LỜI CẢM ƠN Khóa luận tốt nghiệp “ Nghiên cứu tổng hợp một số hợp chất dị vòng từ 2,4-đimetyl anilin” được hoàn thành tại Phòng thí nghiệm Hóa hữu cơ - Khoa Hóa học - Trường Đại học Khoa học - Đại học Thỏi Nguyờn. Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc về sự hướng dẫn và giúp đỡ tận tình của Thầy giáo TS.Dương Nghĩa Bang trong quá trình thực hiện luận văn. Em xin cảm ơn các thầy cô giáo trong Khoa Húa, cỏc cán bộ Phòng thí nghiệm Hóa học - Khoa Hóa học - Trường Đại học Khoa học đã tạo điều kiện tốt nhất để em hoàn thành khóa luận này. Em xin chân thành cảm ơn! Thỏi Nguyờn, thỏng 5 năm 2011 Sinh viên Nguyễn Thị Thanh MỤC LỤC 29 30 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H_NMR (DMSO) 30 31 Phổ hồng ngoại IR 31 MỞ ĐẦU Tropon và tropolon được các nhà hoá học hữu cơ biết đến từ thập kỉ 40 của thế kỉ XX, nguyên nhân chính là do hệ tropolon là một trong những hệ chính trong một số hợp chất thiên nhiên, đa số những hợp chất đó (Sơ đồ 1) thể hiện những hoạt tính sinh học quớ giỏ [7] như làm thuốc kháng sinh, chống ung thư, chống oxi hóa, kháng khuẩn [32] v.v. Colchicine R 1 =H, R 2 =COMe Colxamine R 1 =R 2 =Me OMe O OMe NR 1 R 2 H MeO MeO Axit Stipitat R=H Axit Pyberul R=OH O OH HOOC R Tropon R=H Tropolon R=OH O R Sơ đồ 1 Kolsamin được sử dụng trong y học như thuốc chống mụn nhọt, chống các khối u, colchicin thể hiện hoạt tính chống khuẩn Mito[15]. Trong tài liệu 2 [33] cho biết về tổng hợp các dẫn xuất của Colchicin có thể hiện các hoạt tính kháng khuẩn lao và chống các loại khuẩn gây mụn nhọt. Khoa học đã chứng minh được hoạt tính sinh học của o-alkyl tropolon và các hợp chất tương tự đang được sử dụng làm thành phần chất ức chế tế bào ung thư [33]. Ngoài ra, Quinolin và các dẫn xuất của chúng là những hợp chất hết sức quen thuộc và có ứng dụng rộng rãi. Một số ancaloit chứa nhân quinolin có hoạt tính sinh học mạnh đã được sử dụng làm thuốc như quinin được sử dụng làm thành phần thuốc chống sốt rét, sopcain là chất gây mê thuộc loại mạnh nhất, plasmoxin và acrikhin đều có tác dụng chống sốt rét rất hiệu quả [5,6]. N H 3 CO HO CH ∗ N CH 2 CH 2 CH = CH 2 ∗ ∗ ∗ Quinin OCH 3 HN CH(CH 2 ) 3 N(C 2 H 5 ) 2 CH 3 N .2HCl .2H 2 O Acrikhin Sơ đồ 2 Xét về các phương diện trờn thỡ việc nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất của quinolin là một nhiệm vụ hết sức quan trọng đặc biệt là các dẫn xuất quinolin của tropolon. Đã có rất nhiều nhà khoa học trong và ngoài nước nghiên cứu tổng hợp các hợp chất trên, nhưng kết quả còn nhiều hạn chế. Việc tổng hợp dẫn xuất quinolin của tropolon mới chỉ xuất hiện trờn cỏc tạp chí khoa học từ những năm đầu của thế kỉ 21. Chính vì vậy chúng tôi chọn đề tài "Nghiên cứu tổng hợp một số hợp chất dị vòng từ 2,4-đimetyl anilin" để góp phần tìm hiểu sâu hơn về phương pháp tổng hợp các dẫn xuất của quinolin, đặc biệt là dẫn xuất quinolin của tropolon. Nhiệm vụ chính của khóa luận là thực hiện phản ứng của 3,5-đi(tert- butyl)-1,2-benzoquinon với 4-clo-5-nitro-2,6,8-trimetylquinolin trong môi trường axit ở những điều kiện khác nhau để tạo ra 2-(4-clo-5-nitro-6,8- 3 đimetylquinolin-2-yl)-5,7-đi(tert-butyl)-1,3-tropolon. Dựng các phương pháp vật lí hiện đại (NMR, IR, ) để xác định cấu trúc của sản phẩm. CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1. QUINON 1.1.1. Giới thiệu chung về quinon Trong tự nhiên, quinon và dẫn xuất của quinon là thành phần quan trọng của một số loại cây có tác dụng sinh học cao như cây bắt ruồi Drosera Burmanni Vahl [28],… Quinon là thành phần phổ biến trong các phân tử có liên quan về mặt sinh học. Ví dụ như trong thành phần của vitamin K 1 có chứa quinon. Vitamin K có tác dụng chính là làm đụng mỏu, nú có nhiều trong rau cải xanh, củ linh lăng, rau má, cà chua,… Quinon và các dẫn xuất của quinon là những hợp chất quan trọng, có nhiều ứng dụng rộng rãi trong ngành dược và y học. Quinon và dẫn xuất của nó đều có hoạt tính cao, nó có thể kháng khuẩn, chống ung thư, chống lao, chống lại virut bệnh bạch cầu tế bào T loại 1 ở người [34]. Ngoài ra, quinon 4 còn là hợp chất mang màu, là thành phần quan trọng trong công nghiệp phẩm nhuộm [2]. naphtoquinon ) ( p Naphtoquinon 1 , 4 benzoquinon ) ( o Benzoquinon 1 , 2 benzoquinon ) ( p Benzoquinon 1 , 4 O O O O O O màu vàng chanh màu đỏ màu vàng 1.1.2. Phản ứng của o-quinon với các hợp chất có chứa nhóm metyl hoạt hóa Khả năng phản ứng cao của quinon với hợp chất cú nhúm metyl hoạt hóa, cùng với khả năng bền nhiệt của các quinon, cụ thể là các quinon không gian hạn chế đã tạo điều kiện cho các nhà hoá học tổng hợp được nhiều loại hợp chất mới, có khả năng thể hiện những tính chất quý giá, trong đó có cả hoạt tính sinh học. Phản ứng của o-quinon với các hợp chất có chứa nhóm metyl hoạt hóa cho những kết quả khác nhau. Sản phẩm của quá trình này phụ thuộc vào nhiều yếu tố như các tác nhân phản ứng, điều kiện phản ứng, thời gian phản ứng. Phản ứng của o-quinon với các hợp chất cơ photphat dạng Ph 3 P=CHR hoặc Ph 3 =CHCOR tạo ra các sản phẩm là dẫn xuất của benzofuran [24,25,30], còn với các hợp chất cơ photphat dạng Ph 3 P=CHCOOR tạo thành cacbacoxilcumarin [9,23,24]. Phản ứng của phenantren-9-10-quinon hay 1,2-đion vòng với hợp chất cơ photpho cú nhúm metyl hoạt hóa cũng phản ứng theo kiểu Bi-Wigting và tạo sản phẩm là những hiđrocacbon đa vòng [10,14,31]. 5 24% 48 h O O CH 2 CH 2 P(C 6 H 5 ) 3 Br P(C 6 H 5 ) 3 Br ( 1 . 2 ) Năm 1983 D.N.Nicolaides và các cộng sự thực hiện phản ứng của 3,4,5,6-tetraclo-1,2-benzoquinon (o-cloranil) với dẫn xuất đi-photphinmetilen tạo ra sản phẩm là dẫn xuất của bibenzođiokol [26]. O O O O Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl O O Cl Cl Cl Cl CH CH PPh 3 PPh 3 ( 1 . 3 ) 1.2. QUINOLIN 1.2.1 Giới thiệu chung về hợp chất quinolin Những hợp chất hữu cơ có chứa hệ quinolin thường thể hiện có hoạt tính sinh học đa dạng. Nhiều hợp chất đã được sử dụng làm thành phần chính trong một số loại thuốc như Quinin (thuốc chống sốt rét), Sopcain (thuốc gây mê), plasmoxin và acrikhin (thuốc chống sốt rét ). v.v. Quinin được tách từ vỏ cây canh kina (Cinchoma – cây thanh hao) vào năm 1820. Quinin là chất rắn có vị đắng, t = 177 0 C, cho đến nay quinin vẫn là một trong những loại thuốc chống sốt rét tốt nhất. Ngoài quinin còn có rất nhiều hợp chất được tổng hợp để làm thuốc chữa bệnh như sopcain là chất gây mê thuộc loại mạnh nhất, plasmoxin và acrikhin đều có tác dụng chống sốt rét rất hiệu quả. Plasmoxin Sopcain N HN CH(CH 2 ) 3 N(C 2 H 5 ) 2 CH 3 N O(CH 2 ) 3 CH 3 CHON(CH 2 ) 2 N(C 2 H 5 ) 2 ( 1 . 4 ) 6 Các hợp chất thuộc quinolin được sử dụng rộng rãi như là một hợp chất gốc để làm thuốc (đặc biệt là các loại thuốc chống sốt rét), thuốc diệt nấm, thuốc nhuộm, hóa chất cao su và các đại lý hương liệu. Chỳng cú đặc tính sát khuẩn, hạ sốt. Theo tài liệu [28] các nhà khoa học Sankaran M , Kumarasamy C , Chokkalingam U , Mohan PS, đã nghiên cứu một số dẫn xuất của quinolin có tác dụng chống oxi hóa hiệu quả. Ngày nay, các nhà khoa học đang nghiên cứu sâu về hoạt tính sinh học của các hợp chất quinolin trong các lĩnh vực chống ung thư, kháng khuẩn, kháng viêm, chống co giật [20]… 1.2.2. Một số phương pháp tổng hợp quinolin từ anilin 1.2.2.1. Tổng hợp theo phương pháp Scraup [3,4,5,6] Đây là phương pháp phổ biến và chung nhất để điều chế quinolin và các dẫn xuất của nó. Quinolin được tổng hợp khi cho anilin hoặc anilin thế (còn ít nhất 1 vị trí ortho còn tự do) phản ứng với glixerin trong sự có mặt của H 2 SO 4 và chất oxi hoá nhẹ thường là nitrobenzen. NH 2 H 2 C OH CH OH CH 2 OH N H 2 O H 2 SO 4 d C 6 H 5 NO 2 , 130 0 C ( 1 . 5 ) Tổng hợp quinolin theo Scraup trải qua 4 giai đoạn kế tiếp nhau: ● Đehiđrat hoá glixerin thành acrolein (không sử dụng trực tiếp acrolein có sẵn để tránh sự polyme hoá acrolein ). ● Cộng hợp theo phản ứng Micheal của amin thơm bậc 1 vào hợp chất cacbonyl – α , β không no. ● Sự thế electrophin nội phân tử với sự loại nước đúng vũng. 7 ● Sự đehiđrat hoá dẫn xuất 1,2 – đihiđro trung gian thành quinolin dưới tác dụng của các tác nhân oxi hoá. H 2 C OH CH OH CH 2 OH ( 1 . ) 2H 2 O H 2 C CH CHO 6 H 2 SO 4 ( 1 . ) NH 2 C H O CH CH 2 N H C H O N H C H O N H H OH N H N H H H 2 O [ O ] 7 Tác nhân oxi hoá ở đây có thể là O 2 , SnCl 4 , As 2 O 5 nhưng tốt nhất thường dùng các hợp chất nitro tương ứng với amin thơm được sử dụng trong phản ứng, chính vì vậy mà nitrobenzen hay được dùng làm tác nhân cho phản ứng Scraup. Phản ứng thường diễn ra rất mãnh liệt, nên để kìm hãm người ta thường cho thêm vào hỗn hợp phản ứng FeSO 4 hoặc H 3 BO 3 , đặc biệt là khi tiến hành với amin thơm có chứa cỏc nhúm thế nhạy cảm với axit. 1.2.2.2. Tổng hợp theo phương pháp Dobner – Miller [3,4,5,6] Đây là phương pháp được cải tiến từ phương pháp Scraup. Phản ứng xảy ra khi đun nóng amin thơm bậc 1 với anđehit no, chất oxi hoá được dùng là O 2 , nhưng tốt hơn cả là dùng m–nitrobenzensunfonic. Xúc tác thường dùng là H 2 SO 4 đặc hoặc HCl và kết quả dẫn đến sự tạo thành vòng quinolin chứa nhóm thế ở vị trí số 2. ( 1 . ) NH 2 N CH 3 H CH 3 CHO 2 100 0 C 8 2 metylquinolin 8 Có một số quan niệm về cơ chế của phản ứng. Trước kia người ta cho rằng ban đầu hai phân tử anđehit ngưng tụ tạo hợp chất cacbonyl α,β – không no, sau đó phản ứng với amin thơm tương tự như phản ứng của acrolein vào amin thơm. ( 1 . ) NH 2 N CH 3 H CH 3 CHO H 2 O H 3 C CH CH CHO H 3 C CH CH CHO H H 2 O 9 Ngày nay, người ta cho rằng cơ chế của phản ứng không xảy ra theo kiểu phản ứng của Scraup mà có thể như sau : ( 1 . ) NH 2 CH 3 CHO CH 3 CHO H N CH CH 3 NH 2 H N H CH CH 2 10 Sau đó : ( 1 . ) 11 N CH CH 3 H + + NH CHCH 2 Ph H + N CH CH 3 H CH 2 CH NH3C 6 H 5 H + N CH 3 H + H NHC 6 H 5 - H + N CH 3 H NHC 6 H 5 -C 6 H 5 NH 2 N CH 3 H O N CH 3 1.2.2.3. Tổng hợp theo Fritlender và Pfitzinger [3,4,5,6] Dựa trên sự ngưng tụ của các o – axylanilin với hợp chất cacbonyl có chứa nhóm metylen α xúc tác axit hoặc kiềm. 9 ( 1 . ) NH 2 CHO NaOH H 2 O CHO N CH CH 3 H 2 O N 12 CH 3 CHO Tuy nhiên, tổng hợp theo Fritlender gặp một số khó khăn sau : ● Trong trường hợp hợp chất cacbonyl là xeton không đối xứng với hai nhóm metylen α khác nhau thì tuỳ thuộc vào đặc tính của xúc tác mà phản ứng xảy ra ở C α nào. ● Các nguyên liệu đầu (các o – axylanilin) khó kiếm và không bền vững, nhất là trong trường hợp muốn điều chế các quinolin có chứa nhóm thế bền vòng benzen. Khó khăn của phương pháp đã được khắc phục bằng cách sử dụng các dẫn xuất của isatin làm nguyên liệu đầu theo phương pháp tổng hợp vòng quinolin của Pfitzinger. Ví dụ : ( 1 . ) H 3 C N O O H KOH 33 % H 3 C C NH 2 COOK O CH 3 COCH 2 OC 6 H 5 1 . dun sôi 6 h 2 . H N CH 3 OC 6 H 5 COOH 13 73 % Dựa theo phương pháp này các dẫn xuất của axit quinolin-4-cacboxylic được tổng hợp và ứng dụng rất nhiều trong nghiên cứu khoa học và hoá dược. 1.2.2.4. Tổng hợp theo Combes [3,4,5,6] Bản chất của phương pháp này là sự ngưng tụ các hợp chất 1,3 – đicacboxylic với các amin thơm bậc 1 để tạo ra bước đầu các β – aminoenon, và tiếp theo dưới tác dụng của axit H 2 SO 4 đặc, phản ứng đúng vũng đehiđrat hoá xảy ra dẫn tới sự hình thành vòng thơm quinolin. 10 [...]... đồ sau: 18 t-Bu t-Bu OH t-Bu 3.2 TỔNG AcOH, NaNO2 OH HỢP O ( 3 2 ) t-Bu O 4-CLO-2,6,8-TRIMETYLQUINOLIN TỪ 2,4- ĐIMETYL ANILIN Có rất nhiều phương pháp tổng hợp quinolin, nhưng đối với 4-clo2,6,8-trimetylquinolin thì chúng tôi chọn phương pháp điều chế từ 2,4đimetylanilin do phản ứng xảy ra trong điều kiện đơn giản, phù hợp với phòng thí nghiệm Đầu tiên cho 2,4-đimetylanilin phản ứng với etylaxetoaxetat... một số nhà khoa học đưa ra phương pháp tổng thể dùng để tổng hợp 4-nitryl-1,2-tropolon theo sơ đồ dưới đây từ dẫn xuất của furan [8]: R2 R1 O R3 R3 R3 R2 O NC O OH R1 O OAc R1 R2 O OH R1 NC 33 13 R3 O R2 NC Sơ đồ 7 1.3.2.2 Phương pháp tổng hợp β-tropolon Năm 1954 một số nhà khoa học đã lần đầu tiên thu được 1,3-tropolon ở trạng thái picrat với hiệu suất vô cùng nhỏ từ phản ứng đờ-cacboxi axit 3,5đimetyxihepta-1,3,5-trien... ứng, đặc biệt là nó rất phù hợp với điều kiện phòng thí nghiệm của trường ở thời điểm hiện tại cho phép chúng ta có thể phát triển nghiên cứu các hướng mới liên quan tới phản ứng trên 23 KẾT LUẬN Sau một thời gian nghiên cứu lý thuyết và thực nghiệm chúng tôi thu được những kết quả sau đây : 1 Đã tổng hợp được 3,5-đi(tert-butyl)pirocatexin và 3,5-đi(tert-butyl)-1,2benzoquinon từ pirocatexin (o-hiđroquinon)... lại bằng nhexan Thu được 18g (82%) sản phẩm màu đỏ sẫm với Tnc = 118-1190C 2.2 TỔNG HỢP 4-CLO-2,6,8-TRIMETYLQUINOLIN TỪ 2,4- ĐIMETYL ANILIN 2.2.1 Tổng hợp N-Hiđro-4-oxi-2,6,8-trimetylquinolin O H3C H3C H CH3COCH2COOC2H5 ( 2.3) o PPA 140-170 C NH2 N CH3 CH3 CH3 H Cho vào bình nón dung tích 100ml, 11,76g (0,1 mol) 2,4-đimetylanilin, 25ml etylaxetoaxetat và vài giọt HCl đặc làm xúc tác Sau khoảng 30 phút... trăm năm , đó là một trong những phương pháp hình thành liên kết C-C trong các hợp chất hữu cơ Nhưng đưa phản ứng đó vào áp dụng với các quinon thì hầu như rất mới mẻ Cùng với khả năng phản ứng cao và khả năng bền nhiệt của các quinon, cụ thể là các quinon không gian hạn chế đã tạo điều kiện cho các nhà hoá học tổng hợp được nhiều loại hợp chất mới, có khả năng thể hiện những tính chất quý giá, trong... với Tnc =250-2520C 2.2.2 Tổng hợp 4-clo-2,6,8-trimetylquinolin O Cl H3C H3C POCl3 N CH3 ( 2 4 ) N CH3 CH3 CH3 H Cho vào bình cầu dung tích 250ml, 11g (0,06 mol) N-Hiđro-4-oxi2,6,8-trimetylquinolin (khụ) Thờm từng phần nhỏ 30ml POCl 3 Sau đó lắp sinh hàn và đun sôi trong vòng 2h Hỗn hợp được làm nguội, chuyển từ từ sang cốc thuỷ tinh dung tích 1l có chứa sẵn nước đá Trung hoà hỗn hợp bằng NaOH 40% đến... Cách đây không lâu một số tác giả [35] đưa ra phương pháp tổng hợp dẫn xuất 1,3-tropolon chỉ qua 4 giai đoạn có thể thu được các 2-alkoxi-1,3tropolon với hiệu suất từ 20-37% bắt đầu từ 2-alkyl-furan theo sơ đồ sau: 14 R O Cl CHCl2 COCHCl2 R O MeONa Cl R O Cl O R Cl Cl O OMe OMe + O MeONa O OMe KOH R Zn, MeCOOH MeO Cl R OH R O MeO O O Sơ đồ 10 CHƯƠNG 2 THỰC NGHIỆM Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H_NMR thực... ống mao quản thuỷ tinh (capila) trong glixerol 2.1 ĐIỀU CHẾ 3,5-ĐI(TERT-BUTYL)-1,2-BENZOQUINON PIROCATEXIN 2.1.1 Tổng hợp 3,5-đi(tert-butyl)pirocatexin t-Bu OH OH (t-Bu)OH OH t-Bu 15 OH ( 2 1 ) TỪ Trong điều kiện làm lạnh và lắc đều đổ từ từ từng phần nhỏ 72ml axit H2SO4 đặc (95-97%) vào dung dịch gồm 40g (0,36 mol) pirocatexin hoà tan trong 90ml tert-butanol và 90ml axit axetic (băng) Sau 1 ngày lọc... =109-1110C 2.3 TỔNG HỢP 4-CLO-5-NITRO-2,6,8-TRIMETYLQUINOLIN Hòa tan 0,014 mol 4-clo-2,6,8-trimetylquinolin vào 14ml H 2SO4 đặc ở nhiệt độ từ 10-150C Dung dịch được làm lạnh tới -5ữ-10 0C và thêm từng giọt hỗn hợp (4,2ml H2SO4 + 4,2ml HNO3 đặc) Giữ nhiệt độ trong thời gian phản ứng không quá -50C Thu bỏ hệ thống làm lạnh, hệ thống được giữ ở nhiệt độ 20-250C trong thời gian 3h Dung dịch được trung... Thu được 35,64g (45%) sản phẩm tinh khiết với Tnc =100-1010C 2.1.2 Tổng hợp 3,5-đi(tert-butyl)-1,2-benzoquinon t-Bu t-Bu OH t-Bu OH O NaNO2 t-Bu ( 2 2 ) O Trong điều kiện khuấy đều ở nhiệt độ phũng, thờm từ từ 12g (0,1 mol) NaNO2 (trong 1h) vào dung dịch gồm 22g (0,1 mol) 3,5-đi(tertbutyl)pirocatexin tan trong 80ml axit axetic (băng) Sau một đêm lọc lấy tinh thể và rửa lại bằng nước Sấy khô sản phẩm thu . vì vậy chúng tôi chọn đề tài " ;Nghiên cứu tổng hợp một số hợp chất dị vòng từ 2,4-đimetyl anilin& quot; để góp phần tìm hiểu sâu hơn về phương pháp tổng hợp các dẫn xuất của quinolin, đặc. LỜI CẢM ƠN Khóa luận tốt nghiệp “ Nghiên cứu tổng hợp một số hợp chất dị vòng từ 2,4-đimetyl anilin được hoàn thành tại Phòng thí nghiệm Hóa hữu cơ - Khoa Hóa. quinolin-4-cacboxylic được tổng hợp và ứng dụng rất nhiều trong nghiên cứu khoa học và hoá dược. 1.2.2.4. Tổng hợp theo Combes [3,4,5,6] Bản chất của phương pháp này là sự ngưng tụ các hợp chất 1,3 – đicacboxylic