Đang tải... (xem toàn văn)
Kháng sinh họ macrolid l là tài liệu dùng cho hệ đại học cao đẳng về y dược,các bạn có thể dùng tài liệu để tham khảo Kháng sinh họ macrolid l là tài liệu dùng cho hệ đại học cao đẳng về y dược,các bạn có thể dùng tài liệu để tham khảo
MACROLID VÀ CÁC KHÁNG SINH TƯƠNG ĐỒNG 1. ĐẠI CƯƠNG Nhóm này bao gồm các chất kháng sinh có phổ kháng khuẩn và cơ chế tác động giống nhau, về cấu trúc gồm 3 nhóm chủ yếu sau: - Nhóm Macrolid thực sự - Nhóm Synergistin hoặc Streptogramin - Nhóm Lincosamid Macrolid Synergistin Lincosamid Vòng lacton 14 nguên tử Vòng lacton 16 nguyên tử Erythromycin Oleandromyci n Troleandomyc in Roxithromyci n Clarythromyci n Flurithromyci n Dirythromyci n Azithromycin * Spiramycin Josamycin Tylosin (thú y) Pristinamyci n Virginamyci n Lincomycin Clindamycin * 15 nguyên tử 1.1. Hoạt tính kháng khuẩn http://www.ebook.edu.vn 1 Hoạt phổ của macrolid và các kháng sinh tương đồng hẹp, giới hạn ở những mầm sau: - Cầu khuẩn gram dương: Staphylococcus, Streptococcus, Pneumococcus - Trực khuẩn gram dương: Listeria, Corynebacterium (diphteria , acnes), Bacillus anthracis - Cầu khuẩn gram âm: Neisseria (menigococcus, gonococcus) - Trực khuẩn gram âm: Legionella (pneumophilla) và Campylobacter nhạy cảm vừa phải với Macrolid, Haemophilus nhạy cảm với Lincosamid và Synergistin. - Vi khuẩn yếm khí: Clostridium perfringens, Propionobacterium, Bacteriodes fragilis. 1.2. Cơ chế tác động Macrolid kết hợp với tiểu thể 50S của ribosom vi khuẩn, ngăn cản quá trình giải mã di truyền trong quá trình tổng hợp protein, do vậy sự tổng hợp tự nó bò ức chế. Kết hợp này xảy ra ở mức độ thấp nên quá trình tổng hợp protein vẫn có thể xảy ra, do đó các thuốc thuộc nhóm này chỉ có tác dụng kìm khuẩn ở các nồng độ trò liệu, diệt khuẩn ở nồng độ cao. Macrolid kết hợp với ribosom của vi khuẩn gram dương và gram âm ở mức tương đương, tuy nhiên tác động mạnh hơn trên gram dương do tính thấm qua màng tế bào gram dương tốt hơn. macrolid không kết hợp với các ribosom của động vật có vú. 2. MACROLID 2.1 Đònh nghóa: Macrolid là những kháng sinh được sản xuất bỡi các nấm Streptomyces, hoặc bán tổng hợp từ các sản phẩm thiên nhiên. Đây là http://www.ebook.edu.vn 2 những heterosid thân dầu, aglycon là một vòng lacton lớn được hydroxy hóa. Phần đường gồm những đường trung tính đặc biệt và các đường amino, làm cho các phân tử nầy có tính base và một số tính chất tương tợ như các alkaloid. - Phần đường (2 hoặc 3 đường), mà ít nhất một đường là: + osamin (mycaminose hoặc 4-desoxy-mycaminose) O CH 3 N(CH 3 ) 2 OH HO HO mycaminose HO HO N(CH 3 ) 2 CH 3 O 4-desoxy-mycaminose + desoxyose (L-cladinose, L-oleandrose, L-mycarose) O OH OCH 3 CH 3 OH CH 3 L-cladinose O OH OCH 3 OH CH 3 L-oleandrose O OH OH OH CH 3 CH 3 L-mycarose - Aglycon: vòng lacton 14, 16 hoặc 17 nguyên tử Khoảng 37 phân tử trong nhóm này đã được tìm thấy, tuy nhiên quan trọng nhất là erythromycin và các dẫn chất của erythromycin (roxythromycin, clarithomycin, azithromycin) ứng dụng rộng rãi trong lâm sàng. Các kháng sinh khác như mitasamycin, oleandomycin, troleandomycin ít phổ biến hơn do gây nhiều tương tác thuốc. 2.2 Tính chất lý hóa Dạng base ít tan trong nước (khoảng 1/1000), tan trong dung môi hữu cơ ngoại trừ CCl 4 và các ankan, ngược lại dạng muối tan nhiều trong nước. Một vài macrolid thể hiện phổ hấp thu UV, nhóm mang màu carbonyl cho hấp thu yếu ở bước sóng khoảng 280 nm. http://www.ebook.edu.vn 3 Phản ứng màu với xanthydrol, anisaldehyd, p-dimethylamino benzaldehyd, HCl hoặc H 2 SO 4 ; phản ứng với xanthydrol và HCl hoặc H 2 SO 4 xảy ra do phần đường 2-desoxy. 2.3 Liên quan giữa cấu trúc và tác động dược lực - Nói chung tính chất thân dầu tăng hoạt lực cho chế phẩm còn các tính chất khác không đáng kể. - Đối với các dẫn chất thế ở vò trí 10 và các este 2’, 4’, 12 và 13, cũng như các đường và đặc biệt nhóm N(CH 3 ) 2 của đường amino thể hiện hiệu quả xác đònh đối với sự gắn kết trên ribosom. - Chức lacton rất cần thiết, nếu mở vòng chế phẩm mất tác dụng. - Trường hợp erythromycin, sự thay đổi ớ vài vò trí hoặc nhóm chức có thể thuận lợi về mặt tác dụng như: vò trí 7,9,11 (khử hóa, hydroxyl hóa), 13 (O-alkyl hóa), 4’ (este hóa, oxy hóa), mạch carbon phân nhánh ở 14, và đường L-cladinose ở vò trí 4. - Nhóm carbonyl vò trí 10, không thể thiếu nhưng có thể có những dẫn chất có lợi như các dẫn chất thế oxim hoặc sự thay thế 1 chức amin tự do hoặc amin thế ví dụ như nhóm N-arylsulfonyl. - Ngược lại sự thay đổi ở 4 và 6 (cắt phần đường), 11 và 12 (dehydrat hóa) sẽ hạn chế tác dụng, cũng như glucosyl hóa ở 2 cũng có thể tạo sản phẩm không hoạt tính kháng khuẩn. 2.4 Macrolid vòng 14 nguyên tử 2.4.1 Erythromycin http://www.ebook.edu.vn 4 O OR 2 CH 3 OH CH 3 O O O CH 3 CH 3 C 2 H 5 CH 3 CH 3 OH CH 3 R 1 HO CH 3 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 O O HO OH N(CH 3 ) 2 CH 3 O 3 ' 1 ' 2 ' 5 ' D desoxamin Erythromycin A OH CH 3 Erythromycin B H CH 3 Erythromycin C OH H Erythromycin D H H R 1 R 2 6 ' 1 '' 2 '' 3 '' 5 '' L cladinose Erythromycin là chất đầu tiên chiết từ môi trường nuôi cấy Streptomyces erytheus, có 4 loại ký hiệu A, B, C, D trong đó loại A được sử dụng chủ yếu cho điều trò. Erythromycin dùng dưới dạng base, muối, este hoặc muối este: − este: E. propionat laurylsulfat, E. ethyl succinat − muối: E. lactobionat, E. stearat (không tan, không đắng) − muối este: E. estolat, acistrat (tan trong nước dùng pha tiêm) 2’ ester R Muối Acistrat COCH 3 CH 3 (CH 2 ) 16 COOH Estolat COCH 2 CH 3 C 12 H 25 OSO 3 H Erythromycin tiêu chuẩn (C 33 H 67 NO 13 .2H 2 0) chứa 1 mg hoạt tính / 1.053 mg chế phẩm 2.4.1.1 Tính chất Tinh thể không màu hoặc bột trắng đến trắng có ánh vàng sáng. Không mùi, vò đắng ít tan trong nước, tan nhiều trong etanol và các dung môi hữu cơ. Dung dòch base trong nước ở 4 o C tương đối ổn đònh, http://www.ebook.edu.vn 5 mất hoạt tính nhanh ở 20 o C trong môi trường acid. Tính base yếu nên không tạo muối với acid, có tính tả triền. 2.4.1.2 Kiểm nghiệm Đònh tính: − Với acid sulfuric tạo dung dòch màu nâu đỏ − Với acid hydrocloric / aceton: màu cam xuất hiện sau đó chuyển nhanh hồng đậm. − Sắc ký lớp mỏng: hệ dung môi methanol - cloroform (1-1), thuốc thử phát hiện: p-anisaldehyd Đònh lượng: − Phương pháp khuếch tán trong môi trường thạch với chủng vi khuẩn thử nghiệm Staphylococcus aureus ATCC 6538 P. 2.4.1.3 Dược động học Hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, đặc biệt ở phần trên của ruột non. Thức ăn làm giảm sự hấp thu của thuốc. Dạng base không hấp thu ở dạ dày, dễ bò phân hủy bỡi acid dòch vò nên cần bào chế dưới dạng viên bao film tan trong ruột. Các dẫn chất muối và ester tương đối bền với acid hấp thu khá tốt. Dẫn chất estolat hấp thu tốt nhất qua đường uống nhưng có tác dụng phụ gây suy giảm chức năng gan. O CH 3 CH 3 H H 3 C HO 7 8 9 10 10 9 8 7 CH 3 CH 3 H H 3 C OH 8 7 H H _ H 2 O O H 3 C CH 3 CH 3 O Sự phân hủy của erythromycin A trong môi trường acid Erythromycin A Hemicetal Didehydro erythromycinA http://www.ebook.edu.vn 6 Thuốc phân phối rộng rãi ở các cơ quan như gan, thận, tuyến tiền liệt, qua được nhau thai và sữa mẹ, nhưng không qua hàng rrào máu não và dòch não tủy. Chuyển hóa chủ yếu ở gan dưới dạng demetyl hóa mất tác dụng. Thải trừ chủ yếu đường gan mật (phân), tái hấp thu theo chu trình gan ruột. Chỉ khoảng 2 % (dùng đường uống) và 20 % (dùng đường tiêm) bài xuất qua thận dưới dạng còn hoạt tính, do vậy không cần giảm liều khi suy thận. 2.4.1.4 Phổ kháng khuẩn và chỉ đònh - Erythromycin là thuốc được lựa chọn để trò các nhiễm trùng do Campilobacter jejuni, Clamidia trachomatis (viêm phổi, viêm đường tiểu hoặc viêm vùng chậu), Corynerbacterium diphtheriae hoặc minutissinum, Haemophylus ducreyi, Bordetella pertussis, Legionella pneumophyla, Mycoplasma pneumoniae và Ureoplasma ureolyticum - Các nhiễm trùng tại chỗ còn nhạy cảm với thuốc: chốc lở, vết thương, phỏng, eczema nhiễm trùng, acne vulgaris và sycosis vulgaris - Do khả năng tạo thành chủng đề kháng thuốc nhanh của streptocci, staphylococci cần tránh sử dụng eythromycin một cách bừa bãi. 2.4.1.5 Tác dụng phụ Đây là kháng sinh ít độc tính nhất, tuy nhiên có thể gây một số tác dụng ngoại ý như: - Rối loạn tiêu hóa buồn nôn, ói mửa, tiêu chảy và viêm miệng có thêå xảy ra đặc biệt khi dùng lượng lớn. - Các trường hợp độc tính nghiêm trọng rất hiếm thấy và không có chống chỉ đònh tuyệt đối ngoại trừ trường hợp quá mẫn, phát ban, sốt, tăng eosinophil có thể xảy ra. http://www.ebook.edu.vn 7 - Sự suy giảm chức năng gan kèm theo chứng vàng da hoặc không vàng da xảy ra ở một số bệnh nhân dùng thuốc, đặc biệt dạng estolat kéo dài do vậy cần thận trọng cho bệnh nhân bò suy chức năng gan. 2.4.1.6 Tương tác thuốc - Làm tăng nồng độ trong huyết tương của một số thuốc: theophylin, caffein, digoxin, corticosteroid, carbamazebin, cyclosporin, warfarin và bilirubin do ức chế chuyển hóa các chất trên. - Phối hợp có hiệu quả với sulfamid trong điều trò Hemophylus influenza - Với astemizol, terfenadin có nguy cơ gây xoắn đỉnh. Không nên phối hợp. - Với Warfarine tăng nguy cơ xuất huyết do ức chế chuyển hóa warfarin ở gan. Điều chỉnh liều thuốc uống chống đông trong thời gian điều trò với macrolid. - Ngoại trừ dạng estolat, các macrolid nói chung có thể dùng cho phụ nữ có thai nếu thấy cần thiết. 2.4.2Các dẫn chất bán tổng hợp của erythromycin Sinh khả dụng kém của erythromycin đã dẫn đến việc tìm kiếm các dẫn chất bán tổng hợp bền hơn trong môi trường acid và sự hấp thu tại ruột không làm biến đổi tính chất kháng khuẩn. Nhiều sản phẩm đang được nghiên cứu, một số đã được đưa vào sử dụng trong điều trò. Các dẫn chất bán tổng hợp được điều chế bằng cách biến đổi vòng macrolacton. http://www.ebook.edu.vn 8 9 10 7 O R O H 3 C OHHO CH 3 H 3 C CH 3 OH CH 3 Các điểm yếu trên cấu trúc của erythronolid A O điểm yếu N O R N OR' 10 10 10 10 alkyl hóa khử hóa roxithromycin erythromycylamin dirithromycin N H 3 C 10 azalid (azithromycin) Các con đường biến đổi có thể được sử dụng để tạo các dẫn chất bán tổng hợp 2.4.2.1 Roxithromycin http://www.ebook.edu.vn 9 H 3 C N CH 3 HO OH CH 3 CH 2 O CH 3 O O H OH CH 3 H 3 C O H H 3 C O O CH 3 H OCH 3 OH H CH 3 H N OH H CH 3 CH 3 H 3 C O CH 2 O CH 2 CH 2 OCH 3 Roxythromycin là dẫn chất oxim bán tổng hợp của erythromycin. So với erythromycin, chất nầy bền hơn trong môi trường acid, sự tạo thành những cetal nội bò cản trở, nhưng hoạt tính kháng khuẩn bò giảm bớt. Tên khoa học: (-)-(E)-10 (2-methoxyethoxy) methoxyiminoerythromycin (đồng phân Z không có tác dụng) Tính chất Bột kết tinh trắng. Không mùi vò đắng. Tan nhiều trong ethanol và aceton, tan trong methanol và ete, không tan trong nước. Kiểm nghiệm Đònh tính: − Với acid sulfuric tạo dung dòch màu nâu đỏ − Với acid hydrocloric / aceton: màu cam xuất hiện sau đó chuyển nhanh hồng đậm. − Sắc ký lớp mỏng: hệ dung môi toluen - cloroform và diethylamin (50-40-7), thuốc thử phát hiện là acid phosphomolybdic, Rf = 0,4 http://www.ebook.edu.vn 10 [...]... động học Synergistin hấp thu kém trong ruột, nhất là nhóm II, nhưng sinh khả dụng của chúng không được biết chính xác do khó khăn trong việc đònh lượng trong huyết tương Những chất nầy không qua được dòch não tủy Thải trừ ở mật và phân, thải trừ yếu ở thận(20% chủng) Trong khi đó người ta ghi nhận clindamycin có hoạt tính trên nhóm Bacteroides fragilis Clindamycin thường được sử dụng trong nhiễm trùng yếm khí nguồn gốc ruột hay sinh dục Người... mycamynose Tính chất lý hóa và sinh học rất gần với spiramycin Dùng bằng đường uống, chỉ đònh của nó cũng giống như chỉ đònh của erythromycin đặc biệt trong nhiễm trùng do tụ cầu 2.5.3 Midecamycin Midecamycin được sản xuất bởi streptomyces mycarofacien, cấu trúc và tính chất rất gần với josamycin Hoạt tính, cách sử dụng và chỉ đònh giống hệt josamycin DƯC ĐỘNG HỌC CỦA MỘT SỐ MACROLID Chuyể T 1/2 Liều n... vi khuẩn thử nghiệm Staphylococcus aureus ATCC 6538 P Phổ kháng khuẩn http://www.ebook.edu.vn 12 Có tác dụng trên các vi khuẩn nhạy cảm với Erythromycin, mạnh hơn trên tụ cầu khuẩn (staphylococci) và liên cầu khuẩn (streptococci) Ngoài ra còn tác dụng trên Toxoplasma gondii, loài Cryptosporidium và các vi khuẩn kháng với erythromycin Dược động học Hấp thu: tốt qua ruột, không làm mất hoạt tính trong... dò ứng với penicillin Trò nhiễm Toxoplasma ở phụ nữ mang thai Dạng adipat của spiramycin được dùng dưới dạng dung dòch tiêm và tọa dược - Tác dụng phụ: Buồn nôn ói mửa, tiêu chảy, dò ứng da Đây là kháng sinh dùng an toàn cho phụ nữ mang thai Do thuốc qua được sữa mẹ nên khuyên ngưng cho con bú khi đang dùng thuốc 2.5.2 Josamycin http://www.ebook.edu.vn 17 Josamycin được sản xuất bởi streptomyces nabonensis . MACROLID VÀ CÁC KHÁNG SINH TƯƠNG ĐỒNG 1. ĐẠI CƯƠNG Nhóm này bao gồm các chất kháng sinh có phổ kháng khuẩn và cơ chế tác động giống nhau, về cấu trúc gồm 3 nhóm chủ yếu sau: - Nhóm Macrolid. Virginamyci n Lincomycin Clindamycin * 15 nguyên tử 1.1. Hoạt tính kháng khuẩn http://www.ebook.edu.vn 1 Hoạt phổ của macrolid và các kháng sinh tương đồng hẹp, giới hạn ở những mầm sau: - Cầu khuẩn. tốt hơn. macrolid không kết hợp với các ribosom của động vật có vú. 2. MACROLID 2.1 Đònh nghóa: Macrolid là những kháng sinh được sản xuất bỡi các nấm Streptomyces, hoặc bán tổng hợp từ các