Đang tải... (xem toàn văn)
Kháng sinh họ betalactam là tài liệu dùng cho hệ đại học cao đẳng về y dược,các bạn có thể dùng tài liệu để tham khảo Kháng sinh họ betalactam là tài liệu dùng cho hệ đại học cao đẳng về y dược,các bạn có thể dùng tài liệu để tham khảo
KHÁNG SINH HỌ β-LACTAMIN 1 ĐẠI CƯƠNG Kháng sinh thuộc họ β-lactamin là những kháng sinh có cấu trúc azetidin-2- on (còn được gọi là vòng β-lactamin) - một amid vòng bốn cạnh. Dò vòng azetidin 2-on thường được liên kết với một dò vòng khác: Azetidin-2- on + thiazolidin → cấu trúc Penam (nhóm penicillin). Trong nhóm này còn có các chất tương đồng với penicillin mang cấu trúc Penem, Carbapenam và Oxapenam (nhân clavam). 1 C C N C O 1 2 3 4 azetidin-2-on beta-lactam N S O HN CH 3 COOH HH H CH 3 COR 1 2 3 4 5 6 7 N C O HN HH COR H H COOH N O O HN COOH HH H COR N S O HN HH COR COOH carbapenem penem (sulfopenem) oxapenam (clavam) Penicillin (penam) Azetidin- 2- on + dihydrothiazin → cấu trúc Cephem (nhóm cephalosporin). Trong nhóm này còn có những chất tương đồng với cephalosporin mang cấu trúc Oxacephem và Carbacephem. Vòng azetidin-2-on đứng riêng rẽ → cấu trúc Monobactam Hoạt tính kháng khuẩn của những kháng sinh họ β lactamin phụ thuộc vào: • Sự hiện diện của một chức có tính acid trên N hoặc C 2 . • Sự hiện diện của một chức amid khác có N gắn ở vòng azetidinon • Cấu dạng của 2 hoặc nhiều carbon bất đối. Các kháng sinh họ β lactamin thể hiện tác động diệt khuẩn do: • Ức chế những enzym tham gia vào quá trình tổng hợp peptidoglycan (thành phần chính của vách tế bào vi khuẩn). 2 N S O COOH R 2 HH HNCOR 1 1 2 3 4 5 6 7 8 Cephaslosporin N S O COOH R 2 OCH 3 HNCOR 1 N C O COOH R 2 HNCOR 1 HH X R 1 CO HN R 3 R 2 COOH O O N cephamycin carbacephem oxacephem N SO 3 HO HN H R 2 COR 1 R 3 MONOBACTAM • Hoạt hóa hệ thống thủy giải ở tế bào vi trùng, gây tổn thương và giết chết vi trùng Vi khuẩn đề kháng với các β lactamin theo các cơ chế sau: • Đề kháng enzym: vi khuẩn tiết ra beta lactamase, thủy phân vòng beta lactam tạo những dẫn chất không có hoạt tính. • Đề kháng không enzym bằng cách thay đổi tính thẩm thấu của màng tế bào vi khuẩn (nhất là ở vi khuẩn gram âm); biến mất hoặc biến đổi các PBP (chủ yếu ở vi khuẩn gram dương) NHÓM PENICILLIN Năm 1929 Flemming ly trích được benzyl penicillin (penicillin G) từ môi trường nuôi cấy Penicillium notatum, đến năm 1949 chất này được đưa vào sử dụng trong lâm sàng. Đến năm 1957 người ta tách được 6APA, mở đầu cho một loạt các penicillin bán tổng hợp. Cấu trúc chung Theo danh pháp quốc tế: penicillin là amid- 6 của acid (2S, 5R, 6R) amino- 6, dimethyl- 3,3, oxo -7, thia- 4, aza- 1, bicyclo [3.2.0] heptan carboxylic. Để đơn giản hóa, người ta xem các penicillin như là những amid của acid 6-amino penicillanic (6- APA). Điều chế Phương pháp sinh học 3 7 6 5 4 3 2 1 N S O NH CH 3 COOH H H H CH 3 CR O Penicillin Các penicillin thiên nhiên có được từ môi trường nuôi cấy Penicillium notatum. Có nhiều penicillin thiên nhiên, khác nhau do các nhóm R, chỉ có 2 chất trong nhóm này được sử dụng để điều trò: - Penicillin G = benzyl penicillin - Penicillin V = phenoxy methyl penicillin. Để có được penicillin mong muốn, người ta thêm vào môi trường nuôi cấy các tiền chất tương ứng. Ví dụ thêm acid phenyl acetic hoặc amid của chúng trong trường hợp muốn có penicillin G hoặc acid phenoxy acetic trong trường hợp muốn có penicillinV. Ngày nay bằng phương pháp đột biến (dùng tia X hoặc tia cực tím), người ta có thể tạo được những chủng Penicillium cho năng suất cao hơn so với chủng cổ điển. Phương pháp bán tổng hợp Từ 1950, nhiều nghiên cứu được thực hiện để có được những penicillin bán tổng hợp có thể uống được, kháng được β lactamase, phổ rộng hơn so với các penicillin thiên nhiên. Quá trình bán tổng hợp thường bao gồm 2 giai đoạn: • Giai đoạn tạo 6APA theo 2 cách: + Thủy phân benzyl penicillin (thu được từ phương pháp sinh học) bằng cách dùng acylase (tiết ra từ Escherichia hay Alcaligenne ) để cắt nhóm acyl, tạo 6APA. + Hoặc thủy phân bằng phương pháp hóa học dưới tác động của dimethyldicloro silan (CH 3 ) 2 SiCl 2 ở -40 0 C, tiếp theo là sự thủy giải với n-butanol cũng ở -40 0 C và sự thủy giải nhanh ở 0 0 C. • Giai đoạn acyl hóa 6APA bằng acid clorid tương ứng có sự hiện diện của triethylamin 4 N S O NH COOH HH H COCH 2 O Me 2 SiCl 2 N S O COO H N C Cl CH 2 O SiMe 2 2 N S O H 2 N COOH HH H Acylase Penicillin G N S O COOH H N C O CH 2 O C 4 H 9 C 4 H 9 OH - 40 C o H 2 O O C 0 acid amino-6-penicillanic Tính chất Tính chất vật lý Các penicillin dưới dạng muối hoặc dạng acid là những bột trắng không mùi khi tinh khiết. Phổ UV: đa số các nhóm R acyl hóa trên 6APA đều là vòng thơm nên cho phổ hấp thu ở vùng UV có thể ứng dụng được. Phổ IR: ở vùng 1600-1800 cm -1 có các đỉnh đặc trưng với các nhóm sau đây: • Nhóm lactam ở giữa 1760 và 1730 cm -1 5 N S O H 2 N COOH HH H RCOCl Et 3 N N S O NH COOH HH H COR • Chức amid ngoại vòng ở giữa 1700 và 1650 cm -1 • Chức carboxyl ở khoảng 1600 cm -1 Tính chất hóa học Tính acid Các penicillin có khả năng tạo muối natri và kali tan trong nước, trong khi đó các muối kim loại nặng (ví dụ muối Cu ++ ) thì không tan hoặc kích thích sự phân hủy. Các penicillin cũng có khả năng tạo muối với các amin: + Tạo các penicillin thủy giải chậm (tác động trễ) như procain penicillin (tác động kéo dài 24-48h), benethamin penicillin (tác động kéo dài từ 3-7 ngày), benzathin penicillin (tác động kéo dài 2-4 tuần). + Một số chất có tính base ví dụ các aminosid, các alkaloid khi trộn chung với penicillin trong cùng một ống tiêm sẽ gây ra kết tủa. Các penicillin cũng có khả năng tạo thành những este, sẽ là những tiền chất có khả năng phóng thích trở lại các kháng sinh này invivo. Tính không bền của vòng beta lactam - Sự phân hủy trong môi trường kiềm: ở pH ≥ 8 sẽ có sự tấn công cuả ion OH - trên carbonyl lactam gây ra sự mở vòng theo qui luật chung, cuối cùng sẽ có sự tạo thành acid penicilloic, nhưng sự decarboxyl có thể xảy ra tiếp theo để tạo acid penilloic. Nếu trong môi trường có sự hiện diện của những muối kim loại nặng (Zn 2+ , Cd 2+ , Pb 2+ hoặc Hg 2+ ) sẽ làm cho acid penicilloic bò phân hủy thành carbinolamin không bền, chất này sẽ tiếp tục bò phân hủy tạo D- penicillamin và acid penaldic. Acid penaldic đến lượt nó có thể bò decarboxyl hóa để trở thành penicillo-aldehyd. 6 N S O NH CH 3 COOH H CH 3 CR O OH N S NH CH 3 COOH H CH 3 CR O O O H HN S C NH CH 3 COOH H CH 3 CR O O O - CO 2 NHCR O CH 2 CH 3 H COOH CH 3 S HN Acid peniciloiic acid penilloic → - Sự alcol phân và amino phân: vòng beta lactam nhạy với một số tác nhân ái nhân khác với xúc tác của các ion kim loại nặng: Cu 2+ , Zn 2+ , Sn 2+ ; ví dụ nếu tác nhân ái nhân là hydroxylamin (NH 2 OH) thì sản phẩm tạo thành là dẫn chất của acid hydroxamic, chất này sẽ tạo phức với Fe +++ (màu đỏ) hoặc với Cu ++ (màu xanh ngọc). 7 HOOC Hg H CH CH 3 COOH CH 3 S HN R C NH Cl Cl OH H CH 3 COOH CH 3 S HN Hg Cl CH NHCR CH HOOC O H C C COOH CH 3 NH 2 H SH CH 3 + R CO NH CH COOH CHO - CO 2 R CO NH CH 2 CHO D-penicillamin acid penaldic penicillo-aldehyd N S O NH CH 3 COOH H CH 3 CR O N S CO NH CH 3 COOH H CH 3 CR O D D - Sự phân hủy trong môi trường acid: dưới sự hiện diện của ion H + , sự tấn công ái điện tử trên nguyên tử S, kích thích sự mở vòng lactam và vòng thiazolidin, tiếp theo là sự tái sắp xếp để tạo thành cấu trúc oxazolic của acid penicillenic. Cuối cùng, nếu môi trường quá acid, có thể tạo thành acid penillic. - Ngoài ra vòng β lactam có thể bò mở bởi β lactamase tiết ra từ vi khuẩn Đònh lượng Sản phẩm phân hủy của các penicillin có tính khử được xacù đònh bằng phương pháp oxy hóa (có thể bằng dung dòch nitrat Hg, điểm tương đương được xác đònh bằng phương pháp đo thế). Sản phẩm cần đònh lượng được đònh lượng trong cùng một điều kiện như thế sau khi cho tác dụng với NaOH trong vòng 15 phút. Từ đó suy ra hàm lượng penicillin nguyên vẹn chưa mở vòng β lactam. 8 N S O CH 3 COOH CH 3 N C O H H R 7 6 5 4 3 2 1 CH N CR O C CH 3 COOH CH 3 C HS N H O H 7 6 5 4 3 2 1 CC N CR O C O H H N S C CH 3 COOH CH 3 H H H H CH 3 COOH CH 3 C S N H O C O R C N CH C N N C S COOH R HOOC H Acid penicillenic acid penillic 7 6 5 4 3 2 1 7 6 5 4 3 2 1 6 7 1 2 3 4 5 Độc tính và tai biến Các kháng sinh nhóm penicillin rất ít độc, tai biến chủ yếu do dò ứng, dò ứng nhẹ gây ngứa, nổi mề đay; dò ứng nặng gây shock phản vệ, có thể xảy ra cho người dùng thuốc lần đầu, nhưng thường xảy ra nhất ở những người dùng thuốc nhiều lần, ít xảy ra ở trẻ em do cơ chế miễn dòch yếu cũng như chưa dùng thuốc nhiều lần. Triệu chứng shock phản vệ nặng nhất là phù phổi và trụy tim mạch (rất nguy hiểm), phù thanh quản gây nghẹt thở. Phân loại Penicillin nhóm I Penicillin thiên nhiên Penicillin G Penicillin V - Penicillin G (benzyl penicillin): gồm loại tác động nhanh (benzyl penicillin Na hoặc K) và loại tác động chậm (procain penicillin, benethamin penicillin, benzathin penicillin). Dùng bằng đường tiêm. 1 UI = 0,6µg benzyl penicillin natri hoặc 1 UI = 0,627µg benzyl penicillin kali. - Penicillin V (phenoxy methyl penicillin): do có sự hiện diện của nhóm phenoxy methyl trên nhóm carboxamid, nguyên tử oxy cạnh nhân benzen làm cho dãy bên cạnh có tính hút e - (ngược lại với penicillin G), đảm bảo tính bền trong môi trường acid, giới hạn sự 9 N S O HN CH 3 COO H H H CH 3 COCH 2 R' R' N S O HN CH 3 COO H H H CH 3 COCH 2 o chuyển thành acid penicillenic trong môi trường dạ dày. Vì vậy, penicillin V có thể dùng uống được nhưng nó thể hiện sinh khả dụng cũng không hoàn hảo. Penicillin bán tổng hợp Những chất này bền trong môi trường acid, hấp thu tốt hơn cho tỷ lệ hoạt chất trong huyết thanh cao hơn và thời gian bán hủy dài hơn. - Penicillin bán tổng hợp từ penicillin G: azidocillin, clometocillin - Penicillin bán tổng hợp từ penicillin V: pheneticillin, propicillin, phenbenicillin Phổ kháng khuẩn Penicillin nhóm I có phổ kháng khuẩn hẹp, không tác dụng trên trực khuẩn gram âm; hoạt tính chủ yếu trên: - Cầu khuẩn gram dương: tụ cầu không tiết penicillinase, liên cầu, phế cầu (khuynh hướng tăng MIC và xuất hiện những chủng đề kháng) - Cầu khuẩn gram âm: lậu cầu (khuynh hướng tăng MIC và xuất hiện những chủng đề kháng) - Xoắn khuẩn: xoắn khuẩn giang mai, leptospira và Borelia burgdorferi. - Trực khuẩn gram dương: trực khuẩn gây bệnh bạch hầu, bệnh than, listeria, erysipelothrix. 10 N S O HN CH 3 COO H H H CH 3 COCH 2 X X Z = N 3 : azidocillin ( X=H ) Z = CH 3 O : clometocillin ( X=Cl ) - - - α N S O HN CH 3 COO H H H CH 3 COCH 2 o Z α K Z = CH 3 : pheneticillin = C 2 H 5 : propicillin = C 6 H 5 : phenbennicillin _ _ _ [...]... vi khuẩn mắc phải tại bệnh viện Gồm các kháng sinh azlocillin, mezlocillin, piperacillin Tê n hó a họ c ( Biệ t dượ c) Y N O H H H C CO NH S NH N CO Y O H COO Na Ureidopenicillin C Azlocillin (Securopen) NH N O Mezlocillin (Baypen) C N SO2 CH3 N O Piperacillin (Piperillin) O N CH3 13 Về mặt phổ kháng khuẩn, các kháng sinh này thể hiện tác động trên các mầm đề kháng với ampicillin như : Klebsiella, Enterobacter,... hay este Phân tử có 2 C bất đối C6 (R) C7 (R) mới có hoạt tính sinh học Nhóm thế R làm biến đổi đặc tính kháng khuẩn (phổ, MIC) và tính bền của phân tử Sự đề kháng với beta lactamase có thể có được bằng cách lựa chọn hợp lý R, R7 và X Sự thay đổi trên R3 làm thay đổi đặc tính dược động học của phân tử (điều này có thể làm gia tăng hoạt tính kháng khuẩn đặc biệt đối với Staphylococcus và Pseudomonas) Điều... hoạt tính kháng khuẩn rộng của nó, nhất là trên Pseudomonas và sự kháng lại beta lactamase được tiết ra nhất là ở vi khuẩn gram âm Tuy vậy, thienamycin không bền về mặt hóa học, do vậy khi chuyển chức amin của cysteamin trong cấu trúc của thienamycin thành dẫn chất của N-formimidoyl, thu được imipenem có tinh bền hóa học cần thiết và chất này đã thể hiện hoạt tính kháng khuẩn tốt hơn hoạt tính kháng khuẩn... được hấp thu tại đó Nhóm này gồm những kháng sinh uống được R H H N R (R) +NH 3 O O Cefalexin H S Cefadroxil HO N CH3 COOH Cefradin H H H S N O + NH 3 HO O + NH 3 O N COO - Cefaclor Cl H H H S N O N S COO - N Cefatrizine N N H Phổ kháng khuẩn Phổ kháng khuẩn gồm cầu khuẩn gram dương, gram âm và vài trực khuẩn gram âm - Tụ cầu khuẩn nói chung nhạy cảm (trừ tụ cầu kháng methicillin ): cefalotin tốt hơn... nhóm COOH ở C2 cần thiết cho hoạt tính kháng khuẩn - C*6 (S) thay vì C*6 (R) ở penicillin và cephalosporin Điều này có lẽ chòu trách nhiệm về sự kháng enzym của vi khuẩn - Amino-2 thioethyl (cysteamin) ở vò trí 3 có lẽ gắn liền với hoạt tính trên Pseudomonas - N-formimidoyl cho phep phân tử bền về mặt hóa học Điều chế Thienamycin được điều chế bằng phương pháp sinh học Thienamycin + benzyl formimidat... dưới dạng không biến đổi, sau đó bò thủy giải cho trở lại ampicillin Phổ kháng khuẩn Phổ kháng khuẩn của nhóm này là phổ của penicillin G cộng thêm một số vi khuẩn gram âm như Haemophilus, Escherichia, Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella Một số vi khuẩn gây nhiễm trùng mắc phải tại bệnh viện thì không nhạy cảm với nhóm kháng sinh này: Enterobacter, Serratia, Proteus indol dương, Providencia, Bacillus... hoạt tính kháng cầu khuẩn gram dương và trên enterobacterie nhất là trên những loài tiết cephalosporinase Cefepim (1994) chứa ở C3 của nhân cephem một nhân 3-(N-methyl pyrrolidin) N H2N C CO S S HN N OR1 O R1 Cefpirom N R2 COOH R2 CH3 N Cefepim CH3 H3C N Phổ kháng khuẩn Cefpirom có một phổ kháng khuẩn rất cân bằng với một hoạt tính tốt trên cầu khuẩn gram dương bao gồm cả S pneumoniae đề kháng Penicillin... hạn sự chuyển hóa này H s CH2 S CH2 C HOOC NH2 H COOH z CH2 H s CH2 C C CH2 CH2 N C H O CH3 H 3C Cilastin Phổ kháng khuẩn Imipenem bền vững với men beta lactamase, phổ kháng khuẩn rất rộng, bao gồm: - Cầu khuẩn gram dương: Staphylococcus nhạy meticillin (Staphylococcus kháng meticillin đề kháng với imipenem), Strepococcus (kể cả nhóm D), Pneumococcus, Enterococcus 34 - Cầu khuẩn gram âm: Neisseria... O N H N N CH3 (S) (S) N S N O SO3 Aztreonam Đại cương Năm 1976, một nhóm nghiên cứu người Nhật ly trích được Nocardicin 1 (lactam đơn vòng) có hoạt tính kháng khuẩn in vitro nhưng yếu, đánh dấu một giai đoạn mới trong sự phát triển các kháng sinh họ beta lactamin 35 Nhiều sự thay đổi về mặt cấu trúc đã đưa đến việc sản xuất Aztreonam (1981) hoạt tính mạnh trên vi khuẩn gram âm tiết hay không tiết beta... hiệu ứng diệt khuẩn đồng vận với aminosid (gentamycin, tobramycin) trên trực khuẩn mủ xanh đa đề kháng Ticarcillin có hoạt tính tốt hơn carbenicillin trên trực khuẩn mủ xanh Penicillin nhóm V (6 α penicillin) Temocillin (6 α methoxy ticarcillin) CO CH S OCH3 HN COOH O S CH3 N CH3 COOH Temocillin Kháng sinh này ít hoạt tính trên cầu khuẩn gram dương và có hoạt tính trung bình trên các vi khuẩn Enterobacterie . KHÁNG SINH HỌ β-LACTAMIN 1 ĐẠI CƯƠNG Kháng sinh thuộc họ β-lactamin là những kháng sinh có cấu trúc azetidin-2- on (còn được gọi là vòng. (Securopen) Mezlocillin (Baypen) Piperacillin (Piperillin) Tên hóa học ( Biệt dược) Về mặt phổ kháng khuẩn, các kháng sinh này thể hiện tác động trên các mầm đề kháng với ampicillin như : Klebsiella, Enterobacter,. (R) mới có hoạt tính sinh học. Nhóm thế R làm biến đổi đặc tính kháng khuẩn (phổ, MIC) và tính bền của phân tử. Sự đề kháng với beta lactamase có thể có được bằng cách lựa chọn hợp lý R, R 7