CHỮ VIẾT TẮT ADP : Adenosine diphosphate APTT : (Activated Partial Thromboplastin Time – APTT): Thời gian thromboplastin từng phần hoạt hóa ATP : Adenosine triphosphate AT III : Antithrombin III ĐMCB : Đông máu cơ bản ĐMVĐ : Đông máu vòng đầu G/l : Giga/lít GPIb : Glycoprotein Ib GPIIa/IIIa : Glycoprotein IIa/IIIb GTC : Giảm tiểu cầu HH-TM : Huyết học – Truyền máu HMWK : (Hight molecular weigh kininogen): Kininogen trọng lượng phân tử cao HN : Hà Nội INR : International Normalized Ratio: Chỉ số bình thường hóa quốc tế ISI : International Sensitivity Index: Chỉ số độ nhạy quốc tế KĐSL : Kháng đông sinh lý KHC : Khối hồng cầu KTC : Khối tiểu cầu NC : Nghiên cứu OR : Odd ratio: tỷ suất chênh PT : (Prothrombin time - PT): Thời gian prothrombin Q : Tuổi thai tính theo quý SLTC : Số lượng tiểu cầu TB : Trung bình TFPI : Tissue factor pathway inhibitor: Chất ức chế con đường yếu tố tổ chức TL : Tỷ lệ TSG : Tiền sản giật XH : Xuất huyết XHDD : Xuất huyết dưới da XN : Xét nghiệm 1 YTĐM : Yếu tố đông máu 2 ĐẶT VẤN ĐỀ Trong suốt quá trình mang thai, người phụ nữ có những thay đổi về nội tiết, sinh lý và sinh hóa để đáp ứng với kích thích sinh lý do thai và phần phụ của thai gây ra [8], [15]. Một số cơ quan nói chung và hệ thống đông cầm máu nói riêng cũng có những thay đổi để đảm bảo điều hòa, phát triển của người mẹ và thai nhi. Hệ thống đông cầm máu thay đổi trong quá trình mang thai nhằm mục đích duy trì chức năng của rau thai trong khi mang thai, dự phòng mất máu trong và sau khi sinh. Hiện nay, một số bệnh viện đã áp dụng thực hiện bộ xét nghiệm tiền phẫu (APTT, PT, fibrinogen và số lượng tiểu cầu) cho sản phụ nhưng vẫn còn tập trung vào 3 tháng cuối để chuẩn bị cho quản lý thai nghén, hoặc xét nghiệm trước thủ thuật, phẫu thuật. Để đánh giá tình trạng đông máu cho thai phụ trước thủ thuật, phẫu thuật, các bác sĩ thường so sánh kết quả xét nghiệm với chỉ số ở người bình thường nói chung chưa có các chỉ số ở phụ nữ mang thai. Đồng thời trong thời kì thai nghén của phụ nữ cũng là giai đoạn có nhiều nguy cơ chảy máu. Cuộc đẻ là một trong những thời điểm có thể xẩy ra những tai biến trong đó có tai biến chảy máu [3]. Tuy nhiên cho đến nay chưa có các nghiên cứu những thay đổi đông cầm máu ở phụ nữ mang thai ở Việt Nam. Bệnh viện Phụ sản Hà Nội là bệnh viện tuyến cuối về sản khoa của thủ đô Hà Nội, hàng năm có hàng ngàn lượt thai phụ đến đăng ký khám và sinh nở, có hàng ngàn thai phụ phải thực hiện các thủ thuật, phẫu thuật sản phụ khoa. Việc phòng ngừa những tai biến chảy máu là việc hết sức cần thiết. Vì vậy, để xác định thay đổi chỉ số một số xét nghiệm đông cầm máu ở phụ nữ mang thai, góp phần phòng ngừa những hậu quả chảy máu đáng tiếc 3 cho thai phụ trong quá trình mang thai và sinh đẻ, khoa HH-TM Bệnh viện Bạch Mai đã phối hợp với BV Phụ Sản HN tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu một số chỉ số đông máu của phụ nữ mang thai khám tại Bệnh viện Phụ sản Hà Nội” với các mục tiêu sau: 1. Đánh giá sự thay đổi một số chỉ số đông máu của phụ nữ mang thai đến khám tại Bệnh viện Phụ sản Hà Nội. 2. Xác định mối liên quan giữa bất thường đông máu với một số tai biến sản khoa. 4 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Sinh lý đông cầm máu Đông cầm máu là quá trình sinh lý rất phức tạp, là sự đan xen và tiếp nối của hàng loạt các phản ứng sinh hóa và vật lý. Cầm máu và đông máu liên quan chặt chẽ với nhau, theo quan niệm hiện nay, hai hiện tượng này cùng nằm trong một quá trình và mục đích cuối cùng là tạo ra cục máu đông bịt kín chỗ mạch tổn thương để làm ngừng chảy máu [8], [13], [15]. 1.1.1. Giai đoạn cầm máu ban đầu 1.1.1.1. Khi thành mạch bị tổn thương, ngay lập tức xảy ra quá trình cầm máu ban đầu bao gồm các yếu tố sau: - Yếu tố co mạch: được thực hiện nhờ hai cơ chế thần kinh và thể dịch. Khi mạch máu bị tổn thương, tế bào nội mạc giải phóng ra chất angiotensin II, tiểu cầu được hoạt hóa và giải phóng ra serotonin hoặc thromboxan A2 là những chất gây co mạch [8], [15]. -Yếu tố thành mạch: + Trên bề mặt các tế bào nội mạc có phủ một lớp glucocalyl, mà trong đó có chứa Heparin sulphat có vai trò quan trọng trong việc chống sinh huyết khối và các chất glycosaminoglycan có khả năng hoạt hóa antithrombin III là một chất ức chế rất mạnh các enzym đông máu [28], [39], [44]. + Dưới lớp glucocalyl còn có một màng lipit kép chứa ADPase - đây là một enzym thúc đẩy cho sự thoái giáng adenosine diphosphate (ADP), chống dính và ngưng tập tiểu cầu. + Tế bào nội mạc còn có khả năng chuyển hóa và bất hoạt các peptid hoạt mạch, nhờ vậy mà tham gia vào quá trình điều hòa vận mạch. 5 + Tế bào nội mạc còn chứa enzym prostacyclin synthetase, chuyển acid arachidonic thành prostacyclin (PGI2) - có tác dụng ức chế ngưng tập tiểu cầu rất mạnh thông qua việc tác dụng lên enzym adenylate-cyclase để tạo ra một lượng lớn AMP vòng [8], [15]. + Tế bào nội mạc còn là nơi tổng hợp được yếu tố Von Willeband - cần thiết cho quá trình dính của tiểu cầu với collagen ở dưới nội mạc. - Yếu tố tiểu cầu: màng tiểu cầu có nhiều nếp lõm sâu làm tăng diện tiếp xúc; ngoài màng có một lớp rất mỏng giàu glycoprotein chứa các yếu tố V, VIII, XIII; bào tương chứa nhiều sợi actomyosin, adenosine triphosphate (ATP), ADP, thromboxan A2 và các photpholipid tham gia vào cơ chế đông cầm máu. Hiện nay người ta đã biết một số yếu tố tiểu cầu sau: + Yếu tố 1: là yếu tố có thể thay thế cho AC –globulin để hoạt hóa prothrombin thành thrombin. + Yếu tố 2: có tác dụng rút ngắn thời gian đông của fibrinogen dưới tác dụng của thrombin. + Yếu tố 3: bản chất là một lipoprotein được tổng hợp bởi tiểu cầu. Yếu tố này rất cần thiết để hình thành thromboplastin nội sinh bằng cách tương tác với các yếu tố chống hemophilia và để xúc tác cho quá trình chuyển prothrombin thành thrombin. + Yếu tố 4: bản chất là glycoprotein, có hoạt tính của anti heparin. + Yếu tố 5: có khả năng làm đông máu, có lẽ tác dụng giống fibrinogen. + Yếu tố 6: còn gọi là yếu tố chống tiêu sợi huyết. + Yếu tố 7: là đồng yếu tố với thromboplastin vì nó có khả năng chuyển prothrombin thành thrombin khi có một nồng độ thấp thromboplastin tổ chức, ion canxi hay yếu tố 5. 6 + Yếu tố 8: là yếu tố chống thromboplastin của tổ chức, trong đó có hoạt tính chống đông có liên quan với phosphatidincerin. + Yếu tố 9: là yếu tố co rút giống thrombosterin, tạo điều kiện cho co cục máu được tốt hơn. + Yếu tố 10: là serotonin không phải do tiểu cầu tạo ra mà do tiểu cầu hấp thu được từ đường tiêu hóa. + Yếu tố 11: là thromboplastin của tiểu cầu. + Yếu tố 12: chính là yếu tố XIII của huyết tương – yếu tố ổn định sợi huyết, do chính tiểu cầu hấp thụ lên bề mặt của nó. + Yếu tố 13: là ADP. Tiểu cầu có vai trò chính trong quá trình cầm máu ban đầu. 1.1.1.2. Các giai đoạn của cầm máu ban đầu. Cầm máu ban đầu là một quá trình rất phức tạp, bao gồm các hiện tượng sau [8], [15]. Các hoạt động xảy ra ở thời kỳ đầu tiên của quá trình cầm máu: + Hiện tượng co mạch: ngay sau khi mạch máu bị tổn thương, những kích thích đau từ nơi bị tổn thương làm co cơ trơn của thành mạch, làm giảm lượng máu thoát ra ngoài. Co mạch còn do tác dụng của cơ chế thể dịch: tế bào nội mạc giải phóng ra chất anginotensin II, tiểu cầu được hoạt hóa và giải phóng ra serotonin, thromboxan A2…là những chất gây co mạch [8], [15]. Kết quả là mạch máu co lại, khẩu kính của mạch máu được thu nhỏ làm dòng chảy của máu giảm đi, giảm bớt lượng máu chảy ra khỏi lòng mạch, đồng thời tạo điều kiện để hình thành nút tiểu cầu và cục máu đông [15]. + Tiểu cầu dính vào các thành phần dưới nội mạc: khi thành mạch bị tổn thương lớp tế bào nội mạc bị phá vỡ làm bộc lộ các sợi collagen, màng 7 nền, vi sợi, chất chun….tạo điều kiện cơ bản cho việc xảy ra hiện tượng dính và ngưng tập tiểu cầu. Tiểu cầu (có điện tích âm) dính vào collagen (có điện tích dương) là hiện tượng nổi bật nhất, nhờ hai cơ chế [15]: Do lực hút tĩnh điện: tiểu cầu có điện tích âm vì có nhiều acid Sialic ở màng đã dính vào nhóm amin của collagen có điện tích dương. Do yếu tố Von-Willebrand đóng vai trò như “chất keo sinh học” gắn kết các phân tử GPIb và GPIIa/IIIa của tiểu cầu với collagen qua các vị trí dính. Khi tổn thương thành mạch lớp tiểu cầu đầu tiên dính vào collagen, tiểu cầu được hoạt hóa sẽ giải phóng ra tất cả các thành phần chứa trong tiểu cầu (những chất có tác dụng gây ngưng tập tiểu cầu) làm tiểu cầu kết tụ lại tại vị trí tổn thương. 1.1.1.3. Hoàn thành nút cầm máu ban đầu. Nút cầm máu đã được tạo ra ban đầu còn nhỏ và chưa bền vững, về sau do hiện tượng ngưng tập tiểu cầu ngày càng tăng nên tạo được nút tiểu cầu to hơn, đồng thời nhờ hiện tượng co cục máu mà nút tiểu cầu mới trở nên chắc và ổn định. Các yếu tố tham gia vào hiện tượng co cục máu là tiểu cầu (phải lành mạnh và còn nguyên vẹn các thành phần) và huyết tương (cung cấp nhiều thành phần tham gia vào sự co cục máu). Kết quả của những quá trình trên là tạo ra nút tiểu cầu hay ”nút trắng”. Đối với vết thương nhỏ, nhờ nút tiểu cầu máu có thể ngừng chảy. Đối với các vết thương lớn, nút tiểu cầu tạm thời bịt kín chỗ tổn thương, sự cầm máu được thực hiện nhờ quá trình tiếp theo [8], [15]. 1.1.2 Đông máu huyết tương 1.1.2.1 Các yếu tố đông máu. Trước đây, người ta cho rằng có 12 protein huyết tương tham gia vào quá trình đông máu và được Uỷ ban danh pháp quốc tế (1954) đặt tên bằng 8 các chữ số La mã. Nhưng về sau đã có sự thay đổi, một số yếu tố đã bị bỏ đi (như các yếu tố III, IV, VI) vì không tương ứng với một protein riêng biệt nào, nhưng lại có một số yếu tố khác được phát hiện thêm (như prekallikrein, HMWK). Dưới đây là bảng các yếu tố đông máu với các đặc điểm của chúng Bảng 1.1: Các yếu tố đông máu và một số tính chất của chúng. Yếu tố Nồng độ ở huyết tương (mg/dl) Chức năng Bán huỷ Nơi sản xuất Phụ thuộc K Yếu tố I (fibrinogen) 150-400 Cơ chất đông máu 90 giờ Gan Không Yếu tố II (prothrombin) 10 – 15 zymogen 60 giờ Gan Có Yếu tố V Proaccelerin 0,5- 1,0 Đồng yếu tố 12-36 giờ Gan Không Yếu tố VII (proconvertin) 1,0 zymogen 4- 6 giờ Gan Có Yếu tố VIII (Antihemophilic A factor) <0,01 Đồng yếu tố 12 giờ Gan Không Yếu tố IX (Antihemophilic B factor) 0,01 zymogen 24 giờ Gan Có Yếu tố X (Stuart factor) 0,75 zymogen 24 giờ Gan Có 9 Yếu tố XI (PTA*) 1,2 zymogen 40 giờ Gan Có Yếu tố XII (Hageman factor) 0,4 zymogen 48- 52 Giờ Gan Có Yếu tố XIII (fibrin stabiliring factor) 2,5 Chuyển amydase 3-5 ngày Gan Không Prekallikrein (fletcher factor) 0,3 zymogen 48- 52 Giờ Gan Có Kininogen trọng lượng phân tử cao (HMWK**) 2,5 Đồng yếu tố 6,5 ngày Gan Có *: PTA (plasma- thromboplastin antecedent) tiền chất thromboplastin huyết tương. **: HMWK (hight molecular weigh kininogen): kininogen phân tử lượng cao. 1.1.2.2. Các con đường đông máu huyết tương * Con đường đông máu nội sinh: + Giai đoạn tiếp xúc: đây là bước khởi đầu của con đường đông máu nội sinh. Thác đông máu thực sự được hoạt hóa khi có sự cố định của các yếu tố XII, XI, kallikrein, HMWK vào bề mặt điện tích âm. Phản ứng đầu tiên trong hệ thống nội sinh là sự tiêu protein của yếu tố XII tạo thành yếu tố XII hoạt hóa (XIIa), tiếp đó XIIa sẽ xúc tác sự tiêu protein để chuyển prekallikrein thành kallikrein nhờ vai trò chung gian của HMWK. Kallikrein tạo ra lại xúc tác để chuyển XII thành XIIa nhiều hơn [15]. Cơ chế đông máu huyết tương được thể hiện ở sơ đồ 1.1. 10 [...]... máu và kháng đông sinh lý thì theo công thức trên với p bằng 0,6 (tỉ lệ protein S giảm theo nghiên cứu trước) số lượng thai phụ cần nghiên cứu cho mỗi quí thai là 65 thai phụ Như vậy số lượng thai phụ cần nghiên cứu cho cả 3 quí thai là 195 thai phụ Thực tế chúng tôi nghiên cứu 273 thai phụ, trong đó 91 thai phụ quí 1, 80 thai phụ quí 2 và 102 thai phụ quí 3 2.2.2 Các thông số nghiên cứu 2.2.2.1 Thông... sau sinh của nghiên cứu tham khảo + ε là sai số tương đối chọn ε bằng 0,2 + Z21-α/2 với α chọn là 0,05 - Theo công thức trên để có số liệu đại diện theo thai kì (quí thai) , mỗi quí thai cần nghiên cứu 864 thai phụ, trong nghiên cứu này chúng tôi nghiên cứu 900 thai phụ mỗi quí thai Như vậy số lượng thai phụ cần nghiên cứu cho cả 3 quí thai là 2700 thai phụ - Nghiên cứu hoạt tính các yếu tố đông máu và... lý thai sản cũng như xử trí các tai biến sản khoa được tốt hơn 23 CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu 2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân Gồm 2700 thai phụ được khám tại Bệnh viện Phụ sản Hà Nội từ tháng 5 năm 2011 đến tháng 11 năm 2012) đủ tiêu chuẩn nghiên cứu gồm: - 900 thai phụ mang thai 3 tháng đầu (phụ nữ có thai từ tuần thứ 1 đến tuần thứ 13) 900 thai phụ mang thai. .. quan chặt chẽ với bệnh lý tiền sản giật (TSG) nhẹ và TSG nặng Phan Thị Minh Ngọc [9] nghiên cứu về các xét nghiệm đông cầm máu ở 77 phụ nữ mang thai 3 tháng đầu cho thấy : có sự thay đổi các chỉ số về SLTC, PT, APTT, Fibrinogen so với nhóm chứng Trần Thị Khảm, Ngô Văn Tài (2008) đã tiến hành nghiên cứu một số chỉ số hoá sinh và huyết học ở sản phụ tiền sản giật tại Bệnh viện phụ sản trung ương từ 7/2006... kiểm định phi tham số: fisher, sign, signrank test, Kruskal-Wallis - Tính một số yếu tố nguy cơ 2.4 Đạo đức nghiên cứu - Mọi thông tin thu thập được đảm bảo bí mật cho bệnh nhân, chỉ phục vụ mục đích nghiên cứu - Nghiên cứu được sự đồng ý và phê duyệt của Sở khoa học công nghệ Hà Nội, Lãnh đạo Khoa Huyết học-Truyền máu Bệnh viện Bạch Mai và Bệnh viện Phụ sản Hà Nội - Từ kết quả nghiên cứu, lựa chọn thông... thai phụ bất thường ĐMVĐ ở số thứ tự ngay sau thai phụ có ĐMVĐ bất thường với cùng khoảng tuổi, cùng quí thai và lần mang thai với thai phụ có ĐMVĐ bất thường được lựa chọn, nếu thai phụ bất thường ĐMVĐ là người cuối cùng trong ngày hay tiếp sau cũng là thai phụ có xét nghiệm đông máu bất thường thì lấy thai phụ có số thứ tự ngay trước (một trường hợp lấy cả hai thai phụ có số thứ tự trước và sau thai. .. giữa (phụ nữ có thai từ tuần thứ 14 đến tuần thứ 28) 900 thai phụ mang thai 3 tháng cuối (phụ nữ có thai từ tuần thứ 29 trở đi) - Trong đó: + Cả 2700 thai phụ đồng ý tham gia nghiên cứu được thu thập số liệu lâm sàng, xét nghiêm đông máu vòng đầu (PT, APTT, định lượng fibrinogen), số lượng tiểu cầu + 273 thai phụ được định lượng hoạt tính các yếu tố đông máu và kháng đông sinh lý, được lấy theo số thứ... cho bệnh nhân không nhằm mục đích nào khác 33 CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ Song song với nghiên cứu 2700 thai phụ, trong đề tài này chúng tôi nghiên cứu một số đặc điểm đông cầm máu của 45 phụ nữ khỏe mạnh trong độ tuổi sinh đẻ có tuổi tương đương với tuổi của các thai phụ nghiên cứu để làm nhóm chứng và kết quả nghiên cứu được thể hiện trong chuyên đề 1 3.1 Đặc điểm chung Bảng 3.1 Đặc điểm về tuổi của thai phụ. .. xét: Thai phụ mang thai lần 1 chiếm tỷ lệ cao nhất là 42,52% Bảng 3.3 Đặc điểm về tuổi thai Tuổi thai Quí 1 thai kì Quí 2 thai kì Quí 3 thai kì n 900 900 900 x ± SD 8,35±3,06 21,26±4,34 35,98±2,41 Nhận xét: Tuổi thai trung bình quí 1, quí 2, quí 3 lần lượt là: 8 tuần, 21 tuần và 35 tuần 3.2 Sự thay đổi một số chỉ số xét nghiệm đông máu ở phụ nữ mang thai 3.2.1 Đặc điểm đông cầm máu của thai phụ 3 tháng... sách thai phụ xét nghiệm của mỗi quí thai cho đến khi đủ cỡ mẫu nghiên cứu + 201 thai phụ được theo dõi đến khi sinh gồm 101 thai phụ có đông máu vòng đầu (ĐMVĐ) bình thường và 100 thai phụ có ĐMVĐ bất thường được lựa chọn theo tiêu chuẩn sau: o Các thai phụ bất thường ĐMVĐ: được lựa chọn bằng cách lấy tất cả các thai phụ có bất thường từ khi bắt đầu cho đến khi đủ cỡ mẫu nghiên cứu 24 o Các thai phụ . BV Phụ Sản HN tiến hành nghiên cứu đề tài: Nghiên cứu một số chỉ số đông máu của phụ nữ mang thai khám tại Bệnh viện Phụ sản Hà Nội với các mục tiêu sau: 1. Đánh giá sự thay đổi một số chỉ số. các nghiên cứu những thay đổi đông cầm máu ở phụ nữ mang thai ở Việt Nam. Bệnh viện Phụ sản Hà Nội là bệnh viện tuyến cuối về sản khoa của thủ đô Hà Nội, hàng năm có hàng ngàn lượt thai phụ. sự thay đổi một số chỉ số đông máu của phụ nữ mang thai đến khám tại Bệnh viện Phụ sản Hà Nội. 2. Xác định mối liên quan giữa bất thường đông máu với một số tai biến sản khoa. 4 CHƯƠNG 1: TỔNG