BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y ĐỒNG SĨ SẰNG NGHIÊN CỨU BIẾN ĐỔI MỘT SỐ CYTOKINE VÀ VAI TRÒ CỦA GLUCOCORTICOID TRONG PHA ĐÁP ỨNG VIÊM TOÀN THÂN Ở BỆNH NHÂN TỨ CHỨNG FALLOT SAU PHẪU THUẬT SỬA CHỮA TOÀN PHẦN Chuyên ngành: DỊ ỨNG VÀ MIỄN DỊCH Mã số: 62 72 01 09 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2014 CƠNG TRÌNH ĐƯỢC HỒN THÀNH TẠI HỌC VIỆN QUÂN Y Người hướng dẫn khoa học: TS NGUYỄN ĐẶNG DŨNG PGS TS NGUYỄN NGỌC MINH Phản biện 1: GS.TS Văn Đình Hoa Phản biện 2: PGS.TS Đặng Ngọc Hùng Phản biện 3: PGS.TS Lê Ngọc Thành Luận án bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án cấp trường vào hồi: ngày tháng năm Có thể tìm hiểu luận án tại: Thư viện Quốc Gia Thư viện Học viện Quân y Thư viện Trung tâm Đào tạo - BVTW Huế GIỚI THIỆU LUẬN ÁN Đặt vấn đề Tứ chứng Fallot (TOF) bệnh phổ biến bệnh tim bẩm sinh có tím dẫn đến nhiều biến chứng Hiện nay, phẫu thuật (PT) sửa chữa toàn phần biện pháp tối ưu để điều trị bệnh lý Tuy nhiên, phẫu thuật tim với hỗ trợ tuần hoàn thể (THNCT) (PT tim mở) dẫn đến hội chứng đáp ứng viêm toàn thân (SIRS: systemic inflammatory response syndrome) với nhiều biến chứng hậu phẫu bao gồm suy đa tạng (MODS: multiple organ dysfunction syndrome) SIRS cho yếu tố định kết hậu phẫu tử vong sau PT Cân cytokine yếu tố quan trọng tiến triển SIRS, đó, tác động cytokine tiền viêm interleukin (IL)-6 cytokine chống viêm IL-10 đóng vai trị quan trọng, có liên quan đến đáp ứng miễn dịch kết hậu phẫu Trong chiến lược chống viêm, glucocorticoid (GC) (dexamethasone [DEXA] methylprednisolone [MP]) sử dụng nhiều Mặc dù bàn cãi sử dụng GC trước PT có tác dụng cải thiện đáp ứng viêm, chức tạng hậu phẫu Thực tế cho thấy bệnh nhân TOF chảy máu nặng sau phẫu thuật, nằm hồi sức kéo dài chí tử vong Vì vậy, tiến hành nghiên cứu đề tài với hai mục tiêu: Xác định biến đổi interleukin-6, interleukin-10 mối liên quan với số đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng bệnh nhân tứ chứng Fallot sau phẫu thuật sửa chữa toàn phần Đánh giá tác dụng glucocorticoid pha đáp ứng viêm toàn thân bệnh nhân tứ chứng Fallot sau phẫu thuật sửa chữa tồn phần 2 Tính cấp thiết đề tài - Cân cytokine đóng vai trò định diễn biến lâm sàng IL-6 IL-10 hai cytokine đại diện pha đáp ứng viêm cho yếu tố dự đoán hàng đầu đáp ứng viêm sau THNCT - SIRS, nhiễm trùng MODS góp phần đáng kể vào tỷ lệ tử vong sau phẫu thuật - Sử dụng GC trước phẫu thuật làm giảm đáp ứng tiền viêm tăng đáp ứng chống viêm, giảm mức độ tổn thương tim, giảm chảy máu sau phẫu thuật, cải thiện diễn biến hậu phẫu kết lâm sàng có ý nghĩa sau phẫu thuật tim mở Những đóng góp luận án - Ở bệnh nhân TOF sau PT sửa chữa toàn phần, interleukin tăng chủ yếu theo hướng tiền viêm với biểu tăng cao IL-6; trái lại sử dụng GC (DEXA MP) dự phòng trước PT có tác dụng làm giảm đáp ứng cytokine tiền viêm IL-6 tăng có ý nghĩa cytokine chống viêm IL-10, đồng thời có tác dụng tăng CRP theo hướng chống viêm - Sử dụng GC trước phẫu thuật góp phần cải thiện cân cytokine sau phẫu thuật dẫn đến kết giảm đáp ứng viêm toàn thân, cải thiện số kết biến chứng sau phẫu thuật không tăng tỷ lệ nhiễm trùng bệnh nhân TOF sau phẫu thuật sửa chữa toàn phần Bố cục luận án Luận án dài 128 trang bao gồm: Đặt vấn đề: trang, Chương Tổng quan: 33 trang, Chương - Đối tượng phương pháp: 28 trang, Chương - Kết quả: 28 trang, Chương - Bàn luận: 34 trang, Kết luận: trang Kiến nghị: trang Luận án có 42 bảng, 12 biểu đồ 10 sơ đồ; 199 tài liệu tham khảo gồm 29 tài liệu tiếng Việt, 165 tài liệu tiếng Anh tài liệu tiếng Pháp CHƢƠNG TỔNG QUAN 1.1 ĐẶC ĐIỂM MIỄN DỊCH TRONG TỨ CHỨNG FALLOT Một số bệnh nhân TOF có biểu thiếu hụt MD [157] Chấn thương, đại phẫu PT tim mở ảnh hưởng nặng nề hệ MD biểu đáp ứng viêm lan rộng [78], [82], [148] Mức độ đáp ứng phụ thuộc vào tác nhân, độ nặng tổn thương yếu tố nội tuổi, giới, bệnh phối hợp di truyền [78] 1.2 ĐÁP ỨNG VIÊM TOÀN THÂN SAU PHẪU THUẬT SỬA CHỮA TOÀN PHẦN Ở BỆNH NHÂN TỨ CHỨNG FALLOT 1.2.1 Đáp ứng viêm toàn thân tuần hoàn thể - Đặc điểm chung đáp ứng viêm toàn thân THNCT + Cơ chế chung: tiếp xúc máu với bề mặt nhân tạo THNCT, tổn thương thiếu máu cục bộ/tái tưới máu, nội độc tố máu chấn thương phẫu thuật [16], [181] + Diễn biến thời gian hoạt hóa chất trung gian viêm Nói chung, đáp ứng viêm PT tim - sau PT, cao 24 - 48 kéo dài đến ngày sau PT [126], [139] - Biến chứng đáp ứng viêm toàn thân THNCT Đáp ứng viêm THNCT yếu tố định biến chứng tử vong sau PT tim mở SIRS sau THNCT dẫn đến nhiều biến chứng từ nhẹ tràn dịch màng tim đến nặng phù tồn thân, bệnh lý đơng máu, MODS nhiễm trùng làm kéo dài thời gian nằm hồi sức (ICU), nằm viện chí tử vong [43], [45], [128] - Các chiến lược chống viêm: 1) Các chiến lược dược lý: GC thuốc sử dụng nhiều nhất, 2) Các chiến lược kỹ thuật (thay đổi kỹ thuật vịng THNCT tối thiểu), 3) Điều kiện hóa trước (preconditioning) 4) Không sử dụng THNCT [126], [182] 1.2.2 Hội chứng đáp ứng viêm toàn thân SIRS chẩn đốn biểu tiêu chuẩn: 1) tăng hạ thân nhiệt, 2) nhịp nhanh, 3) thở nhanh tăng thông khí, 4) tăng giảm bạch cầu [47], [145] Đáp ứng viêm gồm pha: pha tiền viêm (biểu SIRS) pha chống viêm (biểu ức chế MD) Cả SIRS nhiễm trùng sau hội chứng đáp ứng chống viêm bù (CARS: compensatory antiinflammatory response syndrome) dẫn đến MODS [91], [199] Đáp ứng viêm toàn thân không nhiễm trùng bỏng, chấn thương, … gọi SIRS nhiễm trùng gọi nhiễm khuẩn huyết (NKH - sepsis) [55], [145] 1.3 HỆ MIỄN DỊCH TRONG ĐÁP ỨNG VIÊM TỒN THÂN 1.3.1 Vai trị miễn dịch đáp ứng viêm Đáp ứng viêm đạt đỉnh vào ngày trở bình thường từ 6-7 ngày sau chấn thương Tuy nhiên, đáp ứng MD bị kéo dài [139], [187] 1.3.2 Ức chế miễn dịch hội chứng đáp ứng viêm toàn thân Y văn đề cập nhiều đến tình trạng ức chế MD SIRS NKH [55], [63], [107] Hơn nữa, khuynh hướng đáp ứng chống viêm di truyền nên khó dự đốn đáp ứng viêm [103] 1.3.3 Cytokine đáp ứng viêm toàn thân - Cytokine yếu tố quan trọng phát triển SIRS [49], [100], [171] Cân sau PT đáp ứng tiền viêm chống viêm yếu tố định diễn biến lâm sàng [43] - IL-6 IL-10 hai cytokine đại diện cho hai pha viêm chất trung gian dự đoán hàng đầu đáp ứng viêm sau THNCT [70], [183] - Khi cytokine tiền viêm vào tuần hồn gây nhiều tác dụng hệ thống tạng [102] 1.4 VAI TRÒ CỦA GLUCOCORTICOID TRONG PHẪU THUẬT 1.4.3 Glucocorticoid phẫu thuật tim mở Sử dụng GC trước chạy THNCT làm giảm có ý nghĩa đáp ứng tiền viêm tăng đáp ứng chống viêm, giảm mức độ tổn thương tim, cải thiện kết lâm sàng diễn biến hậu phẫu [38] Vì vậy, GC Hội Tim (mạch) Hoa Kỳ (2004) khuyến cáo dự phịng đáp ứng viêm tồn thân sau THNCT với tác dụng phụ Tuy nhiên, khuyến cáo không đề cập đến liều GC [71], [130], [182] Chỉ định liều lượng - Chỉ định: định bác sĩ, trẻ sơ sinh, thời gian THNCT > THNCT với ngừng tuần hoàn hạ nhiệt sâu [38] - Liều lượng: đa số sử dụng liều cao, hai loại thường sử dụng DEXA mg/kg MP 30 mg/kg [38], [130] CHƢƠNG ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU 2.1.1 Nhóm bệnh nhân nghiên cứu 144 bệnh nhân TOF gồm 79 bệnh nhân tiến cứu 65 bệnh nhân hồi cứu phẫu thuật sửa chữa toàn phần Trung tâm Tim mạch - Bệnh viện Trung ương Huế từ tháng 01/01/2008 đến 30/4/2011 2.2 PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả cắt ngang 2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu: Cỡ mẫu nghiên cứu chọn theo mẫu thuận tiện [10]: n = 79 ca tiến cứu + 65 ca hồi cứu = 144 ca 2.2.3 Chọn mẫu: Những bệnh nhân đủ tiêu chuẩn đưa vào nghiên cứu: - Nhóm GC: 63 bệnh nhân: 31 ca DEXA (1 mg/kg) đường tĩnh mạch khởi mê 32 ca MP (30 mg/kg) hòa vào dịch mồi THNCT - Nhóm khơng GC (KGC): gồm 81 bệnh nhân khơng sử dụng GC có 16 ca tiến cứu 65 ca hồi cứu 2.2.4 Các biến số nghiên cứu Hầu hết đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng bệnh nhân theo dõi qua ngày: ngày trước phẫu thuật (N0) ngày hậu phẫu từ ngày PT (N1) đến ngày thứ sau PT (N7) Một số diễn biến khác thời gian nằm hồi sức (ICU), thời gian nằm viện, thời gian thở máy, tràn dịch màng phổi, tràn dịch màng tim, nhiễm trùng, theo dõi đến viện 2.2.4.1 Theo dõi hậu phẫu Diễn biến hậu phẫu ghi nhận qua bệnh án điều trị - Sốt định nghĩa nhiệt độ trung tâm > 380C hạ nhiệt < 360C Sốt chia theo thời điểm ≤ 48 > 48 [90] - Các thuốc trợ tim mạch (inotrop) sau phẫu thuật: Điểm inotrop 24 = [(dopamine + dobutamine) x 1] + [milrinone x 20] + [(epinephrine + norepinephrine) x 100] [62], [117] - Thời gian nằm ICU: tính từ ngày mổ đến ngày khỏi ICU - Thời gian nằm viện: tính từ ngày trước mổ đến ngày viện - Tử vong 2.2.4.2 Theo dõi biến chứng sau phẫu thuật - Chảy máu sau phẫu thuật: dẫn lưu ngực, chảy máu mức, … - Hội chứng cung lượng tim thấp (LCOS) sau phẫu thuật - Hội chứng đáp ứng viêm toàn thân: + Đối với người trưởng thành, SIRS chẩn đoán có tiêu chuẩn sau: 1) Thân nhiệt > 380C < 360C, 2) Mạch > 90 lần/phút, 3) Nhịp thở > 20 lần/phút PaCO2 < 32 mmHg, 4) Số lượng BC > 12 x 109/L, < x 109/L > 10% dạng chưa trưởng thành (BC đũa) [47], [145] + Đối với trẻ em từ 1- 48 ≤ 48 + tử vong [112], [150] Bảng 2.1 Hệ thống điểm suy tạng Điểm số Hệ thống tạng Hô hấp: PaO2/FiO2 226151> 300 76-150 < 76 (mmHg) 300 225 Thận: creatinine huyết 101201351< 100 > 500 (μmol/dL) 200 350 500 Gan: bilirubin huyết 121< 20 21-60 61-120 > 240 (μmol/dL) 240 Tim mạch (số loại inotrop) Huyết học: số lượng > 120 81-120 51 - 80 21 - 50 < 21 tiểu cầu (x 106/L) Thần kinh: điểm 10 8-9 6-8 4-6 Glasgow hiệu chỉnh* *) Điểm Glasgow hiệu chỉnh tính cử động nhãn cầu vận động thang điểm Glasgow chuẩn sau phẫu thuật thường đặt nội khí quản nên bệnh nhân trả lời [150] - Điểm MODS: sử dụng bảng điểm suy tạng (Organ Failure Score) tác giả Ryan, điểm MODS tính tổng số điểm tạng suy (bảng 2.1) [150] - Hội chứng nhiễm trùng: chẩn đoán nhiễm trùng sau PT: phối hợp tiêu chuẩn Trung tâm kiểm sốt dự phịng bệnh tật Hoa Kỳ [85] tác giả khác Ellela [76], Olsen [133], … 2.2.4.3 Đặc điểm cận lâm sàng Xét nghiệm MD vào thời điểm chính: ngày trước PT (N0) ngày thứ hai sau PT (N2) đáp ứng viêm cao 2.2.5 Xử lý số liệu - Xử lý số liệu theo phương pháp thống kê y học với phần mềm: SPSS phiên 10.05, Epi info 6.04 Medcal 10.4.8 - Trường hợp không phân phối chuẩn interleukin: sử dụng thuật toán logarit đưa mẫu phân phối chuẩn để kiểm định Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê p < 0,05 2.2.6 Vấn đề y đức nghiên cứu Nghiên cứu chấp thuận Hội đồng Y Đức Khoa học Kỹ thuật BVTW Huế Chúng không đặt vấn đề đồng thuận GC sử dụng thường quy bệnh nhân hồi cứu viện CHƢƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA MẪU NGHIÊN CỨU 3.1.1 Đặc điểm lâm sàng - Tuổi (năm) khơng khác biệt hai nhóm (p > 0,05) nhóm GC có trọng lượng thấp nhóm KGC (p < 0,05) - Nhóm GC hạ nhiệt PT nhóm KGC có thời gian THNCT thời gian kẹp động mạch chủ dài nhóm KGC (p < 0,05) - Nhóm GC PT qua đường nhĩ phải/ động mạch phổi nhiều hơn, trái lại nhóm KGC PT qua thất phải nhiều (p < 0,05) 15 D2 8.28 ± 4.19 0.014 D2 CRP > 10 mg/dL 10.59 ± 3.03 35 (55.6%) (18.8%) 0.018 Remark: - preoperative CRP levels were in normal range in groups - The postoperative CRP levels increased significantly in groups in comparison with the preoperative ones (p < 0.001), however, the CRP levels of the GC was significantly higher than in the Non-GC on D2 (p < 0.05) 3.3.1.4 The systemic inflammatory response syndrome in the prospective group Table 3.6 Characteristics of postoperative SIRS Variables/Groups GC (n = 63) Non-GC (n = 16) P SIRS (D2), n (%) 60 (95.2%) 16 (100%) 1.000 SIRS score (D2) 2.63 ± 0.78 3.31 ± 0.47 0.002 Remark: although the rate of SIRS was not different between groups on D2, the degree of inflammation of the GC was significantly lower than in the Non-GC with the lower SIRS score (p < 0.05) The GC The Non-GC 3.31 SIRS score 3.19 2.63 2.36 2.05 2.5 2.75 1.36 2.63 2.19 1.36 1.87 1.75 1.2 D1 D2 D3 D4 D5 D6 D7 Figure 3.4 The change of daily SIRS score in the prospective group Remark: The change of SIRS score showed that the Non-GC had the degree of systemic inflammatory response more strongly than the GC during postoperative days 16 3.3.2 The effects of glucocorticoids on complications related to the systemic inflammatory response syndrome 3.3.2.1 Multiple organ dysfunction syndrome Table 3.7 Characteristics of MODS Variables/Groups GC (n = 63) Non-GC (n = 81) p Temporary MODS (D2) 20 (31.7%) 23 (28.4%) 0.805 MODS (D2), n (%) 10 (15.9%) 21 (25.9%) 0.159 MODS score (D2) 2.87 ± 1.76 4.63 ± 3.98 (n=16) 0.010 Remark: The GC had the degree of organ dysfunction more slightly than the Non-GC with significantly lower MODS score (p < 0.05) 3.3.2.2 Infection Table 3.8 Characteristics of postoperative infection Variables / Groups GC (n = 63) Non-GC (n = 81) p Postoperative infection 19 (30.2%) 21 (25.9%) 0.580 Bacteria culture, n (%) (4.8%) 17 (21.0%) 0.007 9.11 ± 4.60 10.62 ± 8.24 0.477 Time of postoperative initiated infection (day) Remark: The Non-GC was suspected of infection more than the GC so it had the rate of bacteria culture more than in the GC (p < 0.05) Table 3.9 Types of postoperative infection Variables / Groups GC (n = 63) Non-GC (n = 81) p Septicemia, n (%) (7.4%) Catheter infection, n (%) (1.2%) Pneumonia, n (%) Surgical site infection (4.7%) (9.5%) 15 (18.5%) (6.2%) 0.020 0.534 The other infection, n (%) 11 (17.4%) (11.1%) 0.334 Remark: The Non-GC seemed to have a tendency of major infection more than the GC; particularly, the rate of pneumonia was significantly higher than in the GC (p < 0.05) 17 3.3.2.3 In-hospital death Table 3.10 The rate of death due to MODS Variable / Groups GC (n = 63) Non-GC (n = 81) p Death, n (%) (1.6%) (11.1%) 0.057 Remark: The GC seemed to have a tendency of decreased mortality 3.3.3 The effects of glucocorticoids on some postoperative treatment related to the systemic inflammatory response 3.3.3.1 Some postoperative used medicine related to inflammation and organ dysfunction Table 3.11 Some postoperative used medicine Variables/ Groups GC (n = 63) Non-GC (n = 81) p Postoperative (12.7%) 24 (29.6%) 0.016 additional used GCs Paracetamol (days) 4.41 ± 1.80 5.05 ± 1.78 0.036 Diclofenac (days) 1.11 ± 1.20 2.09 ± 1.40 < 0.001 Insuline, n (%) (1.5%) (7.4%) 0.136 Intravenous 1.95 ± 1.67 4.56 ± 4.46 < 0.001 furosemide (days) Antibiotics (days) 6.67 ± 3.57 8.51 ± 6.43 0.044 Postoperative change or additional use of 20 (31.7%) 43 (53.1%) 0.012 antibiotics Remark: The GC used some medicine of antiinflammation, diuretic and antibiotic significantly lesser than the Non-GC (p < 0.05) Table 3.12 Postoperative inotrope support Variables / Groups GC (n = 63) Non-GC (n = 81) p Inotrope support (N2) 54 (85.7%) 74 (91.4%) 0.300 Inotrope support ≥ 11 (19.6%) 35 (46.7%) 0.002 types, n (%) Inotrope score 6.12 ± 3.85 11.66 ±10.30 < 0.001 18 Total inotrope types 1.10 ± 0.64 1.63 ± 1.07 0.001 Duration of inotrope 3.32 ± 1.79 5.17 ± 4.10 0.001 support (days) Remark: The GC significantly decreased the degree of postoperative cardiac dysfunction in comparison with the Non-GC 3.3.3.2 Blood and blood components transfused postoperatively Table 3.13 Blood and blood components transfused postoperatively Variables/Groups GC (n = 63) Non-GC (n = 81) p FFP * 318.29 ± 227.41 478.23 ± 361.84 0.013 Platelet concentrate * 150.00 ± 0.00 300.00 ± 119.20 0.001 Blood volume * 424.90 ± 425.81 706.94 ± 682.75 0.010 Total postoperative 505.48 ± 624.07 1101.60 ± 1442.96 0.003 blood volume *) The first 24 hours after operation Volume was calculated by mL Remark: The GC reduced significantly the requirement of postoperative blood and blood components in comparison with the Non-GC (p < 0.05) 3.3.4 The effects of glucocorticoids on the other postoperative complications and outcomes related to the systemic inflammatory response Chest tube drainage (mL/h) 3.3.4.1 Postoperative bleeding in the prospective group mL The GC The Non-GC 50 41.25 40 30.00 30 10 23.75 22.54 20 22.50 18.13 20.32 10.63 11.27 4.44 hour hour hour hour 10.32 hour 7.62 hour Figure 3.5 Chest tube drainage of the first hours after surgery 19 Remark: The GC improved significantly the bleeding of chest tube drainage in comparison with the Non-GC from – hours after operation (p < 0.05) Table 3.14 Postoperative chest tube drainage Variable / Groups Non-GC GC (n = 63) (n = 16) p Total volume of chest tube drainage in the 76.51 ± 117.20 146.25 ± 214.37 0.082 180.87 ± 198.16 348.44 ± 496.15 0.037 274.44 ± 272.69 523.13 ± 648.58 0.021 first hours (mL) Total volume chest tube drainage in the first 24 hours (mL) Total volume of chest tube drainage (mL) Remark: The GC improved significantly the postoperative bleeding in comparison with the Non-GC (p < 0.05) 3.3.4.2 The other postoperative complications and outcomes related to the systemic inflammatory response Table 3.15 The other postoperative complications GC Non-GC (n = 63) (n = 81) (6.3%) 15 (18.5%) 0.046 Pleural effusion, n (%) 11 (17.5%) 23 (28.4%) 0.166 Pericardiac effusion, n (%) 11 (17.5%) (2.5%) 0.002 Pleural/pericardiac effusion 22 (34.9%) 25 (30.8%) 0.736 Variables / Groups Peritoneal dialysis, n (%) P Remark: Although the GC had the rate of pericardiac effusion significantly higher than the Non-GC (p < 0.05), it improved the renal function significantly better than the Non-GC (p < 0.05) 20 Table 3.16 Duration of mechanical ventilation, ICU and hospital stay Variables / Groups GC (n = 63) Non-GC (n = 81) P 26.08 ± 28.21 62.69 ± 82.84 (n=16) 0.004 ICU stay (days) 4.54 ± 1.86 9.07 ± 14.65 0.016 Hospital stay (days) 16.65 ± 6.13 17.80 ± 15.76 0.584 Mechanical ventilation (hours) Remark: The GC improved the respiratory function and reduced significantly nearly a haft of duration of ICU stay in comparion with the Non-GC (p < 0.05) 3.3.5 Risk factors related to complications of postoperative SIRS There were many risk factors of MODS, infection and death in univariable analyses but multivariable logistic analyses have not shown any risk factor of these complications yet CHAPTER DISCUSSION 4.1 COMMON CHARACTERISTICS OF STUDY SAMPLE Although there was little difference in common characteristics between groups, when the common characteristics were considered from all sides, it seemed that the surgical trauma impacted on both groups as the same degree 4.2 THE CHANGE OF Il-6, IL-10 LEVELS AND THEIR RELATIONSHIP WITH CLINICAL AND LABORATORY CHARACTERISTICS 4.2.1 The change of interleukin-6 and interleukin-10 levels - Preoperative IL-6 and IL-10 levels Our results of preoperative interleukin levels appeared to be consistent with reports of preoperative myocardiac inflammation in congenital heart diseases [33], [154] 21 - Postoperative IL-6 and IL-10 levels It is said that GCs administration shifts the cytokine response towards the anti-inflammatory direction MP and Dex ameliorate in part the pro-inflammatory response (IL-6 and IL-8) and support the anti-inflammatory response (IL-10) of the immune response [46], [75] Due to the limit of study, we only measured IL-6 and IL-10 at two times However, our results showed that the change of IL-6 and IL10 levels was consistent with the above-mentioned studies Although the results have not proven yet that the IL-6 levels and the IL-6/IL-10 ratios reduced significantly in the GC in comparison with in the NonGC, there was a shift of anti-inflammatory direction with significantly increased IL-10 levels in the GC (p < 0.05) The change of cytokines in our patients could be explained due to unhomogeneous sample, the diversity of individual cytokine secretion, etc [7], [129], [170] At the same time, the routine use of aprotinin and GCs influenced to the cytokine levels [152] Therefore, with the trend towards decreased IL-6 levels and significantly increased IL-10 levels after operation, it seemed to have a better balance of cytokine response in the GC 4.2.2 Correlation of IL-6 and IL-10 levels with clinial and laboratory characteristics in the prospective group 4.2.2.1 Some correlation of preoperative IL-6 and IL-10 levels Table 3.2 showed that preoperative IL-6 and IL-10 levels had little correlation with pre- and postoperative clinical and laboratory variables Their preoperative relationship was mentioned little perhaps they had preoperative low levels Although analytic results did not show their relationship with perioperative variables, uncorrelated results of preoperative IL-10 levels may be in part consistent with Allan’s ones [33] 22 4.2.2.2 Some correlation of postoperative IL-6 and IL-10 levels - Correlation of postoperative IL-6 levels Table 3.3 indicated that postoperative IL-6 levels (D2) correlated proportionally with a lot of perioperative variables such as operation time, total intraoperative FFP and blood volume, total blood volume transfused in the first 24 hours postoperatively, total blood volume used perioperatively, total blood volume of chest tube drainage, duration of inotrope support and ICU stay These were possibly consistent with the pro-inflammatory effects of IL-6 that were reported - Correlation of postoperative IL-10 levels Our results showed that IL-10 levels of the second operative day only correlated with the pre- and post-operative IL-6 levels This correlation seemed to show that anti-inflammatory response of IL-10 made possibly a balance with the proinflammatory response of IL-6 Although there were not correlation between pre- and post-operative IL-6 and IL-10 levels with the time of CPB and aortic cross clamp, our results in general had much consistency with the authors’ ones 3.4 EVALUATING THE EFFECTS OF GLUCOCORTICOIDS IN THE PHASE OF POSTOPERATIVE SYSTEMIC INFLAMMATORY RESPONSE 4.3.1 The effects of glucocorticoids on the postoperative systemic inflammatory response 4.3.1.1 Postoperative fever in the prospective group Table 3.4 showed that fever that initiated about hours postoperatively in the Non-GC was consistent with the beginning of postoperative SIR Conversely, the fever of the GC manifested later thanks to the anti-inflammatory effects of GCs These effects 23 contributed to reduce the duration of fever or hypothermia in the GC in comparison with in the Non-GC (p < 0.01) 4.3.1.2 The change of daily leukocyte count Figure 3.3 indicated that the change of daily leukocyte, neutrophil and lymphocyte count was consistent with reports of Ho Thi Thien Nga [16], Franke [83], Rudensky [148] Despite profoundly decreased lymphocyte count, the rate of infection was not different between groups (table 3.8) 4.3.1.3 The change of CRP levels Apart from proinflammatory functions, CRP also has antiinflammatory effects such as inhibiting the neutrophil respiratory burst and degranulation and thereby limiting tissue injury [64], [96], [100] Our postoperative CRP levels differed from the results of Jansen [99], Sano [153] but it was consistent with the ones of the abovementioned authors That was the increase of postoperative CRP levels (D2) towards anti-inflammatory direction like IL-10 because of lower IL-6 levels that inhibited little the production of CRP in the GC [162] In addition, the GC had a significantly lower degree of inflammation (table 3.6, and figure 3.4) but CRP levels increased significantly higher than in the Non-GC (table 3.5) 4.3.1.4 The change of postoperative IL-6 and IL-10 levels GCs attenuated the pro-inflammatory response and increased antiinflammatory response in the GC (table 3.1, and table 3.9 in the thesis) 4.3.1.5 Postoperative systemic inflammatory response syndrome Although the rate of SIRS was not different between groups on D2, the degree of SIRS in the GC was lower than in the Non-GC during postoperative days thanks to their anti-inflammatory effects (table 3.6, and figure 3.4) 24 4.3.2 The effects of glucocorticoids on complication related to the systemic inflammatory responsse The SIR after cardiac surgery was considered to play an important role in the pathogenesis of complications such as MODS, infection and death [38], [43], [112] 4.3.2.1 Multiple organ dysfunction syndrome Although the rate of MODS has not been different between groups yet, the degree of organ dysfunction that was seen by lower MODS score in the GC (p < 0.05) was more moderate than in the Non-GC (table 3.7) 4.3.2.2 Infection The rate of infection was not different between group but the Non-GC had a tendency of major infection much than the GC (table 3.8, and 3.9) In particular, the rate of pneumonia of the Non-GC was significantly higher than in the GC (p < 0.05) This seemed to be related to stronger inflammatory response in the Non-GC [44] 4.3.2.3 In-hospital death Death rate was not different between groups (p > 0.05) (table 3.10) but it seemed to be consistent with a trend toward decreased mortility in the GC [38] 4.3.3 The effects of glucocorticoids on some postoperative treatment related to the systemic inflammatory response The results of part 3.3.3 showed that GCs administration contributed to ameliorate some treatment results in relation to the SIR such as decreased requirement of some medicine and blood used after surgery 25 4.3.4 The effects of glucocorticoids on the other postoperative complications and clinical outcomes related to the systemic inflammatory response The results of part 3.3.4 indicated that the amelioration of inflammatory response contributed to improve some other results such as decreased postoperative bleeding, reduced rate of peritoneal dialysis, etc Thereby, this brought about the amelioration of postoperative clinical course with the significantly reduced duration of ICU stay of the GC consistent with some reports [38], [94], [189] 4.3.5 Risk factors related to the complications of postoperative systemic inflammatory response syndrome Univariable analyses of some perioperative variables indicated that the TOF patients had many risk factors of MODS, infection and death These risk factors were not only the cause but also were the consequence of SIRS In summary, the impact of surgery resulted in postoperative SIRS in most TOF patients The change of interleukin in the Non-GC shifted mainly towards the pro-inflammatory response, conversely, the GC seemed to trend to more balance between pro- and antiinflammatory response This cytokine balance together with the antiinflammatory effects of GCs contributed postoperatively to improve the SIR and to ameliorate the organ function, thereby to make better some results and clinical course 26 CONCLUSIONS Based on the results of this study, we have drawn conclusions as follows: The change of interleukin-6, interleukin-10 levels and their relationship with clinical and laboratory characteristics in patients with tetralogy of Fallot after complete repair surgery 1.1 The change of interleukin-6 and interleukin-10 in the nonglucocorticoid group On the second postoperative day, interleukin increased mainly to the pro-inflammatory response with significantly increased interleukin6 levels (1195.02 ± 2261.99 vs 16.68 ± 36.21 pg/mL; p < 0.01) but insignificantly increased interleukin-10 (40.85 ± 42.96 vs 1.52 ± 4.90 pg/mL; p > 0.05) in comparison with the preoperative levels 1.2 The relationship between interleukin-6 and interleukin-10 levels and some clinical and laboratory characteristics - There was little correlation of preoperative IL-6 and IL-10 levels - On the second postoperative day, IL-6 levels correlated moderately with many perioperative variables such as the operation time (rs = 0.311; p < 0.01), the blood volume transfused in the first 24 hours postoperatively (rs = 0.328; p < 0.01), total blood volume transfused (rs = 0.377; p < 0.01), total blood volume of chest tube drainage (rs = 0.337; p < 0.01), the duration of inotrope support (rs = 0.313; p < 0.01) and ICU stay (r = 0.369; p < 0.01) - On the second postoperative day, IL-10 levels only correlated to pre- and post-operative IL-6 levels as follows rs = 0.354; p < 0.01 and rs = 0.562; p < 0.001 respectively 27 Evaluate the effects of glucocorticoids in the phase of postoperative systemic inflammatory response in patients with tetralogy of Fallot after complete repair surgery 2.1 The effects of glucocorticoids on the systemic inflammatory response - GCs ameliorated the postoperative systemic inflammatory response including significant decrease of the duration of fever or hypothermia (1.82 ± 1.10 vs 3.33 ± 3.11 days; p < 0.01), reduced SIRS score (2.63 ± 0.78 vs 3.31 ± 0.47; p < 0.01) At the same time, the degree of SIRS was almost lower during postoperative days in the GC - GCs led to significant increase of CRP levels toward antiinflammatory direction in the GC (10.59 ± 3.03 vs 8.28 ± 4.19 mg/dL; p < 0.05) - On the second postoperative day, GCs had a tendency to decrease the response of pro-inflammatory IL-6 in the GC in comparison with the Non-GC (264.61 ± 690.78 vs 1195.02 ± 2261.99 pg/mL; p > 0.05); while they had an effect to increase significantly anti-inflammatory cytokine IL-10 (31.74 ± 31.93 vs 2.74 ± 4.12 pg/mL; p < 0.001) in comparison with the preoperative day in the GC - The effects of GCs on the complications related to postoperative systemic inflammatory response were shown by: significant amelioration of degree of organ dysfunction (MODS score: 2.87 ± 1.76 vs 4.63 ± 3.98; p < 0.05); a trend towards decreased mortality (1.6% vs 11.1%; p > 0.05) without increased infection rate (30.2% vs 25.9%; p > 0.05) in the GC 2.2 The effects of glucocorticoids on some postoperative results and clinical course in relation to the improvement of systemic inflammatory response GCs contributed to significantly improve some postoperative results and clinical course related to the systemic inflammatory response in the GC including: 28 - Decreased requirement of antipyretic and antalgic medicine (paracetamol use: 4.41 ± 1.80 vs 5.05 ± 1.78 days; p < 0.05), antibiotic (6.67 ± 3.57 vs 8.51 ± 6.43 days; p < 0.05) and inotrope (3.32 ± 1.79 vs 5.17 ± 4.10 days; p < 0.01), - Postoperatively reduced bleeding (total volume of chest tube dranaige: 274.44 ± 272.69 vs 523.13 ± 648.58 mL; p < 0.05) and reduced requirement of blood usage (total volume of postoperatively transfused blood: 505.48 ± 624.07 vs 1101.60 ± 1442.96 mL; p < 0.01) - Decreased the rate of peritoneal dialysis (6.3% vs 18.5%; p < 0.05), the duration of mechanical ventilation (26.08 ± 28.21 vs 62.69 ± 82.84 hours; p < 0.01) and ICU stay (4.54 ± 1.86 vs 9.07 ± 14.65 days; p < 0.05) SUGGESTIONS Based on the results of this study, we would like to suggest two main issues as follows: GCs (Dex or MP) should be administered prior to CPB in TOF patients undergoing complete repair surgery in order to prevent the postoperative systemic inflammatory response GCs ameliorate the cytokines response that will attenuate the postoperative systemic inflammatory response, thereby contribute to improve some complications, some other results, and clinical course related to this response More comparative studies should be carried out on the effects, dosage, time, and route of administration as well as the side effects of these two medicines for the change of IL-6, IL-10 levels, and their predictive values in the phase of postoperative systemic inflammatory response; moreover, studies on the effects of GCs on this systemic inflammatory response after open heart surgery of TOF patients, and the other high risk patients are needed LIST OF PUBLISHED RESEARCHES OF THIS THESIS Dong Si Sang, Bui Duc Phu, Nguyen Duy Thang, Nguyen Ngoc Minh, Duong Dang Hoa, Nguyen Dang Dung (2013), “Study on the changes of circulating IL-6 and IL-10 levels in patients with tetralogy of Fallot after complet repair surgery”, Journal of Military Pharmaco-Medicine, 1, pp 52-60 Dong Si Sang, Bui Duc Phu, Nguyen Ngoc Minh, Le Quang Thuu, Dang The Uyen, Nguyen Dang Dung (2013), “Study on the systemic inflammatory response syndrome and the effects of glucocorticoids in patients with tetralogy of Fallot after complet repair surgery”, Journal of Military Pharmaco-Medicine, 2, pp 117 - 124 ... với IL-6 trước sau PT 3.3 ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG CỦA GLUCOCORTICOID TRONG PHA ĐÁP ỨNG VIÊM TOÀN THÂN SAU PHẪU THUẬT 3.3.1 Tác dụng đáp ứng viêm toàn thân sau phẫu thuật 3.3.1.1 Biểu sốt sau phẫu thuật... lâm sàng cận lâm sàng bệnh nhân tứ chứng Fallot sau phẫu thuật sửa chữa toàn phần Đánh giá tác dụng glucocorticoid pha đáp ứng viêm toàn thân bệnh nhân tứ chứng Fallot sau phẫu thuật sửa chữa tồn... nhiều tác giả 4.3 ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG CỦA GLUCOCORTICOID TRONG PHA ĐÁP ỨNG VIÊM TOÀN THÂN SAU PHẪU THUẬT 4.3.1 Tác dụng đáp ứng viêm toàn thân sau phẫu thuật 4.3.1.1 Biểu sốt sau phẫu thuật nhóm