Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn i ĐẠ I HỌ C THÁ I NGUYÊN TRƢỜ NG ĐẠ I HỌ C SƢ PHẠ M LÊ NGỌC ANH XC ĐNH ĐNG THI ACETAMINOPHEN, LORATADIN V DEX TROMETHORPHAN HYDROBROMIT TRONG THUỐ C VIÊN NÉ N HAPACOL – CF BẰNG PHƢƠNG PHÁ P TRẮ C QUANG Chuyên ngà nh: Ha Phân Tch M s : 60.44.29 LUẬ N VĂN THẠ C SĨ HÓ A HỌ C Ngƣờ i hƣớ ng dẫ n khoa họ c: TS. MAI XUÂN TRƢNG Thi nguyên - 2011 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn ii LỜ I CẢ M ƠN Luậ n văn đƣợ c thƣ̣ c hiệ n tạ i Khoa Hóa học - Trƣờ ng Đạ i h ọc Sƣ phm – Đạ i họ c Thá i Nguyên. Tôi xin chân thà nh cả m ơn cá c thầ y , cô giá o và cá c cá n bộ phò ng thí nghiệ m Khoa Hó a học - Trƣờ ng Đạ i họ c Sƣ Phạ m – Đạ i họ c Thá i Nguyên đã tậ n tình giả ng dạ y, gip đ, to mọi điều kiện tt nhất v đƣa ra nhiều  kiế n quý bá u về mặ t chuyên môn trong cho tôi sut quá trình nghiên cƣ́ u và hon thiện luận văn. Tôi xin chân thnh cm ơn Ban Gim Hiệu , Khoa Sau đạ i họ c - Trƣờ ng Đạ i họ c Sƣ phạ m – Đạ i họ c Thá i Nguyên đã tạ o mọ i điề u kiệ n thuậ n lợ i cho tôi trong suố t quá trình họ c tậ p và là m luậ n văn. Tôi xin bà y tỏ lò ng biế t ơn sâu sắ c đế n thầ y gio TS . Mai Xuân Trƣờ ng đã tậ n tình chỉ bả o , độ ng viên và giú p đỡ tôi trong sut qu trnh học tập, nghiên cƣ́ u và thƣ̣ c hiệ n luậ n văn. Tôi xin gửi lời biế t ơn sâu sắ c tớ i bố mẹ , bn bè v các anh chị học viên tập thể lớp cao học Hóa K17 đ độ ng viên , góp ý rấ t nhiề u cho tôi trong quá trình hoà n thiệ n luậ n văn này. Xin chân thành cm ơn! Thi Nguyên, thng 10 năm 2011 Tc gi Lê Ngọc Anh Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn iii DANH MỤC CC TỪ VIẾT TẮT CỦA LUẬN VĂN Tiếng việt Tiếng Anh Viết tắt Axetaminophen Acetaminophen ACE Loratadin Loratadine LOR Dex–tromethophan hydrobromit Dex–tromethophan hydrobromide DEX Sắc k lỏng hiệu năng cao High Performance Liquid Chromatography HPLC Giới hn pht hiện Limit Of Detection LOD Giới hn định lƣợng Limit Of Quantity LOQ Bnh phƣơng ti thiểu Least Squares LS Sai s tƣơng đi Relative Error RE Độ lệch chuẩn Standard Deviation S hay SD Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn iv DANH MỤC CC BẢNG CỦA LUẬN VĂN STT Tên bảng Trang 1 Bảng 3. 1. Độ hấp thụ quang của ACE, LOR và DEX ở cc gi trị pH 34 2 Bảng 3.2. Độ hấp thụ quang của dung dịch ACE, LOR và DEX theo nhiệt độ 35 3 Bảng 3.3. Độ hấp thụ quang của dung dịch ACE, LOR và DEX theo thời gian 36 4 Bảng 3.4. Độ hấp thụ quang của ACE, LOR, DEX v hỗn hợp ở một s bƣớc sóng. 38 5 Bảng 3.5. Độ hấp thụ quang củ a dung dịch ACE ở cc gi trị nồng độ 39 6 Bảng 3.6. Kết qu xc định LOD v LOQ của ACE 40 7 Bảng 3.7. Độ hấp thụ quang của dung dịch LOR ở cc gi trị nồng độ 40 8 Bảng 3.8. Kết qu xc định LOD v LOQ của LOR 41 9 Bảng 3.9. Độ hấp thụ quang của dung dịch DEX ở cc gi trị nồng độ 42 10 Bảng 3.10. Kết xc định LOD v LOQ của dextromethorphan 43 11 Bảng 3.11. Nồ ng độ ACE, LOR trong hỗ n hợ p tƣ̣ pha khi hm lƣợng ACE > LOR 44 12 Bảng 3.12. Nồ ng độ ACE, LOR trong hỗ n hợ p tƣ̣ pha khi hàm lƣợng LOR>ACE 45 13 Bảng 3.13. Kết qu tính ton nồng độ ACE v LOR trong hỗn hợp tự pha khi hm lƣợng ACE > LOR 46 14 Bảng 3.14. Kết qu tính ton nồng độ ACE v LOR trong hỗn hợp tự pha khi hm lƣợng LOR > ACE 47 15 Bảng 3.15. Nồ ng độ ACE, DEX trong hỗ n hợ p tƣ̣ pha khi hm lƣợng ACE >DEX 49 16 Bảng 3.16. Nồ ng độ ACE, DEX trong hỗ n hợp tƣ̣ pha khi hm lƣợng DEX > ACE 50 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn v 17 Bảng 3.17. Kết qu tính ton nồng độ ACE, DEX trong hỗ n hợ p tƣ̣ pha khi hm lƣợng ACE >DEX 51 18 Bảng 3.18. Kết qu tính ton nồng độ ACE, DEX trong hỗ n hợ p tƣ̣ pha khi hm lƣợng DEX > ACE 52 19 Bảng 3.19. Nồ ng độ DEX , LOR trong hỗ n hợ p tƣ̣ pha khi hm lƣợng DEX >LOR 54 20 Bảng 3.20. Nồ ng độ DEX , LOR trong hỗ n hợ p tƣ̣ pha khi hm lƣợng LOR >DEX 55 21 Bảng 3.21. Kế t quả tính toá n nồ ng độ DEX , LOR trong hỗ n hợ p tƣ̣ pha khi hm lƣợng DEX >LOR 56 22 Bảng 3.22. Kế t quả tí nh toá n nồ ng độ DEX , LOR trong hỗ n hợ p tƣ̣ pha khi hm lƣợng LOR >DEX 57 23 Bảng 3.23. Thnh phần của ACE, LOR và DEX trong hỗ n hợ p 59 24 Bảng 3.24. Kết qu tính nồng độ, sai s của ACE, LOR, DEX trong cá c hỗn hợp 60 25 Bảng 3.25. Xc định nồng độ ACE, LOR, DEX trong cc mẫu thuc Hapacol-CF 62 26 Bảng 3.26. Thnh phần cc dung dịch chuẩn ACE, LOR và DEX thêm vo dung dịch mẫu Hapacol - CF 63 27 Bảng 3.27. Kế t quả xá c định độ thu hồ i ACE, LOR và DEX trong dung dịch mẫu Hapacol - CF 64 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn vi DANH MỤC CC HÌNH CỦA LUẬN VĂN STT Tên hình Trang 1 Hnh 1.1. Qu trnh tổng hợp acetaminophen 4 2 Hình 1.2. Cc phn ứng trong chuyển hóa acetaminophen 7 3 Hình 1.3. Mô hnh hot động của mng nơron 25 4 Hnh 3.1. Phổ hấ p thụ củ a dung dịch chuẩ n ACE( 1), LOR (2), DEX (3) 33 5 Hình 3.2. Sự phụ thuộc độ hấp thụ quang của dung dịch ACE(1), LOR (2), DEX(3) vo nhiệt độ. 35 7 Hình 3.3. Sự phụ thuộc độ hấp thụ quang của dung dịch ACE(1), LOR (2), DEX(3) theo thời gian 36 8 Hình 3.4. Đƣờng hồi quy tuyến tính biểu diễn sự phụ thuộc của độ hấp thụ quang A vo nồng độ ACE 39 9 Hình 3.5. Đƣờng hồi quy tuyến tính biểu diễn sự phụ thuộc của độ hấp thụ quang A vo nồng độ LOR 40 10 Hình 3.6. Đƣờng hồi quy tuyến tính biểu diễn sự phụ thuộc của độ hấp thụ quang A vo nồng độ DEX. 42 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn vii MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN MỤC LỤC DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT CỦA LUẬN VĂN DANH MỤC CÁC BẢNG CỦA LUẬN VĂN DANH MỤC CÁC HÌNH CỦA LUẬN VĂN MỞ ĐẦU i Chƣơng 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 2 1.1. Tổng quan về acetaminophen, loratadine và dextromethorphan hydrobromit 2 1.1.1. Acetaminophen 2 1.1.2. Loratadin 12 1.1.3. Dextromethorphan hydrobromit 16 1.2. Chế phẩm chứa acetaminophen, loratadine và dextromethorphan hydrobromit - Hapacol – CF 19 1.3. Một s phƣơng php xc định đồng thời cc cấu tử 20 1.3.1. Phƣơng php lọc Kalman 20 1.3.2. Phƣơng php Vierordt 23 1.3.3. Phƣơng php phổ đo hm 25 1.3.4.Phƣơng php mng nơron nhân to………….……………… 24 1.4. Cc định luật cơ sở của sự hấp thụ nh sng 27 1.4.1. Định luật Bughe - Lămbe – Bia 27 1.4.2 Định luật cộng tính 28 1.4.3. Những nguyên nhân lm cho sự hấp thụ nh sng của dung dịch không tuân theo định luật Bughe – Lămbe – Bia 28 Chƣơng 2: THỰC NGHIỆM 30 2.1. Nội dung nghiên cứu 30 2.2. Phƣơng php nghiên cứu 31 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn viii 2.3. Hóa chất, dụng cụ v thiết bị thí nghiệm 31 2.3.1. Hóa chất 31 2.3.2. Dụng cụ, thiết bị 32 2.4. Đnh gi độ tin cậy của quy trnh phân tích 32 2.4.1. Xc định giới hn pht hiện, giới hn định lƣợng. 32 2.4.2. Đnh gi độ tin cậy của phƣơng php 32 2.4.3. Đnh gi kết qu phép phân tích theo thng kê 34 Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ THẢO LUẬN 34 3.1. Kho st phổ hấp thụ phân tử của acetaminophen, loratadin và dex tromethorphan hydrobromit 34 3.2. Kho st sự phụ thuộc độ hấp thụ quang của ACE, LOR và DEX vo pH 35 3.3. Kho st sự phụ thuộc độ hấp thụ quang của ACE, LOR và DEX theo nhiệt độ 36 3.4. Kho st sự phụ thuộ c độ hấp thụ quang của ACE, LOR và DEX theo thời gian 37 3.5. Kiểm tra tính cộng tính độ hấp thụ quang của dung dịch hỗn hợp ACE, LOR và DEX 38 3.6. Kho st khong tuyến tính sự tuân theo định luật Bughe - Lămbe - Bia v xc định LOD, LOQ của dung dịch ACE, LOR, DEX. 40 3.6.1. Kho st khong tuyến tính của ACE 40 3.6.2. Xc định LOD v LOQ củ a ACE 41 3.6.3. Kho st khong tuyến tính của LOR………………………….40 3.6.4. Xc định LOD v LOQ củ a LOR 42 3.6.5. Kho st khong tuyến tính của DEX 43 3.6.6. Xc định LOD v LOQ củ a DEX 44 3.7. Kho st, đnh gi độ tin cậy của phƣơng php nghiên cứu trên cá c hỗ n hợ p tự pha 44 3.7.1. Xc định tỷ lệ hm lƣợng ACE v LOR trong hỗ n hợ p tự pha . 44 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn ix 3.7.2. Xc định tỷ lệ hm lƣợng ACE và DEX trong hỗ n hợ p tự pha . 50 3.7.3. Xc định tỷ lệ hm lƣợng LOR v DEX trong hỗ n hợ p tự pha . 55 3.7.4. Xc định hm lƣợng ACE, LOR, DEX trong cc hỗn hợp tự pha 60 3.8. Xc định hà m lƣợ ng ACE, LOR và DEX trong mẫ u thuc Hapacol - CF v đnh gi độ đng củ a phé p phân tích theo phƣơng php thêm chuẩn. 63 3.8.1. Xc định hà m lƣợ ng ACE, LOR v DEX trong mẫ u thuc Hapacol – CF. 63 3.8.2. Xc định hà m lƣợ ng ACE, LOR v DEX trong mẫ u thuc Hapacol - CF theo phƣơng php thêm chuẩn. 65 KẾT LUẬN:………………………………………………………………68 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN VĂN …………………………………………………………………………….69 TÀI LIỆU THAM KHẢO 70 PHỤ LỤC Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 1 MỞ ĐẦU Trên thị trƣờng hiện nay có rất nhiều các loi thuc hỗn hợp có tc dụng gim đau, chng viêm, chữa ho, cm cm đƣợc by bn rộng ri với những tên gọi v thnh phần rất khc nhau. Để định lƣợng cc hot chất trong cc thuc này theo nhiều tiêu chuẩn của cc nh sn xuất th phi chiết tch riêng từng chất rồi định lƣợng bằng cc phƣơng php khc nhau nhƣ chuẩn độ môi trƣờng khan với axit pecloric hay phƣơng php php sắc k lỏng hiệu năng cao (HPLC)… Tuy nhiên kĩ thuật tiến hnh rất phức tp, tn nhiều thời gian, dung môi, hóa chất. Bên cnh đó l sự thiếu thn về cơ sở vật chất ở nhiều địa phƣơng, v vậy việc định lƣợng đồng thời cc chất m không phi tch riêng cc chất ra khỏi hỗn hợp l một vấn đề đang rất đƣợc quan tâm hiện nay, mở ra một hƣớng nghiên cứu mới. Hƣớng nghiên cứu ny bao gồm một s phƣơng php phân tích kết hợp với kỹ thuật tính ton, thng kê v đồ thị. Sử dụng phƣơng php trắc quang trong việc xc định thnh phần cc chất có nhiều ƣu điểm về độ nhy, độ lặp, độ chính xc, độ tin cậy của phép phân tích; phân tích nhanh, tiện lợi, my móc đơn gin, hóa chất phổ biến. Để khắc phục nhƣợc điểm của phƣơng php trắc quang ta sử dụng kết hợp với kỹ thuật tính ton, thng kê v đồ thị. Đã có nhiều công trnh nghiên cứu p dụng cc phƣơng php Vierordt, phƣơng php phổ đo hm, phƣơng php mng nơron nhân to, phƣơng php lọc Kalman, cc phƣơng php phân tích hồi quy đa biến tuyến tính, phƣơng php hồi quy đa biến phi tuyến tính…để xc định đồng thời cc chất trong cùng hỗn hợp. Với những lí do nêu trên, chúng tôi chọn đề ti nghiên cứu: Xác định đồ ng thờ i a cetaminophen, loratadin và dex–tromethorphan hydrobromit trong thuốc viên nén Hapacol - CF bằng phương pháp trắc quang. [...]... rãi: Viên nén: viên để nhai: 15 mg; nang: 15 mg; 30 mg viên hình thoi: 2,5 mg; 5 mg; 7,5 mg; 15 mg Siro: 2,5 mg; 3,5 mg; 5 mg; 7,5 mg; 10 mg; 12,5 mg; hoặc 15 mg trong 5 ml siro Dịch treo: 30 mg/5 mL Dung dịch để uống: 3,5 mg; 7,5 mg; hoặc 15 mg/mL 1.2 Chế phẩm chứa acetaminophen, loratadine và dextromethorphan hydrobromit : Hapacol – CF SĐK: VD-1000 5-1 0 Cách đóng gói: Hộp 10 vỉ x 5 viên nén Dạng... đạt tối đa sau 8 - 12 giờ, và kéo dài hơn 24 giờ Nồng độ của loratadin và decacboetoxyloratadin đạt trạng thái ổn định ở phần lớn ngƣời bệnh vào khoảng ngày thứ năm dùng thuốc 1.1.2.6 Dạng thuốc Có 2 dạng thuốc phổ biến đƣợc sử dụng rộng rãi : - Viên nén loratadin 10 mg - Siro loratadin 1 mg/ml 1.1.3 Dextromethorphan hydrobromit 1.1.3.1 Giới thiệu chung Dextromethorphan hydrobromit là một... cấu tạo : Tên IUPAC: Ethyl 4-( 8-chloro-5,6-dihydro-11H - benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b] pyridin11-ylidene )-1 -piperidinecarboxylate Khối lƣợng mol phân tử : 382,88 (g/mol) 1.1.2.2 Dược lý và cơ chế tác dụng Loratadin là thuốc kháng histamin 3 vòng có tác dụng kéo dài đối kháng chọn lọc trên thụ thể H1 ngoại biên và không có tác dụng làm dịu trên thần kinh trung ƣơng Loratadin thuộc nhóm thuốc... ho ức chế Nó là một trong những thành phần hoạt động trong nhiều chế phẩm trị ho và cảm lạnh Dextromethorphan đƣợc dùng phối hợp với nhiều thuốc khác nhƣ: acetaminophen, pseudoephedrin, clopheniramin,…[1], [2] Dex-tromethorphan hydrobromit có công thức phân tử là: C18H25NO.HBr.H2O Công thức cấu tạo : CH3O HBr.H2O N CH3 Tên IUPAC: (+ )-3 -methoxy-17-methyl-(9α,13α,14α)-morphinan Số hóa bởi... xác định với hỗn hợp 2 cấu tử nhỏ hơn 1%, với hỗn hợp 3 cấu tử có sai số nhỏ hơn 2% [5], [6], [7], [13], [14], [15] 1.3.2 Phương pháp Vierordt Phƣơng pháp Vierordt dùng để định lƣợng một hợp chất (phân tử) nào đó có hấp thụ bức xạ trong vùng UV-VIS Phép xác định chỉ đúng nếu chất phân tích trong mẫu hấp thụ quang tại một hay nhiều bƣớc sóng khảo sát và độ hấp thụ quang tuân theo theo định. .. trạng bệnh của ngƣời bệnh Chống chỉ định: Ngƣời bệnh nhiều lần thiếu máu hoặc có bệnh tim, phổi, thận hoặc gan Ngƣời bệnh quá mẫn với acetaminophen Ngƣời bệnh thiếu hụt glucoz -6 -phosphat dehydro-genat (G6PD) 1.1.1.9 Dạng thuốc Hiện tại có 4 dạng thuốc hạ sốt chứa acetaminophen phổ biến có thể sử dụng rộng rãi trong cộng đồng: - Thuốc viên nén hoặc viên nhộng với nhiều loại , nhiều liều... trị nồng độ các cấu tử trong hỗn hợp vẫn lớn hơn giá trị sai số cho phép thì nồng độ của cấu tử đó sẽ phải xác định lại Trong trƣờng hợp đó, cần phải tăng giá trị sai số mặc định hoặc giảm số giá trị nồng độ mặc định để tính giá trị nồng độ trung bình Một số tác giả đã sử dụng thuật toán lọc Kalman để xác định các cấu tử trong hỗn hợp bằng phƣơng pháp trắc quang Kết quả cho thấy... http://www.lrc-tnu.edu.vn 3 NSAIDs), acetaminophen có rất ít tác dụng phụ với liều điều trị nên đƣợc cung cấp không cần kê đơn ở hầu hết các nƣớc [1], [2], [20] Tên gọi acetaminophen và paracetamol đƣợc lấy từ tên hóa học của hợp chất: para-acetylaminophenol và para-acetylaminophenol Acetaminophen có công thức phân tử là: C8H9NO2 Công thức cấu tạo : Tên IUPAC: N-(4-hydroxyphenyl) acetamit hay N-acetyl-P-aminophenol... cách giải hệ phƣơng trình nhƣ: giải bằng đồ thị, giải bằng phép ma trận vuông, phƣơng pháp khử Gauss, để xác định nồng độ của mỗi cấu tử Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 23 Một số tác giả sử dụng phƣơng pháp Vierordt để xác định đồng thời paracetamol và cafein trong thuốc viên nén bằng cách đo độ hấp thụ quang ở các bƣớc sóng 242 và 273 nm,... 16 Loratadin chuyển hóa nhiều khi qua gan lần đầu bởi hệ enzym microsom xytocrom P450; loratadin chủ yếu chuyển hóa thành decacboetoxyloratadin - là chất chuyển hóa có tác dụng dƣợc lý Khoảng 80% tổng liều của loratadin bài tiết ra nƣớc tiểu và phân ngang nhau, dƣới dạng chất chuyển hóa, trong vòng 10 ngày Sau khi uống loratadin, tác dụng kháng histamin của thuốc xuất hiện trong vòng 1 - . dex–tromethorphan hydrobromit trong thuốc viên nén Hapacol - CF bằng phương pháp trắc quang. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 2 Chƣơng 1 TỔNG. định đồng thời cc chất trong cùng hỗn hợp. Với những lí do nêu trên, chúng tôi chọn đề ti nghiên cứu: Xác định đồ ng thờ i a cetaminophen, loratadin và dex–tromethorphan hydrobromit trong. LOR và DEX trong mẫ u thuc Hapacol - CF v đnh gi độ đng củ a phé p phân tích theo phƣơng php thêm chuẩn. 63 3.8.1. Xc định hà m lƣợ ng ACE, LOR v DEX trong mẫ u thuc Hapacol