tương đối đặc hiệu cho tổn thương gan Còn AST tổng hợp phần gan tổng hợp nhiều quan khác tim, cơ, ruột Trong HLH, tăng men gan cytokine tăng cao mức gây hủy hoại tế bào quan đặc biệt tế bào gan nơi diễn trình chuyển hóa mạnh mẽ thể; chế gây tăng men gan nhiễm vi rút gây viêm gan CMV, EBV [6], [33] Bilirubin: Tỷ lệ BN có xét nghiệm bilirubin máu tăng > 34 μmol/l chiếm 39,6% (cả bilirubin trực tiếp gián tiếp) Kết tương tự nghiên cứu tác giả khác Henter JI, Janka GE, Arico M tỷ lệ tăng bilirubin từ 33-74% [12], [33], [42] Protid albumin: Giảm protid albumin chiếm tỷ lệ 58,5% 66% Giảm protid albumin máu nằm bệnh cảnh suy tế bào gan dẫn đến giảm tổng hợp protid albumin Kết phù hợp với nghiên cứu Janka GE 63,3% [42]  Chức thận Theo nghiên cứu chúng tơi có BN có biểu suy thận chiếm tỷ lệ 9,4%, nồng độ creatinin trung bình 39,7  18,7, creatinin cao 126 μmol/L Suy thận biểu suy giảm chức quan nằm bệnh cảnh chung HLH, thường phản ứng viêm mức bệnh lý gây nên [49] Suy thận xảy điều 57 trị thuốc, hóa chất Vì cần kiểm tra chức thận trước định kỳ sau giai đoạn điều trị để phat sớm suy giảm chức thận  Rối loạn chức quan HLH bệnh lý biểu toàn thân với bệnh cảnh lâm sàng rối loạn chức đa quan Theo bảng 3.17 biểu đồ 3.3, biểu suy chức quan: suy gan (56,6%), rối loạn chức huyết học (58,5%), suy tuần hoàn (41,5%), suy hô hấp (37,7%), rối loạn chức thần kinh (20,8%), suy thận (9,4%) suy đa tạng với tỷ lệ cao (52,8%) Trong 28 BN chẩn đoán suy đa tạng, số lượng tạng suy thay đổi: hay gặp suy tạng (35,7%), tiếp đến suy tạng (25%), suy tạng (17,9%), suy tạng (14,5%), tỷ lệ suy tạng thấp (7,1%) Nguyên nhân chủ yếu gây suy chức quan thâm nhiễm mô bào vào quan, hoạt động mạnh mẽ đại thực bào tác động qua lại quan bị suy ảnh hưởng đến chức quan khác Theo bảng 3.25, ngun nhân tử vong HLH có 21 BN tử vong suy đa tạng Như vậy, BN HLH diễn biến tới suy đa tạng tỷ lệ tử vong 21/28 (75%) 4.3.5 Một số nguyên gây bệnh Theo bảng 3.18, tỷ lệ BN nhiễm EBV 40/53 (75,5%), nhiễm CMV 16/53 (30,2%), nhiễm đồng thời hai virus EBV CMV 14/53 (26,4%) Theo nghiên cứu Lâm Thị Mỹ cộng BV Nhi đồng tỷ lệ nhiễm EBV 19/33 (57.6%), nhiễm CMV 2/33 (6%) nhiễm đồng thời CMV EBV 2/33 (6%) Như vậy, tỷ lệ nhiễm CMV EBV nghiên cứu cao nghiên cứu Lâm Thị Mỹ Sự khác biệt khơng có ý nghĩa thống kế với p > 0,05 HLH bị kích hoạt nhiều tác nhân nhiễm trùng khác hay gặp nhiễm virus Trong số virus EBV hay gặp nhất, đặc biệt châu [41] 58 4.4 Nhận xét kết điều trị - Tỷ lệ tử vong: Theo biểu đồ 3.4, thời điểm kết thúc nghiên cứu (kết thúc giai đoạn điều trị cơng tuần) có 31/53 BN tử vong (58,5%), có 22/53 BN sống (41,5%) Như vậy, tỷ lệ tử vong nghiên cứu cao Kết nghiên cứu phù hợp với nghiên cứu Shophie B cộng sự, tỷ lệ tử vong 29/56 (51,8%), nghiên cứu Kaito K cộng tỷ lệ tử vong 20/34 (58,8%) Tỷ lệ tử vong nghiên cứu cao nghiên cứu Lâm Thị Mỹ cộng 35,7%, Nguyễn Đức Toàn 40% Tuy nhiên, nghiên cứu không phân loại tỷ lệ nhóm AHL FHL, khơng xác định tỷ lệ tử vong theo nhóm So sánh với nghiên cứu số tác giả khác: Theo Janka cộng (1998) tỷ lệ tử vong AHL 50%, cịn với FHL khơng điều trị hầu hết diễn biến nhanh chóng tới tử vong [6], [7], [42], [46] - Tỷ lệ BN đƣợc áp dụng phác đồ 2004: Theo biểu đồ 3.5 có 40/53 BN HLH điều trị theo phác đồ 2004 chiếm tỷ lệ 75,5%, 13/53 BN tử vong chưa áp dụng phác đồ điều trị HLH 2004 chiếm tỷ lệ 24,5% Đa số trường hợp tử vong sớm trước điều trị theo phác đồ 2004 BN thời điểm chẩn đoán xác định tình trạng nặng HLH BN tử vong sớm sau nhập viện Mặc dù BN điều trị triệu chứng tích cực Trong nghiên cứu chúng tơi có BN tử vong ngày nhập viện với bệnh cảnh lâm sàng xét nghiệm điển hình HLH BN tử vong suy đa tạng - Giai đoạn tử vong: Theo biểu đồ 3.5: Có 13 BN tử vong thời điểm trước bắt đầu điều trị theo phác đồ HLH 2004 (24,5%), 11 BN tử vong giai đoạn công từ tuần 1-4 (20,8%) BN tử vong giai đoạn công từ tuần 4-8 (13,2%), tỷ lệ tử vong trước điều trị cao nghiên cứu Lâm Thị Mỹ cộng (7,1%) Như vậy, tỷ lệ tử vong sớm trước điều trị tử vong 59 giai đoạn đầu điều trị cao (45,3%) Thời gian trung bình tính từ xuất triệu chứng đến tử vong 35 ngày, BN tử vong sớm ngày muộn 123 ngày kể từ có biểu bệnh - Nguyên nhân tử vong: Theo bảng 3.20, nguyên nhân gây tử vong chủ yếu HLH suy đa tạng (68,8%), đông máu nội quản lan tỏa -DIC (16,1%) nhiễm khuẩn huyết (16,1%) Theo số nghiên cứu HLH số yếu tố tiên lượng tử vong BN cú sốc phải nhập khoa hồi sức cấp cứu, BN suy đa tạng, đông máu nội quản lan tỏa Takahashi nghiên cứu số 26 BN người lớn chẩn đốn AHL có 21 BN tử vong chiếm tỷ lệ 81%, nguyên nhân tử vong chủ yếu suy đa tạng [58] Trong nghiên cứu chúng tôi, xét nghiệm D-Dimer không làm thường quy dẫn đến BN có biểu rối loạn đơng máu với giảm tiểu cầu nặng có đủ tiêu chuẩn để chẩn đốn DIC Do thực tế số lượng BN HLH có DIC lớn - Kết điều trị theo giai đoạn: Theo bảng 3.21 3.22, đánh giá kết điều trị theo giai đoạn: Có 40 BN điều trị theo phác đồ 2004, giai đoạn kết thúc công tuần tỷ lệ BN đáp ứng với điều trị 18/40 (45%), không đáp ứng với điều trị 11/40 (27,5%) tử vong 11/40 (27,5%) Sau kết thúc tuần cơng, cịn lại 29 BN tiếp tục điều trị theo phác đồ Đánh giá kết điều trị giai đoạn cônh 4-8 tuần, tỷ lệ bệnh hoạt động 14/29 (48,3%), bệnh không hoạt động 8/29 (27,6%), tử vong 7/29 (24,1%) Như vậy, sau giai đoạn công tuần, số 53 BN đưa vào nghiên cứu có BN bệnh không hoạt động ngừng điều trị chiếm tỷ lệ 8/53 (15,1%), tỷ lệ BN bệnh hoạt động cần tiếp tục điều trị trì tới 40 tuần 14/53 (26,4%) tỷ lệ tử vong 31/53 (58,5%) 60 4.5 Một số yếu tố liên quan đến kết điều trị 4.5.1 Liên quan số đặc điểm lâm sàng kết điều trị Theo bảng 3.23, nhóm BN có thời gian chẩn đốn xác định HLH tính từ có triệu chứng kéo dài 28 ngày có nguy tử vong cao gấp lần so với nhóm có thời gian chẩn đốn 28 ngày (OR = 5,24, p < 0,01) Trong nghiên cứu chẩn đoán muộn số yếu tố như: BN đến viện muộn, chuyển từ tuyến lên muộn, thời điểm vào viện trẻ chẩn đoán nhầm với số bệnh lý nhiễm khuẩn huyết, sốt kéo dài Đặc biệt, có trường hợp BN sốt nhà tháng trước đến bệnh viện Điều trị sớm kịp thời yếu tố quan trọng tiên lượng HLH Với FLH không điều trị hầu hết tử vong [40] Trong nghiên cứu chúng tôi, đặc điểm tuổi khởi phát HLH nhóm trẻ  12 tháng có nguy tử vong cao so với nhóm 12 tháng (OR = 1,66) Tuy nhiên khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê với p > 0,05 Tuổi khởi phát HLH khác tùy theo thể lâm sàng ALH hay FLH Khởi phát ALH thường sớm, tỷ lệ khởi phát trước tuổi theo nghiên cứu Janka GE (2007) 70% tỷ lệ tử vong FHL cao AHL [45] Như vậy, BN nghiên cứu FHL chiếm tỷ lệ cao chưa làm đầy đủ xét nghiệm tìm đột biến gen nên chưa xác định FHL hay AHL Tỷ lệ nam có xu hương gặp nhiều nữ nhóm tử vong (OR = 1,69), nhiên khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê với p > 0,05 Trong FHL, đột biến gen nằm NST thường hội chứng XLP đột biến gen lặn nằm NST giới tính X Với trường hợp tỷ lệ mắc bệnh nam nhiều nữ BN có biểu thần kinh có nguy tử vong cao so với khơng có biểu thần kinh (OR = 2,15), nhiên khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê với p > 0,05 Trong nghiên cứu Nguyễn Đức Tồn [7], trẻ có biểu 61 thần kinh có nguy tử vong cao so với nhóm khơng có biểu thần kinh Có khác biệt nghiên cứu chúng tơi có số BN diễn biến nhanh, tử vong sớm chưa có biểu thần kinh Các biểu thần kinh chứng tỏ bệnh hoạt động tái phát [35] 4.5.2 Liên quan số xét nghiệm đông máu kết điều trị Theo bảng 3.24 liên quan số xét nghiệm đông cầm máu với kết điều trị: Nhóm BN có APTT kéo dài có nguy tử vong cao gấp lần so với nhóm có APTT bình thường (OR = 5,6, p < 0,01) Nhóm BN có PT kéo dài có nguy tử vong cao gấp lần so với nhóm có PT bình thường (OR=7,1, p < 0.01) Nhóm có fibrinogen giảm  1,5 g/l có nguy tử vong cao gấp lần so với nhóm có fibrinogen bình thường (OR = 5,4, p < 0,01) Như vậy, rối loạn đông máu với biểu APTT, PT kéo dài fibrinogen giảm nhóm tử vong cao nhóm sống, khác biệt có ý nghĩa thống kê với p 0.05 Nhiễm CMV nhóm sống nhóm tử vong khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê (OR=0,88, p > 0,05) Nhiễm đồng thời hai loại virus EBV CMV nhóm sống nhóm tử vong khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê (OR=0,93, p > 0,05) 62 Nhiễm EBV tác nhân phổ biến khởi phát HLH Nghiên cứu Janka GE (1998), hầu hết trường hợp nhiễm EBV liên quan đến HLH tử vong không điều trị, nguyên nhân dẫn đến tử vong thường xuất huyết, nhiễm trùng suy đa tạng [42] 4.5.4 Liên quan thay đổi số xét nghiệm sinh hóa kết điều trị Theo bảng 3.26, nhóm BN có ALT tăng  100 UI/l có nguy tử vong cao gấp lần so với nhóm có ALT < 100 UI/l (OR = 3,89), khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05 Nhóm BN có AST tăng  100 UI/l gặp nhóm tử vong có xu hướng cao nhóm sống (OR = 2,43), nhiên khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê với p > 0,05 Theo Chen CJ (2003), mức độ tăng men gan thường biểu giai đoạn nặng bệnh nguy tử vong [17] Nhóm BN có LDH tăng cao  1000 UI/l có nguy tử vong cao gấp lần so với nhóm có LDH < 1000 UI/l (OR = 3,9), khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05 LDH thường dùng để đánh giá mức độ tổn thương mô.Trong HLH, LDH tăng cao chứng tỏ hoạt động thực bào diễn mạnh có tổn thương huỷ hoại mô, đặc biệt tổn thương gan nhiều Kết nghiên cứu phù hợp với nghiên cứu Kaito (1997) LDH tăng cao chứng minh yếu tố tiên lượng tử vong HLH [46] Khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê nguy tử vong nhóm có ferritin  1000 μg/l so với nhóm có ferritin < 1000 μg/l, nhóm có giảm natri máu so với nhóm có natri máu bình thường (p > 0,05) 63 KẾT LUẬN Qua kết nghiên cứu 53 BN HLH chẩn đoán điều trị Bệnh viện Nhi Trung ương thời gian từ tháng 8/2010-7/2011, rút số kết luận sau: Một số đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng HLH  Tuổi khởi phát HLH chủ yếu trẻ tuổi 84,9% Tuổi trung bình khởi phát bệnh 25 tháng  HLH gặp trẻ nam nhiều trẻ nữ, tỷ lệ nam/nữ  1,9/1  Hầu hết BN HLH khơng có tiền sử gia đình khơng có tiền sử thân mắc bệnh lý đặc biệt (98,1%)  Biểu lâm sàng HLH đa dạng, không đặc hiệu: triệu chứng hay gặp sốt (100%), gan to (98,1%), lách to (96,2%), xuất huyết (41,5%), rối loạn tiêu hóa (47,2%), biểu thần kinh (32,1%)  Giảm hai ba dòng máu ngoại vi 71,7%, tỷ lệ BN có rối loạn đơng máu: giảm PT (54,7%), APTT kéo dài (50,9%), fibrinogen giảm (45,3%)  Tăng ferritin (96,2%), tăng triglycerid (81,1%), LDH tăng cao > 1000 UI/l (50,9%), tăng ALT gấp lần (54,7%)  Tỷ lệ nhiễm EBV cao (75,5%), CMV (30,2%), nhiễm khuẩn huyết (9,4%)  Hình ảnh thực bào máu tủy đồ chiếm tỷ lệ 61,4%  Tỷ lệ suy đa tạng HLH cao 52,8% Nhận xét kết điều trị:  Tỷ lệ tử vong đánh giá thời điểm kết thúc điều trị công tuần theo phác đồ HLH 2004 58,5%, tỷ lệ sống 41,5% Trong đó, tỷ lệ BN tử vong sớm trước áp dụng phác đồ 2004 cao (24,5%) 64  Có BN sống sau tuần điều trị công đánh giá khỏi bệnh ngừng điều trị (15,1%), lại 14 BN phải tiếp tục điều trị trì (26,4%) Một số yếu tố liên quan đến kết điều trị:  Thời gian trẻ chẩn đốn xác định tính từ có triệu chứng bắt đầu điều trị theo phác đồ HLH 2004 kéo dài 28 ngày có nguy tử vong cao gấp lần nhóm chẩn đốn 28 ngày (p < 0,01)  Nhóm có suy đa tạng có nguy tử vong cao gấp lần nhóm khơng suy đa tạng (p < 0,01)  Các biểu rối loạn đông máu fibrinogen giảm < 1,5 g/l, APTT kéo dài, PT kéo dài có nguy tử vong cao so với nhóm khơng có rối loạn, khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,01)  Nhóm BN có tăng ALT LDH có nguy tử vong cao so với nhóm sống, khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,05)  Khơng có khác biệt nguy tử vong nhóm có nhiễm khơng nhiễm virus CMV, EBV (p > 0,05) 65 KIẾN NGHỊ  HLH tình trạng bệnh lý nặng, tổn thương đa quan, diễn biến nhanh chỉng tới tử vong Cần phải nghĩ tới HLH làm xét nghiệm chuyên sâu để chẩn đốn HLH trẻ có số biểu lâm sàng gợi ý sốt kéo dài, giảm hai dòng tế bào máu, ferritin máu tăng  Cần phải áp dụng sớm phác đồ điều trị HLH nhằm giảm tỷ lệ tử vong  Cần có nghiên cứu theo dõi đánh giá kết điều trị theo phác đồ HLH 2004 với thời gian dài ... bào máu có nhiễm EBV có đặc điểm khác đáp ứng điều trị so với bệnh nhân khơng nhiễm EBV Vì chúng tơi tiến hành nghiên cứu nhằm mục đích: Nhận xét đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân mắc Hội. .. Hội chứng thực bào máu có nhiễm EBV Đánh giá đáp ứng điều trị bệnh nhân mắc Hội chứng thực bào máu có nhiễm EBV 2 CHƢƠNG TỐNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Khái niệm: HLH lần Scott Rob Smith mô tả vào năm... khơng điều trị thích hợp Vì v? ?y, việc đánh giá mối liên quan HLH nhiễm trùng thực cần thiết 1.3 Nguyên nhân: Mô tả ban đầu HLH hội chứng có nguyên nhân di truyền, có tượng thực bào tế bào hồng