ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN *** NGUYỄN VĂN ĐỒNG NGHIÊN CỨU XÁC ĐỊNH TERPIN HYDRAT VÀ PARACETAMOL TRONG MỘT SỐ DƢỢC PHẨM BẰNG PHƢƠNG PHÁP TRẮC QUANG Chuyên ngành: Hóa phân tích Mã số: 60.44.29 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC PGS.TS HOÀNG THỌ TÍN Hà Nội - 2011 MỤC LỤC MỞ ĐẦU 1 TỔNG QUAN 2 PHẤN 1: NGHIÊN CỨU XÁC ĐỊNH PARACETAMOL 2 1.1. Đặc điểm và tính chất vật lý của Paracetamol 2 1.2. Tính chất dƣợc học của Paracetamol 2 1.2.1. Dƣợc lý và cơ chế tác dụng 2 1.2.2. Dƣợc động học 3 1.3. Vai trò và ứng dụng của Paracetamol 4 1.4. Sự tƣơng tác của Paracetamol với các loại thuốc 6 1.5. Một số phƣơng pháp xác định Paracetamol 8 1.5.1. Phƣơng pháp trắc quang 8 1.5.2. Phƣơng pháp điện hóa 10 1.5.3. Phƣơng pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) 12 PHẦN 2. NGHIÊN CỨU XÁC ĐỊNH TERPIN HYDRAT 13 2.1. Đặc điểm tính chất của Terpin hydrat (TEP) 14 2.2. Ứng dụng của TEP 14 2.3. Thành phần và tác dụng của thuốc 14 2.4. TEP tƣơng tác với các loại thuốc khác 17 2.5. Dƣợc lý và cơ chế tác dụng 17 2.5.1. Dƣợc lực học 17 2.5.2. Dƣợc động học 17 2.6. Các phƣơng pháp xác định TEP 17 2.6.1. Phƣơng pháp GC 17 2.6.2. Phƣơng pháp UV – VIS 18 THỰC NGHIỆM 19 PHẦN 1: HÓA CHẤT - DỤNG CỤ - THIẾT BỊ 19 PHẦN 2: TIẾN HÀNH THỰC NGHIỆM 21 1. Xác định Paracetamol bằng phƣơng pháp trắc quang 21 1.1. Quét phổ khảo sát bƣớc sóng cho cực đại hấp thụ 21 1.2. Khảo sát thứ tự cho thuốc thử và nồng độ thuốc thử 21 1.3. Khảo sát độ bền của phức theo thời gian 22 1.4. Khảo sát ảnh hƣởng của một số ion 23 1.5. Khảo sát sự tuân theo định luật Lambert – Beer 24 1.6. Lập đƣờng chuẩn xác định PA 25 1.7. Độ lặp lại 28 1.8. Xác định PA trong mẫu thuốc 29 1.8.1. Xác định PA trong mẫu thuốc Pacemin 30 1.8.2. Xác định PA trong mẫu thuốc Panadol Extra 33 1.8.3. Xác định PA trong mẫu thuốc Tiffy FU 35 1.8.4. Xác định PA trong mẫu thuốc Efferalgan 38 1.8.5. Xác định PA trong mẫu thuốc Siro Tiffy 40 2. Sử dụng phƣơng pháp HPLC để xác định PA 43 2.1. Khảo sát sự xuất hiện peak của PA 43 2.2. Khảo sát ảnh hƣởng đệm 44 2.3. Khảo sát ảnh hƣởng tốc độ dòng 44 2.4. Khảo sát ảnh hƣởng thể tích tiêm 45 2.5. Khảo sát ảnh hƣởng tỷ lệ pha động 46 2.6. Khảo sát ảnh hƣởng pH pha động 47 2.7. Lập đƣờng chuẩn xác định PA 49 2.8. Độ lặp lại 53 2.9. Xác định PA trong mẫu thuốc 56 2.9.1. Xác định PA trong mẫu thuốc Pacemin 56 2.9.2. Xác định PA trong mẫu thuốc Panadol Extra 56 2.9.3. Xác định PA trong mẫu thuốc Tiffy FU 63 2.9.4. Xác định PA trong mẫu thuốc Efferalgan 66 2.9.5. Xác định PA trong mẫu thuốc Siro Tiffy 69 2.10. Kiểm chứng kết quả bằng hai phƣơng pháp 72 3. Xác định TEP bằng phƣơng pháp trắc quang 73 3.1. Khảo sát bƣớc sóng cực đại của phức TEP 73 3.2. Khảo sát thứ tự cho thuốc thử 73 3.3. Khảo sát thời gian đun tạo phức 74 3.4. Khảo sát độ bền của phức 75 3.5. Khảo sát ảnh hƣởng của một số ion 76 3.6. Khảo sát sự tuân theo định luật Lambert – Beer 77 3.7. Lập đƣờng chuẩn xác định TEP 78 3.8. Độ lặp lại 81 3.9. Xác định TEP trong một số mẫu thuốc 82 3.9.1. Cách tiến hành 82 3.9.2. Xác định TEP trong mẫu thuốc Pharcoter 83 3.9.3. Xác định TEP trong mẫu thuốc Khaterban 86 3.9.4. Xác định TEP trong mẫu thuốc Acodine 88 KẾT LUẬN 92 TÀI LIỆU THAM KHẢO 93 DANH MỤC BẢNG Stt Tên bảng Trang 1 Bảng 1: khảo sát ảnh hưởng nồng độ thuốc thử tới độ hấp thụ quang của PA 22 2 Bảng 2: khảo sát sự ảnh hưởng của các ion tới độ hấp thụ quang của PA 23 3 Bảng 3: Khảo sát sự tuân theo định luật Lambert – Beer 24 4 Bảng 4: Kết quả xác định đường chuẩn PA 25 5 Bảng 5: Các giá trị thống kê được xử lý bằng phần mềm Excel 27 6 Bảng 6: Kết quả khảo sát độ lặp lại ở 3 nồng độ của PA 28 7 Bảng 7: kết quả độ lặp lại ở 3 nồng độ của PA 29 8 Bảng 8: chuẩn bị mẫu phân tích 30 9 Bảng 9: kết quả mật độ quang xác định PA trong mẫu Pacemin 30 10 Bảng 10: hiệu suất thu hồi của quá trình xác định PA trong mẫu thuốc Pacemin 33 11 Bảng 11: kết quả mật độ quang xác định PA trong mẫu Panadol Extra 33 12 Bảng 12: hiệu suất thu hồi của quá trình xác định PA trong mẫu thuốc Panadol Extra 35 13 Bảng 13: kết quả mật độ quang xác định PA trong mẫu Tiffy FU 35 14 Bảng 14: hiệu suất thu hồi của quá trình xác định PA trong mẫu thuốc Tiffy FU 38 15 Bảng 15: kết quả mật độ quang xác định PA trong mẫu Efferalgan 38 16 Bảng 16: hiệu suất thu hồi của quá trình xác định PA trong mẫu thuốc Efferalgan 40 17 Bảng 17: kết quả mật độ quang xác định PA trong mẫu Siro Tiffy 41 18 Bảng 18: hiệu suất thu hồi của quá trình xác định PA trong mẫu thuốc Siro Tiffy 43 19 Bảng 19: kết quả khảo sát ảnh hưởng tốc độ dòng 45 20 Bảng 20: kết quả khảo sát ảnh hưởng thể tích tiêm 45 21 Bảng 21: kết quả khảo sát tỷ lệ pha động 46 22 Bảng 22: kết quả ảnh hưởng pH pha động 47 23 Bảng 23: kết quả lập đường chuẩn xác định PA 49 24 Bảng 24: Các giá trị thống kê được xử lý bằng phần mềm Excel 52 25 Bảng 25: Kết quả khảo sát độ lặp lại ở 3 nồng độ PA 53 26 Bảng 26: kết quả độ lặp lại ở 3 nồng độ PA 55 27 Bảng 27: Khối lượng cân của các mẫu: 56 28 Bảng 28: kết quả diện tích peak xác định PA trong mẫu Pacemin (HPLC) 56 29 Bảng 29: hiệu suất thu hồi của quá trình xác định PA trong mẫu thuốc Pacemin 59 30 Bảng 30 : kết quả diện tích peak xác định PA trong mẫu Panadol Extra 60 31 Bảng 31: hiệu suất thu hồi của quá trình xác định PA trong mẫu thuốc Panadol Extra (HPLC) 62 32 Bảng 32: kết quả diện tích peak xác định PA trong mẫu Tiffy FU 63 33 Bảng 33: hiệu suất thu hồi của quá trình xác định PA trong mẫu thuốc Tiffy FU (HPLC) 66 34 Bảng 34: kết quả diện tích peak xác định PA trong mẫu Efferalgan 66 35 Bảng 35: hiệu suất thu hồi của quá trình xác định PA trong mẫu thuốc Efferalgan (HPLC) 69 36 Bảng 36: kết quả diện tích peak xác định PA trong Siro Tiffy 69 37 Bảng 37: hiệu suất thu hồi của quá trình xác định PA trong mẫu thuốc Siro Tiffy (HPLC) 72 38 Bảng 38: thống kê kết quả xác định PA bằng hai phương pháp UV – VIS và HPLC 72 39 Bảng 39: khảo sát sự phụ thuộc mật độ quang của TEP vào nồng độ thuốc thử 74 40 Bảng 40: Ảnh hưởng của thời gian đun nóng đến sự hình thành phức 75 41 Bảng 41: khảo sát sự ảnh hưởng của các ion tới độ hấp thụ quang của TEP 76 42 Bảng 42: Khảo sát sự tuân theo định luật Lambert – Beer của TEP 77 43 Bảng 43: kết quả lập đường chuẩn xác định TEP 78 44 Bảng 44: Các giá trị thống kê được xử lý bằng phần mềm Excel 80 45 Bảng 45: kết quả khảo sát độ lặp lại của TEP ở 3 nồng độ 81 46 Bảng 46: kết quả độ lặp lại ở 3 nồng độ của TEP 82 47 Bảng 47: kết quả mật độ quang xác định TEP trong mẫu PCT 83 48 Bảng 48: hiệu suất thu hồi của quá trình xác định TEP trong mẫu thuốc PCT 86 49 Bảng 49: kết quả mật độ quang xác định TEP trong mẫu KTB 86 50 Bảng 50: hiệu suất thu hồi của quá trình xác định TEP trong mẫu thuốc KTB 88 51 Bảng 51: kết quả mật độ quang xác định TEP trong mẫu ACD 89 52 Bảng 52: hiệu suất thu hồi của quá trình xác định TEP trong mẫu thuốc ACD 91 DANH MỤC HÌNH Stt Tên hình Trang 1 Hình 1: đồ thị khảo sát bước sóng hấp thụ cực đại của PA 21 2 Hình 2: đồ thị sự phụ thuộc mật độ quang của PA vào nồng độ thuốc thử 22 3 Hình 3: đồ thị khảo sát đồ bền của phức PA 23 4 Hình 4: đồ thị khảo sát sự ảnh hưởng của các ion tới mật độ quang của PA 24 5 Hình 5: đồ thị khảo sát tuân theo định luật Lambert – beer 25 6 Hình 6: đồ thị đường chuẩn xác định PA 26 7 Hình 7: đồ thị đường thêm chuẩn xác định PA trong Pacemin 31 8 Hình 8: đồ thị ngoại suy xác định nồng độ PA trong Pacemin 31 9 Hình 9: đồ thị đường thêm chuẩn xác định PA trong mẫu Panadol Extra 33 10 Hình 10: đồ thị ngoại suy xác định nồng độ PA trong Panadol Extra 34 11 Hình 11: đồ thị đường thêm chuẩn xác định PA trong mẫu Tiffy FU 35 12 Hình 12: đồ thị ngoại suy xác định nồng độ PA trong Tiffy FU 36 13 Hình 13:đồ thị đường thêm chuẩn xác định PA trong mẫu Efferalgan 38 14 Hình 14: đồ thị ngoại suy xác định nồng độ PA trong Efferalgan 39 15 Hình 15: đồ thị đường thêm chuẩn xác định PA trong Siro Tiffy 41 16 Hình 16: đồ thị ngoại suy xác định nồng độ PA trong Siro Tiffy 42 17 Hình 17: đồ thị ảnh hưởng pH tới thời gian lưu 48 18 Hình 18: đồ thị đường chuẩn xác định PA 51 19 Hình 19: đồ thị đường thêm chuẩn xác định PA trong mẫu Pacemin 57 20 Hình 20: đồ thị ngoại suy xác định nồng độ PA trong Pacemin 58 21 Hình 21: đồ thị đường thêm chuẩn xác định PA trong Panadol Extra 61 22 Hình 22: đồ thị ngoại suy xác định nồng độ PA trong Panadol Extra 61 23 Hình 23: đồ thị đường thêm chuẩn xác định PA trong Tiffy FU 64 24 Hình 24: đồ thị ngoại suy xác định nồng độ PA trong Tiffy FU 64 25 Hình 25: đồ thị đường thêm chuẩn xác định PA trong Efferalgan 67 26 Hình 26: đồ thị ngoại suy xác định nồng độ PA trong Efferalgan 68 27 Hình 27: đồ thị đường thêm chuẩn xác định PA trong Siro Tiffy 70 28 Hình 28: đồ thị ngoại suy xác định nồng độ PA trong Siro Tiffy 71 29 Hình 29: khảo sát bước sóng hấp thụ cực đại của TEP 73 30 Hình 30: đồ thị sự phụ thuộc độ hấp thụ quang của TEP vào nồng độ thuốc thử 74 31 Hình 31: đồ thị khảo sát thời gian tạo phức 75 32 Hình 32: khảo sát độ bền của phức TEP theo thời gian 76 33 Hình 33: đồ thị khảo sát sự ảnh hưởng của các ion đến độ hấp thụ quang của TEP 77 34 Hình 34: đồ thị biểu diễn sư tuân theo định luật Lambert – Beer của TEP 78 35 Hình 35: đồ thị đường chuẩn xác định TEP 79 36 Hình 36: đồ thị đường thêm chuẩn xác định TEP trong PCT 84 37 Hình 37: đồ thị ngoại suy xác định nồng độ TEP trong PCT 84 38 Hình 38: đồ thị đường thêm chuẩn xác định TEP trong KTB 86 39 Hình 39: đồ thị ngoại suy xác định nồng độ TEP trong KTB 87 40 Hình 40: đồ thị đường thêm chuẩn xác định TEP trong ACD 89 41 Hình 41: đồ thị ngoại suy xác định nồng độ TEP trong ACD 90 - 1 - MỞ ĐẦU Từ xƣa, ngƣời ta đã sử dụng cây liễu làm thuốc hạ sốt, mà sau này đã chiết xuất đƣợc aspirin. Thế kỷ 19, cây canh ki na và chất chiết xuất từ nó là quinin đƣợc sử dụng để làm hạ sốt trong bệnh sốt rét [16]. Khi cây canh kina dần khan hiếm vào những năm 1880, ngƣời ta bắt đầu đi tìm các thuốc thay thế. Khi đó 2 thuốc hạ sốt đã đƣợc tìm ra là acetanilide năm 1886 và phenacetin năm 1887. Năm 1878 Harmon Northrop Morse đầu tiên đã tổng hợp đƣợc paracetamol từ nguyên liệu ban đầu p-nitrophenol cùng với thiếc trong giấm đóng băng [18]. Tuy nhiên, paracetamol đã không đƣợc dùng làm thuốc điều trị trong suốt 15 năm sau đó. Năm 1893, paracetamol đã đƣợc tìm thấy trong nƣớc tiểu của ngƣời uống phenacetin, và đã đƣợc cô đặc thành một chất kết tinh màu trắng có vị đắng. Năm 1899, paracetamol đƣợc khám phá là một chất chuyển hóa của acetanilide. Khám phá này đã bị lãng quên vào thời gian đó. Năm 1946, Viện nghiên cứu về giảm đau và thuốc giảm đau (the Institute for the Study of Analgesic and Sedative Drugs) đã tài trợ cho Sở y tế New York để nghiên cứu các vấn đề xung quanh các thuốc điều trị đau. Bernard Brodie và Julius Axelrod đƣợc chỉ định nghiên cứu tại sao các thuốc non-aspirin lại liên quan đến tình trạng gây met-hemoglobin, (tình trạng làm giảm lƣợng oxy đƣợc mang trong hồng cầu và có thể gây tử vong). Năm 1948, Brodie và Axelrod kết nối việc sử dụng acetanilide với met-hemoglobin và xác định đƣợc rằng, tác dụng giảm đau của acetanilide là do paracetamol - chất chuyển hóa của nó gây ra. Họ chủ trƣơng sử dụng paracetamol trong điều trị và từ đó đã không xuất hiện các độc tính nhƣ của acetanilide nữa [10]. Sản phẩm paracetamol đầu tiên đã đƣợc McNeil Laboratories bán ra năm 1955 nhƣ một thuốc giảm đau hạ sốt cho trẻ em với tên Tylenol Children's Elixir [8]. Sau này, paracetamol đã trở thành thuốc giảm đau hạ sốt đƣợc sử dụng rộng rãi nhất với rất nhiều tên biệt dƣợc đƣợc lƣu hành. Terpin hydrat là một loại hoạt chất có nguồn ngốc từ các nguồn nhƣ nhựa thông, thyme, oregano, bạch đàn và đƣợc nghiên cứu sinh lý lần đầu tiên bởi Lepine năm 1855. terpin hydrat tác động trực tiếp lên các tế bào tiết phế quản trong đƣờng hô hấp để hóa lỏng và tạo điều kiện thuận lợi cho việc loại bỏ các chất tiết phế quản chống viêm phế quản cấp và mãn tính. Nó cũng tạo nên một tác dụng sát trùng yếu vào nhu mô phổi [33]. terpin hydrat đƣợc phổ biến rộng rãi tại Mỹ kể từ cuối thế kỷ XIX. Và hiện nay phổ biến trong tất cả các dƣợc phẩm tân dƣợc trị ho. [...]... pháp trắc quang Trƣớc đó đã có nhiều nghiên cứu xác định TEP bằng phƣơng pháp nhƣ xác định tỷ trọng [12, 17, 25], phƣơng pháp đo màu [23, 28, 35], sự hấp thụ màu đƣợc - 17 - xác định là do sự hình thành màu xanh molybden với chất khử là axit phosphomolybdic Việc xác định TEP trong dƣợc phẩm bằng phƣơng pháp đo quang đƣợc sử dụng thuốc thử là vanalin 1% trong axit hydrocloric đậm đặc, dung môi hòa tan terpin. .. tiêu hóa Nửa đời thải trừ của terpin là 3 giờ Thuốc đƣợc chuyển hóa chủ yếu ở gan Thải trừ chủ yếu qua nƣớc tiểu, một phần rất ít chuyển hóa bài tiết qua phân Thuốc qua đƣợc nhau thai và sữa mẹ 2.6 Các phƣơng pháp xác định TEP 2.6.1 Xác định TEP bằng phƣơng pháp sắc ký khí: Một vài tác giả [26] nghiên cứu xác định TEP trong hỗn dịch bằng phƣơng pháp sắc ký khí Định lƣợng TEP bằng hai kỹ thuật [21] với... xác, phù hợp với yêu cầu thực tiễn trong sản xuất cũng nhƣ nghiên cứu Có nhiều tác giả đã nghiên cứu xác định PA bằng nhiều phƣơng pháp khác nhau đƣợc báo cáo trên các công trình nghiên cứu Theo tác giả [15] đã nghiên cứu phƣơng pháp xác định đồng thời paracetamol và aspirin bằng phƣơng pháp UV – VIS Với nhiều dung môi nhƣ nƣớc cất, HCl 0,1N, đệm phosphat pH 6,8 và pH 7,4, methanol tạo ra các hỗn hợp... mẫu trong phƣơng pháp xác định theo UV – VIS), độ đúng của phƣơng pháp (hiệu suất thu hồi và độ lặp lại) và độ lệch chuẩn tƣơng đối cao PHẦN 2 NGHIÊN CỨU XÁC ĐỊNH TERPIN HYDRAT 2.1 Đặc điểm tính chất của terpin hydrat (TEP) 2.1.1 Công thức: Tên gọi theo IUPAC: Cyclohexa methanol 4 – hydroxyl – ,, 4 – trimethyl monohydrat hay p – menthan 1,8 – diol monohydrat Tên gọi khác: terpinol (cis -terpin hydrate),... sát tuân theo định luật Lambert - beer Kết quả trên cho thấy (xem bảng 3, hình 5) trong khoảng nồng độ khảo sát (từ 0,5 – 12ppm) tuân theo định luật Lambert – Beer Nhƣ vậy đƣờng chuẩn đƣợc lập và pha chế mẫu cần định lƣợng trong khoảng nồng độ này để xác định hàm lƣợng PA 1.6 Lập đƣờng chuẩn xác định PA: Để lập đƣờng chuẩn xác định PA bằng phƣơng pháp trắc quang đƣợc tiến hành đo quang gồm một dãy dung... (UV – VIS): Trong những năm gần đây các phƣơng pháp phân tích hiện đại [14, 20, 36, 37] đã đƣợc ứng dụng để xác định paracetamol Mặc dù phƣơng pháp trắc quang không còn mới mẻ trên thế giới trong việc xác định các mẫu dƣợc phẩm Tuy nhiên nó vẫn đƣợc ứng dụng rộng rãi vì khả năng hấp thụ màu của các hoạt chất trong dƣợc phẩm là rất lớn, phƣơng pháp nhanh, đơn giản và cho kết quả khá chính xác, phù hợp... định PA trong dƣợc phẩm bằng phƣơng pháp trắc quang dựa vào sự hòa tan PA trong môi trƣờng kiềm, rồi tiến hành khảo sát sự hấp thụ quang ở bƣớc sóng từ 300 – 220 nm thì PA cho hấp thụ quang cực đại tại bƣớc sóng  = 257 nm Sau đó lập đƣờng chuẩn trong khoảng nồng độ tuyến tính và dùng phƣơng pháp thêm chuẩn, dựng đƣờng thêm chuẩn xác định hàm lƣợng PA trong các mẫu thực tế, độ đúng của phƣơng pháp, độ... Giới hạn phát hiện là 3,0 g ml-1 - 11 - 1.5.3 Phƣơng pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) Phƣơng pháp HPLC có ƣu điểm rõ rệt là xác định đƣợc nồng độ chất ở nồng độ rất nhỏ Phƣơng pháp này ngày nay ứng dụng rất rộng rãi trong việc xác định các hoạt chất trong dƣợc phẩm nói chungvà paracetamol là một trong số đó, ngoài ra còn phân tích các dịch lỏng trong cơ thể, dung môi tồn dƣ, huyết thanh, thậm chí... , và dung môi rửa giải thƣờng là acetonitril, methanol, nƣớc, dung dịch đệm phosphat, acetat Có rất nhiều các bài báo đã công bố mới nhất về việc xác định PA nhƣ tác giả [13] xây dựng phƣơng pháp xác định đồng thời paracetamol và aspirin và các tạp chất nguy hiểm trong dƣợc phẩm bằng HPLC thu đƣợc khoảng tuyến tính trong dải từ 0,5 – 4,0(g.ml-1) và 0,75 – 6,0(g.ml-1) tƣơng ứng với paracetamol và. .. nữ cho con bú và ngƣời suy hô hấp + Một số chế phẩm kết hợp với sulfit có thể gây phản ứng dị ứng, gồm cả phản vệ và những cơn hen đe doạ tính mạng hoặc ít nghiêm trọng hơn cả là ở một số ngƣời quá mẫn - Ngƣời bị phenylceton - niệu (nghĩa là thiếu hụt gan xác định tình trạng của phenylalamin đƣa vào cơ thể phải đƣợc cảnh báo là một số chế phẩm paracetamol chứa aspartam, sẽ chuyển hoá trong dạ dày ruột . NGUYỄN VĂN ĐỒNG NGHIÊN CỨU XÁC ĐỊNH TERPIN HYDRAT VÀ PARACETAMOL TRONG MỘT SỐ DƢỢC PHẨM BẰNG PHƢƠNG PHÁP TRẮC QUANG Chuyên ngành: Hóa phân tích Mã số: 60.44.29 LUẬN VĂN. trò và ứng dụng của Paracetamol 4 1.4. Sự tƣơng tác của Paracetamol với các loại thuốc 6 1.5. Một số phƣơng pháp xác định Paracetamol 8 1.5.1. Phƣơng pháp trắc quang 8 1.5.2. Phƣơng pháp. chuẩn xác định PA 49 2.8. Độ lặp lại 53 2.9. Xác định PA trong mẫu thuốc 56 2.9.1. Xác định PA trong mẫu thuốc Pacemin 56 2.9.2. Xác định PA trong mẫu thuốc Panadol Extra 56 2.9.3. Xác định