4/19/14 1 Áp dụng PK/PD trong lựa chọn kháng sinh trong điều trị TS. Đặng Nguyễn Đoan Trang PK: Pharmacokinetics (dược động học) PD: Pharmacodynamics (dược lực học) CĂN CỨ LỰA CHỌN KHÁNG SINH TRONG ĐIỀU TRỊ ! Theo bệnh ! Theo tác nhân gây bệnh ! Theo tình hình đề kháng KS ! Theo tình trạng bệnh nhân (suy gan, suy thận,…) Phác đồ BV CÁC THÔNG SỐ GIÚP ĐÁNH GIÁ VIỆC SỬ DỤNG KHÁNG SINH Thông số dược lực (PD parameter): MIC (Minimum inhibitory concentration) : Cho biết hiệu lực của kháng sinh nhưng kg cho biết về thời gian tác dụng của KS 4/19/14 2 CÁC THÔNG SỐ GIÚP ĐÁNH GIÁ VIỆC SỬ DỤNG KHÁNG SINH Thông số dược động (PK parameter): Cmax (Nồng độ tối đa của thuốc trong huyết tương) Cmin (Nồng độ thuốc ngay trước khi dùng liều kế tiếp) AUC (Diện tích dưới đường cong nồng đô-thời gian) Cho biết thời gian tác dụng của KS nhưng kg cho biết khả năng diệt khuẩn của KS CÁC THÔNG SỐ GIÚP ĐÁNH GIÁ VIỆC SỬ DỤNG KHÁNG SINH Thông số dược lực/dược động (PD/PK parameter): Peak/MIC (hay Cmax/MIC) T/MIC 24h-AUC /MIC PHÂN LOẠI KHÁNG SINH THEO HIỆU LỰC DIỆT KHUẨN - Hiệu lực diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ - Hiệu lực diệt khuẩn phụ thuộc thời gian - Hiệu lực diệt khuẩn kéo dài (PAE: post-antibiotic effect) 4/19/14 3 Pattern of Activity Antibiotics Goal of Therapy PK/PD Parameter Type I Concentration-dependent killing and Prolonged persistent effects Aminoglycosides Daptomycin Fluoroquinolones Ketolides Maximize concentrations 24h-AUC/MIC Peak/MIC Type II Time-dependent killing and Minimal persistent effects Carbapenems Cephalosporins Erythromycin Linezolid Penicillins Maximize duration of exposure T>MIC Type III Time-dependent killing and Moderate to prolonged persistent effects. Azithromycin Clindamycin Oxazolidinones Tetracyclines Vancomycin Maximize amount of drug 24h-AUC/MIC ÁP DỤNG CÁC THÔNG SỐ PD/PK TRONG SỬ DỤNG KHÁNG SINH - KS type 1: Aminoglycosides: Peak/MIC ≥ 8-10 " tránh đề kháng Fluoroquinolones: VK gram (-): 24h-AUC/MIC tối ưu ≈ 125 VK gram (+): 24h-AUC/MIC tối ưu ≈ 40 24h-AUC/MIC lý tưởng của các FQ thay đổi tùy theo từng KS MỘT SỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Aminoglycoside Pharmacodynamics in Vivo Initial serum peak level Died Survived < 5mcg/ml 21% 79% >= 5mcg/ml 2% 98% Moore et al, J Infect Dis 149: 443, 1984 4/19/14 4 Aminoglycoside Pharmacodynamics in Vivo Moore et al, J Infect Dis 155: 93, 1987 ÁP DỤNG CÁC THÔNG SỐ PD/PK TRONG SỬ DỤNG KHÁNG SINH ÁP DỤNG CÁC THÔNG SỐ PD/PK TRONG SỬ DỤNG KHÁNG SINH Aminoglycosides: Cần tính toán liều dùng để đạt đỉnh (peak) mong muốn - Peak tối thiểu = MIC * 8 - Liều dùng = Peak * Vd (thể tích phân bố) ÁP DỤNG CÁC THÔNG SỐ PD/PK TRONG SỬ DỤNG KHÁNG SINH Aminoglycosides: Vd: MIC = 1 mg/L " Liều : 3mg/kg MIC = 2 mg/L " Liều : 6mg/kg (Liều tối đa của Genta., Tobra.) MIC = 4 mg/L " Liều : 15 mg/kg (Liều tối đa của Amikacin) " Không lựa chọn Gentamicin, Tobramycin cho những VK có MIC > 2 " Không lựa chọn Amikacin cho những VK có MIC > 4 MỘT SỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Fluoroquinolone Pharmacodynamics vs S. pneumoniae 24h-AUC/MIC ratio Microbiological Response < 33.7 (64%) > 33.7 (100%) Ambrose et al, Antimicrob Agents Chemo 10: 2793, 2001 4/19/14 5 Các chủng vi khuẩn khác nhau cần các mục tiêu PDI khác nhau đối với fluoroquinolones 3 10 30 100 300 1000 24 hr AUC/MIC 0 20 40 60 80 100 Percent mortality P aeruginosa Emax at 125 5 10 25 50 24 Hr AUC/MIC Mortality (%) 1 2.5 100 0 20 40 60 80 100 S. pneumoniae Emax at I 30 ÁP DỤNG CÁC THÔNG SỐ PD/PK TRONG SỬ DỤNG KHÁNG SINH - KS type 2: Beta lactam, Erythromycin : T/MIC nên ≥ 70% khoảng liều (đối với beta-lactam, T/MIC nên ≥ 50% khoảng liều) Craig et al, Ped Infect Dis 15: 255, 1996 Pharmacodynamics of Beta-Lactams and Macrolides in Otitis Media 4/19/14 6 ÁP DỤNG CÁC THÔNG SỐ PD/PK TRONG SỬ DỤNG KHÁNG SINH Beta-lactams: - Tăng số lần dùng thuốc để đạt T>MIC, tiêm truyền kéo dài hay liên tục - Nồng độ đỉnh cao có thể kg cần thiết và gây ra độc tính - Nồng độ β-lactam trong máu nên ≥ 8 µg/mL trên khoảng 2/3 khoảng liều (PK/PD breakpoint for β-lactams = 8 µg/mL ) 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0.001 0.01 0.1 1 10 100 MIC (mcg/mL) Target Attainment (%) 500mg q8h 30min IV 500mg q6h 30min IV 1000mg q8h 30min IV 500mg q8h 3hr IV 500mg q6h 3hr IV 1000mg q8h 3hr IV Tiêm truyền meropenem 30 phút (gián đoạn) so với 3 giờ (kéo dài), dữ liệu từ các đo lường dược động học Lee et al, DMID Oct 2010 ÁP DỤNG CÁC THÔNG SỐ PD/PK TRONG SỬ DỤNG KHÁNG SINH - KS type 3: Vancomycin : 24h-AUC/MIC nên ≥ 125 (1 số nghiên cứu đề nghị ≥ 400) 4/19/14 7 Vancomycin Outcome vs 24h-AUC/MIC ratio 24h-AUC/MIC ratio Satisfactory Unsatisfactory < 125 4 (50%) 4 > 125 71 (97%) 2 Hyatt et al, Clin Pharmacokinet 28: 143, 1995 ÁP DỤNG CÁC THÔNG SỐ PD/PK TRONG SỬ DỤNG KHÁNG SINH Xin chân thành cám ơn!!! . of drug 24h-AUC/MIC ÁP DỤNG CÁC THÔNG SỐ PD/PK TRONG SỬ DỤNG KHÁNG SINH - KS type 1: Aminoglycosides: Peak/MIC ≥ 8-1 0 " tránh đề kháng Fluoroquinolones: VK gram (-) : 24h-AUC/MIC tối. 24h-AUC /MIC PHÂN LOẠI KHÁNG SINH THEO HIỆU LỰC DIỆT KHUẨN - Hiệu lực diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ - Hiệu lực diệt khuẩn phụ thuộc thời gian - Hiệu lực diệt khuẩn kéo dài (PAE: post-antibiotic. dụng PK/PD trong lựa chọn kháng sinh trong điều trị TS. Đặng Nguyễn Đoan Trang PK: Pharmacokinetics (dược động học) PD: Pharmacodynamics (dược lực học) CĂN CỨ LỰA CHỌN KHÁNG SINH TRONG ĐIỀU