ĐẶT VẤN ĐỀ Bất thường nhiễm sắc thể (NST) có thể là bất thường về số lượng hay về cấu trúc có liên quan NST thường hay NST giới tính. Một số bất thường NST gây dị tật nặng về hình thái và nội tạng dẫn đến trẻ tử vong sớm trước sinh, trong khi sinh hoặc tử vong sau sinh. Một số bất thường NST gây dị tật nhẹ hơn về hình thái và nội tạng nên trẻ có thể sống được lâu hơn nhưng có thể kèm theo chậm phát triển về thể chất và trí tuệ để lại những tổn thương tồn tại suốt cuộc đời của trẻ và không thể điều trị được [15]. Siêu âm (SA) ngày càng đóng vai trò quan trọng trong chẩn đoán trước sinh nhằm phát hiện những bất thường hình thái của thai nhi. Chọc hút dịch ối, lấy máu tĩnh mạch rốn, sinh thiết gai rau là các phương pháp chủ yếu để lấy bệnh phẩm của thai nhằm phát hiện các bất thường NST nhất là ở những thai mang một hay nhiều hình thái bất thường được phát hiện bằng SA [7]. Nhiều nghiên cứu trên thế giới đã chứng minh rằng tỷ lệ bất thường NST vào khoảng 20% khi có bất thường hình thái của thai, càng có nhiều bất thường hình thái của thai thì tỷ lệ bất thường NST càng cao, có thể lên tới 47,8% [15]. Vậy việc sàng lọc thường quy trước sinh các bất thường hình thái của thai bằng SA và các phương pháp sàng lọc khác sẽ giúp làm giảm tỷ lệ các trẻ mang dị tật bẩm sinh (DTBS) và tử vong chu sinh. Trên thế giới, việc SA trước sinh khảo sát dị tật của thai đã được thực hiện thường quy và đã xác định được các hình ảnh bất thường trên SA gợi ý các bất thường NST [51], [64], [65] . Tại Việt Nam, trong những năm gần đây, SA khảo sát hình thái thai nhi cũng được thực hiện và với những công cụ hiện đại như máy SA ba chiều (3D), bốn chiều (4D) đã phát hiện được nhiều dị tật của thai trong chẩn đoán 1 trước sinh [41]. Tại Bệnh viện Phụ sản Trung Ương hàng chục năm gần đây đã sử dụng phương pháp SA chẩn đoán hình thái học thai nhi và vài năm gần đây đã áp dụng kỹ thuật chọc hút nước ối vào công tác chẩn đoán và xác định những bất thường về nhiễm sắc thể trước sinh đã thu được nhiều kết quả khả quan [7]. Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu này nhằm mục tiêu: Tìm hiểu mối liên quan giữa những rối loạn NST và một số bất thường của thai phát hiện được bằng SA. 2 Chương 1 TỔNG QUAN 1.1. Đặc điểm bộ NST người Bình thường số lượng NST ở người có 46 chiếc, trong đó 44 NST thường và 2 NST giới tính, được xếp thành 23 cặp và 7 nhóm [12]. 1.1.1. Tiêu chuẩn để xếp bộ NST người Hội nghị ở Chicago nước Mỹ năm 1966 các nhà di truyền học đưa ra 3 tiêu chuẩn sau để xếp bộ NST người: - Kích thước của NST: chiều dài của NST giảm dần từ đôi số 1 đến đôi số 22, cặp số 23 là cặp NST giới tính. - Chỉ số tâm: Chỉ số tâm = Chiều dài cánh ngắn = p Tổng số chiều dài NST p+q p: là chiều dài nhánh ngắn của NST q: là chiều dài nhánh dài của NST - Chiều dài tương đối của NST: đó là tỷ lệ giữa chiều dài của một NST nào đó so với chiều dài tổng cộng của bộ NST đơn bội có chứa NST X, tính theo phần nghìn trên cùng một tế bào. Ở tế bào Soma người có 46 NST, chia thành 3 nhóm căn cứ vào vị trí của phần tâm: + Nhúm tâm giữa: p = q + Nhúm tâm lệch: p < q + Nhúm tâm đầu: chiều dài nhánh ngắn rất ngắn [2]. 3 1.1.2. Các quy định quốc tế về xếp bộ NST người Tại hội nghị ở Chicago (1966) các nhà di truyền tế bào học đã thống nhất với nhau về xếp bộ NST người thành 7 nhóm, ký hiệu là A; B; C; D; E; F và G theo 3 tiêu chuẩn: kích thước NST, chỉ số tâm NST và chiều dài tương đối của NST [2]. Nhóm A: có 3 cặp NST kích thước lớn nhất, gọi tên từ số 1 đến số 3. Cặp số 1 tâm giữa, cặp số 2 tâm lệch, cặp số 3 tâm giữa. Nhóm B : có 2 cặp NST số 4 và số 5, kích thước lớn và không phân biệt được chiều dài. Đều là tâm lệch. Nhóm C : có 7 cặp NST, từ số 6 đến số 12, có chiều dài trung bình. NST X cũng được xếp vào nhóm này. Đều tâm lệch, khó phân biệt giữa chúng với nhau. Nhóm D : có 3 cặp NST 13, 14 và 15. Kích thước trung bình và đều là tâm đầu, có vệ tinh gắn với nhánh ngắn. Khó phân biệt giữa chúng với nhau. Nhóm E : có 3 cặp NST 16, 17 và 18, tương đối ngắn. NST số 16 tâm giữa, số 17 và 18 tâm lệch. Nhóm F : có 2 cặp NST số 19 và 20. Kích thước ngắn và đều tâm giữa. Nhóm G: có 2 cặp NST 21 và 22. Kích thước ngắn, đều tâm đầu và có vệ tinh. NST Y thuộc nhóm này và NST Y không có vệ tinh 1.2. Bất thường NST Bất thường NST được chia làm 3 nhóm: bất thường về số lượng NST, bất thường về cấu trúc NST và thể khảm [4]. 1.2.1.Bất thường về số lượng NST Đột biến số lượng NST gồm hai dạng: đa bội (popyploidy) và lệch bội (aneuploidy) [2]. Cơ chế gây ra lệch bội là do giảm phân tạo ra giao tử bất 4 thường: n+1 (24 NST) hoặc: n-1 (22 NST). Một giao tử bất thường khi thụ tinh sẽ tạo thành một hợp tử bất thường, có thể bất thường ở NST thường hoặc NST giới tính [12]. • Các DTBS do bất thường đa bội: Cơ chế đa bội: có 4 cơ chế có thể dẫn đến hiện tượng đa bội [2] - Thụ tinh của các giao tử bất thường: bình thường, sau 2 lần phân chia của quá trình giảm phân, mỗi giao tử được tạo thành chứa bộ NST đơn bội (n). Đôi khi, vì một nguyên nhân nào đó, các NST không phân ly, cả 2 bộ NST đi vào một giao tử, tạo nên giao tử bất thường chứa 2n NST. - Thụ tinh của một giao tử bình thường (n) với một giao tử bất thường (2n) tạo hợp tử tam bội (3n). - Thụ tinh của 2 giao tử bất thường (2n) tạo hợp tử tứ bội (4n). - Sự phân chia bất thường của hợp tử: đôi khi trong các lần phân chia sớm, bộ NST 2n của hợp tử nhân đôi nhưng tế bào chất không phân chia theo nên hình thành các tế bào 4n, sau đó các tế bào này tiếp tục phân chia tạo nên cỏc phụi bào 4n, phôi bào phát triển thành cơ thể tứ bội (4n). Trong các lần phân chia sớm của hợp tử 2n có sự phân chia không đồng đều NST tạo thành phôi bào có 1n NST và phôi bào 3n NST. Phôi bào có 1n NST bị tiêu vong cũn phụi bào 3n NST phát triển thành cơ thể tam bội [2]. Các thể đa bội - Thể tam bội (triploid): 3n = 69 NST, có thể do cực cầu hoà nhập với noãn, một noãn thụ tinh với 2 tinh trùng hoặc thụ tinh với 1 tinh trùng 2 đầu [12]. Theo Huang, tỷ lệ tam bội thể là 0,37%oo [44]. - Thể tứ bội: 4n = 92 NST, hay gặp trong cỏc tỳi thai rỗng. Ngày nay nguyên nhân gây ra thể tam bội, tứ bội còn do tiến hành ICSI hoặc IVF ở các trường hợp thiểu năng tinh trùng và các kỹ thuật hỗ trợ sinh sản khác, cũng như sử dụng thuốc phúng noón [43]. 5 • Các DTBS do bất thường lệch bội. Cơ chế gây lệch bội : trong quá trình giảm phân, nếu có một cặp NST nào không phân ly mà cùng đi vào một giao tử sẽ tạo thành các giao tử lệch bội: có giao tử thừa một NST, có giao tử thiếu một NST. Các giao tử lệch bội khi thụ tinh sẽ hình thành hợp tử lệch bội. Hiện tượng không phân ly trong quá trình giảm phân có thể xảy ra trong quá trình tạo tinh hoặc tạo trứng, xảy ra ở lần phân bào thứ nhất hoặc thứ hai, có thể xảy ra với NST thường hoặc NST giới tính [2]. Các thể lệch bội - Hội chứng Down hay hội chứng 3 NST 21 (trisomy 21): là loại bất thường số lượng NST hay gặp nhất với tần suất là 1/700 trẻ sống, tỷ lệ theo giới là 3 nam/2 nữ. Hội chứng Down thường liên quan đến tuổi mẹ, tuổi mẹ càng cao thì tỷ lệ sinh con mắc hội chứng Down càng nhiều [11]. - Hội chứng Edwards hay hội chứng 3 NST 18 (trisomy 18): tần suất hội chứng này là 1/4.000 – 1/8.000 trẻ đẻ sống. Trong 100 trẻ bị hội chứng Edwards thì 80% là 3 NST 18 thuần, 10% là thể khảm và 10% là do chuyển đoạn [12]. 6 Hình 1.1 Karotype 47,XY,+21 Hình1.2 Karotype 47,XY,+18 Hình 1.3. Karotype: 47, XY, +13 - Hội chứng Patau hay hội chứng 3 NST 13 (trisomy 13): tần suất 1/5.000 đến 1/10.000 lần sinh, 80% thể thuần, 20% thể khảm, gặp ở nữ nhiều hơn nam [20]. - Hội chứng Klinefelter: là dạng lệch bội thể 3 nhiễm hoặc 4 nhiễm thuộc cặp NST giới tính XY (47, XXY; 48, XXXY). Đặc điểm là vô sinh nam, teo tinh hoàn, thoỏi hoỏ ống sinh tinh, nam vú to. Tần suất là 1,8/1.000 trẻ sơ sinh nam [4]. Hình1.4 Karyotype: 47, XXY Hình1.5 Karyotype: 47, XYY - Hội chứng 3 NST X: do lệch bội dạng thể 3 nhiễm thuộc cặp NST giới tính XX (47, XXX). Biểu hiện lâm sàng thường là kinh nguyệt ít, mãn kinh sớm, có thể bị thiểu năng trí tuệ. Tần suất gặp 0,8/1.000 trẻ sơ sinh gái [46]. - Hội chứng Turner hay hội chứng 1 NST giới tính X (45, XO). Lệch bội thuần 57%. Do bất thường cấu trúc 1 NST X như mất đoạn X, NST toàn nhánh ngắn hoặc nhánh dài ( Xp-, Xq-, ….) là 27%, các trường hợp khảm 16%. Tần suất gặp là 0,4/1.000 trẻ đẻ sống [20]. 1.2.2. Các DTBS do bất thường cấu trúc NST Bất thường cấu trúc NST là do chất liệu di truyền của NST bị mất một phần, thừa một phần hoặc chuyển một đoạn sang NST khác. 7 - Đứt đoạn NST: đứt đoạn NST số 5 gây hội chứng mốo kờu. Trẻ bị tật này có đầu nhỏ, thiểu năng trí tuệ, tiếng kêu như tiếng mèo [3]. - NST vòng: khi một NST mất đoạn ở cả hai đầu và hai đầu còn lại dính vào nhau tạo ra một vòng NST: hội chứng Turner, 3 NST 18 - Chuyển đoạn: đoạn NST bị mất nối trở lại vào một NST khác, do đó chất liệu di truyền vẫn đủ nhưng khi tạo giao tử thỡ cú bất thường và gây bệnh cho con. Thường gặp trong hội chứng Down. - Đảo đoạn: một đoạn NST bị đảo ngược thứ tự. Đảo đoạn quanh tâm có thể gặp trong hội trứng Down. 1.2.3. Thể khảm Khảm là trường hợp một người có ít nhất hai dòng tế bào cùng tồn tại theo một tỷ lệ nào đó. Thường gặp trong các hội chứng Down, hội chứng Turner, hội chứng Klinefelter [12]. 1.3. SA hình thái thai nhi bình thường 1.3.1. Kỹ thuật SA - Quan sát toàn bộ thai nhi theo một trình tự nhất định lần lượt từ phần đầu, ngực, bụng, các chi, cấu trúc các cơ quan như não, tim, các tạng trong ổ bụng, các chi, phần phụ của thai và kết thúc bằng chức năng tuần hoàn của thai. - Có 3 đường cắt cơ bản để quan sát hình thái của thai: đường cắt ngang, đường cắt dọc và đường cắt trực diện. 1.3.2. Các đường cắt ngang Các đường cắt ngang qua đầu thai nhi - Đường cắt ngang đầu cao: hình ảnh của đường giữa là một đường liên tục, thành của não thất bên là những cấu trúc âm vang đậm đặc nằm ở 2 bên và song song với đường giữa. 8 Hình: 1.7 Đường cắt ngang bụng trung bình Hình: 1.8 Hình ảnh tim 4 buồng Hình: 1.6 Cắt ngang đầu trung bình - Đường cắt ngang đầu trung bình hay còn gọi là đường cắt qua đồi thị: đây được coi là đường cắt cơ bản nhất và quan trọng nhất trong những đường cắt SA của đầu thai nhi. Hình ảnh SA chúng ta nhìn thấy là đường giữa bị chia làm 3 đoạn bởi phía trước là vách trong suốt(cú hình vuông) và ở giữa là 2 đồi thị nằm cân xứng 2 bên. Ngoài ra còn quan sát thấy các thành phần của hố sau đó là: tiểu não, thùy nhộng và bể lớn của hố sau. - Đường cắt ngang đầu thấp: đây là đường cắt ngang qua nền sọ, hình ảnh SA của các xương của nền sọ đó là phía trước là xương bướm, phía sau là 2 xương đá. Các đường cắt ngang qua bụng thai nhi Đường cắt ngang qua bụng thai nhi là rất nhiều, lần lượt từ trên cao dưới vòm hoành xuống tới tận khung chậu của thai nhi, tương ứng với từng đường cắt chúng ta lần lượt quan sát sự xuất hiện của các tạng của thai, qua đó đánh giá được vị trí và sự liên quan bình thường và bất thường của chúng. Đường cắt ngang bụng quan trọng nhất là đường cắt để đo đường kính ngang bụng và chu vi bụng. Hình ảnh SA của đường cắt này là cột sống cắt ngang (ở phía sau), hình ảnh của một phần dạ dày (hình ảnh thưa âm vang hình quả đậu nằm ở mạng sườn trái của thai), xoang tĩnh mạch cửa (nơi đổ vào tĩnh mạch của tĩnh mạch rốn), thấy hình ảnh của 3 xương sườn cuối cùng của lồng ngực, hình ảnh của tuyến thượng thận. Các đường cắt ngang qua lồng ngực thai nhi 9 Hình 1.10 Đường cắt dọc đầu thai nhi Hình 1.9 Cắt dọc thai nhi 3 tháng đầu Hình: 1.11 Cắt dọc thân bên phải - Lần lượt từ trên cao (dưới xương đòn) xuống thấp (đến vòm hoành). Quan sát sự xuất hiện các tạng nằm trong lồng ngực đó là hình ảnh của tim và phổi. - Đường cắt ngang qua lồng ngực quan trọng nhất là đường cắt để quan sát tim 4 buồng, cần nhỡn rừ 4 buồng tim cân đối (2 tâm nhĩ có kích thước như nhau và 2 tâm thất cũng có kích thước như nhau, nhỡn rừ hình ảnh chữ thập của tim và 2 van nhĩ thất). Nửa tim nằm gần cột sống là nửa tim trỏi (tõm nhĩ trái, van 2 lá và tâm thất trái), nửa tim nằm xa cột sống là nửa tim phải (tâm nhĩ phải, van 3 lá và tâm thất phải). 1.3.3. Các đường cắt dọc Lần lượt nghiên cứu các đường cắt dọc giữa của đầu, lồng ngực và của bụng. Các đường cắt dọc lệch về phía bên trái hoặc lệch về phía bên phải của đầu, của lồng ngực và của bụng. Các đường cắt dọc các chi để nghiên cứu toàn bộ các đoạn của 1 chi. Đường cắt dọc cột sống để quan sát tính liên tục của cột sống. Đường cắt đứng dọc thai nhi trong 3 tháng đầu Dùng để nghiên cứu khoảng sáng sau gáy và chiều dài đầu mông. Đường cắt đứng dọc qua đầu thai nhi Nhìn hình dáng của mặt bao gồm trán, mũi, miệng và cằm. Đo chiều dài của xương sống mũi. Đường cắt đứng dọc bên của đầu quan sát hình thái bình thường của thể trai. Đường cắt đứng dọc qua thân (lồng ngực, bụng) bên phải 10 [...]... bất thường, 3 bất thường đến 4 bất thường trở lên Ngoài ra chúng tôi còn nghiên cứu theo đơn dị tật và đa dị tật Biểu đồ 3.1 Số lượng bất thường trên SA và kết quả phân tích NST Biểu đồ 3.1 trên cho thấy số lượng bất thường trên SA ở một thai càng nhiều thì tỷ lệ bất thường NST càng cao: 1 bất thường trên một thai thì tỷ lệ bất thường NST là 18,4%, 2 bất thường trên một thai thì tỷ lệ là 38,8%, 3 bất. .. bất thường NST chỉ chiếm 27,2 % trong nghiên cứu của chúng tôi 32 Bảng 3.4 NST bất thường và bình thường NST Số lượng Tỷ lệ(%) Bất thường 68 27,2 Bình thường 182 72,8 250 100 Tổng 3.1.5 Số lượng bất thường SA trên 1 thai và kết quả phân tích NST Khi nghiên cứu về số lượng dị tật trên 1 thai chúng tôi tiến hành phân tích tỷ lệ bất thường NST dựa trên số lượng bất thường tăng dần từ 1 bất thường, 2 bất. .. lý liên quan đến bất thường NST - Lần thứ 2: SA hình thái để phát hiện gần như tất cả các dị dạng hình thái của thai - Lần 3: đánh giá sự phát triển của thai, phát hiện thai chậm phát triển trong tử cung và những dị tật xuất hiện muộn như bất thường tim, bất thường cấu trúc nóo….[8] 1.4.1.2 SA chẩn đoán các DTBS của ống thần kinh Các tác giả Fley L và Fleischer AC, Jeanty P [40], phân chia DTBS của. .. bất thường NST ở những trường hợp có hình ảnh SA bất thường là 26% (39/150) [1] Nghiên cứu của Phạm Chiến Thắng và cs cho thấy khi có một hình ảnh SA bất thường thì bất thường NST là 20%, còn từ hai bất thường trở lên thì tỷ lệ bất thường NST là 47,8% [15] Trần Danh Cường và cs [7] năm 2003 nghiên cứu về hình ảnh SA ở thai nhi bất thường NST tại Bệnh viên Phụ sản Trung Ương đã đưa ra các hình ảnh SA. .. trong tương lai SA 2D vẫn còn là phương pháp cơ bản để chẩn đoán hình ảnh của thai 1.5 Tình hình nghiên cứu mối liên quan giữa kết quả phân tích NST với hình ảnh SA bất thường ở các nước trên thế giới và Việt Nam 1.5.1 Trên thế giới Mặc dù SA không chẩn đoán xác định được các bất thường NST nhưng thông qua các hình ảnh SA thai bất thường ta có thể hướng đến một số hội chứng bất thường NST SA sàng lọc các... là 250 2.2.3 Các biến số nghiên cứu - Số lượng bất thường trên SA: - Một bất thường - Hai bất thường - Ba bất thường - Từ bốn bất thường ở trên - Thời điểm chọc hút dịch ối theo tuổi thai (tính theo tuần): dựa vào KCC hoặc siêu âm trong 3 tháng đầu < 16 tuần 16 – 20 tuần > 20 tuần - Các hình ảnh SA bất thường - Kết quả phân tích NST: + Bình thường + Bất thường - Các bất thường NST hay gặp: + HC Down... thiểu sản xương hàm dưới Chẩn đoán thiểu sản xương hàm dưới bằng SA dễ nhất khi cắt dọc thai nhi ở đường giữa của mặt thai và thấy cằm nhỏ, lẹm, thụt xuống dưới xương hàm trên Hình 1.22 Thiểu sản xương hàm dưới Khi đã phát hiện được thiểu sản xương hàm dưới thì cần phải SA kiểm tra toàn bộ thai nhi để phát hiện các bất thường của thai do bất thường NST [55] 16 1.4.1.6 SA chẩn đoán các dị tật thành bụng... thường NST đều có biểu hiện bất thường về mặt hình thái mà chúng ta có thể phát hiện được bằng SA Có những bất thường hình thái rất điển hình cho một kiểu bất thường về NST, ví dụ: nang bạch huyết vùng cổ với HC Turner, cũng có những hình thái không điển hình cho bất thường NST nào thậm chí NST bình thường, ví dụ: giãn não thất tương đối, thai vô sọ Bảng 3.4 dưới đây cho thấy tỷ lệ các trường hợp bất. .. thế chi 50% còn lại NST bình thường, khụng kốm bất thường tư thế chi Bảng 3.10 HC Dandy – Walker và các dấu hiệu phối hợp với kết quả phân tích NST Bất thường tư thế chi Không có bất thường tư thế chi Tổng HC Dandy -Walker 4 Kết quả phân tích NST Bình thường Bất thường 4 4 4 8 4 4 100% 50% 50% 3.3.2 Mối liên quan giữa bất thường của tai, mắt, mặt, cổ và kết quả phân tích NST Các bất thường hay gặp nhất... NST là 18,4%, 2 bất thường trên một thai thì tỷ lệ là 38,8%, 3 bất 33 thường trên một thai thì tỷ lệ là 57,1% và từ 4 bất thường trên một thai trở lên thì tỷ lệ bất thường về NST là 83,3% Bảng 3.5 Loại bất thường trên SA và kết quả phân tích NST Loại bất thường trên SA Đơn dị tật Đa dị tật Tổng Kết quả phân tích NST Bình thường Bất thường 141 32 81,5% 18,5% 41 36 53,2% 46,8% 182 68 72,8% 27,2% Tổng p . khả quan [7]. Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu này nhằm mục tiêu: Tìm hiểu mối liên quan giữa những rối loạn NST và một số bất thường của thai phát hiện được bằng SA. 2 Chương 1 TỔNG QUAN 1.1 tâm đầu và có vệ tinh. NST Y thuộc nhóm này và NST Y không có vệ tinh 1.2. Bất thường NST Bất thường NST được chia làm 3 nhóm: bất thường về số lượng NST, bất thường về cấu trúc NST và thể khảm. phẩm của thai nhằm phát hiện các bất thường NST nhất là ở những thai mang một hay nhiều hình thái bất thường được phát hiện bằng SA [7]. Nhiều nghiên cứu trên thế giới đã chứng minh rằng tỷ lệ bất