BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM HÀ NỘI - - LÊ VĂN CƠ NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP, CẤU TRÚC VÀ TÍNH CHẤT MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA QUINOLIN TRÊN CƠ SỞ EUGENOL TỪ TINH DẦU HƯƠNG NHU CHUYÊN NGÀNH : HÓA HỮU CƠ MÃ SỐ : 62.44.01.14 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SỸ HOÁ HỌC HÀ NỘI, 2014 Luận án hồn thành tại: BỘ MƠN HỐ HỮU CƠ – KHOA HÓA HỌC – TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM HÀ NỘI Phản biện 1: GS.TSKH Nguyễn Đình Triệu Trường Đại học KHTN – Đại học Quốc gia Hà Nội Phản biện 2: GS.TSKH Trần Văn Sung Viện Hàn lâm KH&Cn Việt Nam Phản biện 3: PGS.TS Đinh Thị Thanh Hải Trường Đại học Dược Hà Nội Luận án bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án cấp Trường Bộ mơn Hố Hữu – khoa Hóa học, trường Đại học Sư phạm Hà Nội Vào hồi … … ngày tháng năm 2014 Có thể tìm đọc luận án Thư viện trường Đại học Sư phạm Hà Nội thư viện Khoa học Kỹ thuật Trung ương MỞ ĐẦU Lý chọn đề tài Hóa học hợp chất dị vịng lĩnh vực phát triển mạnh mẽ tạo nhiều hợp chất có ứng dụng thực tiễn Trong lĩnh vực đó, dị vịng quinolin giữ vai trò quan trọng Nhiều hợp chất chứa khung quinolin sử dụng ngành công nghiệp khác mỹ phẩm, thực phẩm, chất xúc tác, thuốc nhuộm,… đặc biệt ngành dược phẩm Điển quinine, cinchonine, chloroquine, pamaquine,… sử dụng làm thuốc trị sốt rét Một số dẫn chất khác quinolin ứng dụng làm thuốc chữa trị ung thư camptothecin, kháng khuẩn, kháng nấm, chống lao phổi bedaquiline, Đáng ý diarylquinolin xếp vào mười loại kháng sinh hệ thay cho kháng sinh bị vi trùng kháng lại Không vậy, hợp chất loại quinolin cịn có nhiều ứng dụng hóa học phân tích: ferron, snazoxs, brombenzthiazo dùng làm chất thị phân tích số kim loại phương pháp trắc quang Nhiều phức chất với phối tử hợp chất quinolin nhiều nhóm có tính chất quang hố đáng quan tâm chế tạo pin mặt trời Mới đây, Nhóm tổng hợp hữu – trường Đại học Sư phạm Hà Nội phát phản ứng lạ: tổng hợp vòng quinolin từ hợp chất quinon-axi điều chế từ axit eugenoxyaxetic Nó mở hướng nghiên cứu tổng hợp hợp chất loại quinolin nhiều nhóm Tuy nhiên, phản ứng chưa ổn định, hiệu suất thấp, chế phản ứng chưa làm sáng tỏ Việc hoàn thiện phương pháp tạo vòng quinolin nghiên cứu chuyển hoá sản phẩm thu thành hợp chất khơng có ý nghĩa mặt lý thuyết mà cịn có triển vọng tìm kiếm hợp chất có hoạt tính sinh học cao phối tử cho nghiên cứu phức chất Do vậy, chọn đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc tính chất số dẫn xuất quinolin sở eugenol từ tinh dầu hương nhu” Mục đích, nhiệm vụ luận án – Hoàn thiện phương pháp nghiên cứu chế phản ứng tổng hợp vòng quinolin từ hợp chất quinon-axi điều chế từ eugenol có tinh dầu hương nhu – Tổng hợp số hợp chất thuộc loại quinolin nhiều nhóm – Nghiên cứu mối liên quan cấu trúc hợp chất tổng hợp với tính chất phổ chúng – Nghiên cứu khả phát huỳnh quang số hợp chất quinolin loại hemixianin – Thăm dò hoạt tính sinh học số hợp chất tổng hợp Phương pháp nghiên cứu ● Tổng hợp chất: vận dụng phương pháp tổng hợp hữu truyền thống có lựa chọn cải tiến cho thích hợp với đối tượng Chú trọng nâng cao hiệu suất, giảm lượng chất đầu, tinh chế cẩn thận để chất ● Nghiên cứu cấu trúc: Cấu trúc chất tổng hợp xác định nhờ phối hợp phổ IR, 1H NMR, 13C NMR, 2D NMR phổ MS Ở số hợp chất nghiên cứu thêm phổ UV-Vis, phổ phát xạ huỳnh quang phổ XRD đơn tinh thể Các phổ phân tích chi tiết, liệu phổ xếp hệ thống rút nhận xét ● Thử nghiệm hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm số chất với vi khuẩn Gram (+) Gram (-), nấm men, nấm mốc theo phương pháp pha loãng Thử nghiệm độc tính tế bào số hợp chất bốn dòng tế bào ung thư khác Thử nghiệm hoạt tính chống xy hố số hợp chất Đặc biệt, thử nghiệm hoạt tính chống sốt rét 7-cacboxymetoxy-6-hydroxy-3sunfoquinolin (Q) Những đóng góp luận án 4.1 Tổng hợp – Hồn thiện phương pháp tổng hợp vòng quinolin từ dẫn xuất quinonaxi xuất phát từ eugenol tinh dầu hương nhu dẫn tới hợp chất quinolin 7-cacboxymetoxy-6-hydroxy-3-sunfoquinolin (Q); Dùng phương pháp nhiễu xạ đơn tinh thể để khẳng định cấu trúc Q; Dùng phương pháp 1H NMR động đưa chế phản ứng tạo vòng quinolin chưa gặp tài liệu tham khảo – Phát phản ứng nucleophin bất thường hợp chất loại N-metylquinolini: nhóm cacboxymetoxy (OCH2COOH) nhóm amino (RNH) Nhờ nghiên cứu sâu rộng phản ứng này, đề xuất chế phản ứng bất thường – Phát phản ứng xảy đồng thời nhóm OCH2COOH nhóm NHNH2 nguyên tử Br nguyên tử H Trên sở thực nghiệm lý thuyết đưa chế phản ứng chưa thấy 4.2 Nghiên cứu cấu trúc tính chất – Đã xác định cấu trúc 60 hợp chất loại quinolin nhiều nhóm nhờ sử dụng phối hợp phương pháp phổ IR, 1H NMR, 13C NMR, HSQC, HMBC, NOESY MS – Cung cấp liệu tin cậy độ chuyển dịch hoá học số tương tác spin-spin proton cacbon số dãy hợp chất quinolin nhiều nhóm – Nghiên cứu phổ UV-Vis phổ phát xạ huỳnh quang 11 hợp chất loại 7ankylamino-1-metylquinolini-3-sunfonat chất hấp thụ vùng khả kiến phát huỳnh quang với λmax khoảng 505-674 nm – Đã xác định chất Q có hoạt tính chống sốt rét khơng mạnh; QNO2 có hoạt tính độc tế bào mức độ yếu; mẫu HzQBr có hoạt tính độc tế bào tế bào ung thư biểu mô; mẫu A0 Q có hoạt tính kháng khuẩn mạnh; mẫu HzQBr có khả kháng khuẩn yếu; mẫu V5 có khả kháng khuẩn trung bình R1 có khả kháng nấm mức yếu Bố cục luận án Luận án gồm 148 trang đánh máy, in giấy A4 với 26 sơ đồ, 59 hình ảnh 45 bảng phân bố sau: Mở đầu: 03 trang; Tổng quan 25 trang; Thực nghiệm 17 trang; Kết thảo luận 87 trang; Kết luận 02 trang; Tài liệu tham khảo 14 trang Ngồi cịn có phần phụ lục 126 trang NỘI DUNG CỦA LUẬN ÁN Chương TỔNG QUAN Đã tổng quan tài liệu ngồi nước tình hình nghiên cứu tổng hợp hợp chất đồng vòng, dị vòng từ chất đầu eugenol có tinh dầu hương nhu sơ lược tình hình nghiên cứu hợp chất chứa vòng quinolin Đặc biệt nhận thấy phản ứng khử khép vòng hợp chất quinon-axi điều chế từ eugenol tạo hợp chất loại quinolin (do Nhóm tổng hợp Hữu – trường Đại học Sư phạm Hà Nội phát hiện) phản ứng cần tiếp tục hoàn thiện nhằm mở hướng nghiên cứu dẫn chất quinolin nhiều nhóm Chương THỰC NGHIỆM 2.1 TỔNG HỢP Q VÀ MỘT VÀI DẪN XUẤT CỦA Q Sơ đồ Sơ đồ tổng hợp Q số dẫn xuất Q Kết tổng hợp dẫn xuất Q Bảng Cấu tạo liệu tổng hợp dẫn xuất Q Các phổ đo phân tích 13 H C QC BC x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x - TT Kí hiệu R1/R2 R3/R4 H% 10 11 12 13 14 MeQ EsQ HzQ QAc QCHO QCl QBr EsQBr HzQBr QNO2 QNH2 QNHAc MeQBr MeQNO2 Me/H H/H H/H H/H H/CHO H/Cl H/Br H/Br H/Br H/NO2 H/NH2 H/NHCOMe Me/Br Me/NO2 H/OH H/OMe H/NHNH2 COMe/OH H/OH H/OH H/OH H/OMe H/NHNH2 H/OH H/OH H/OH H/OH H/OH 64,9 65,2 62,3 55,1 27,0 62,3 70,1 65,1 71,9 37,0 80,1 50,0 66,8 - IR x x x x x x x x x x x x x x 15 MeQNHNH2 - x x - - - - 14 14 13 12 MS x x x x x x x x x x x x - 2.2 PHẢN ỨNG CỦA QCHO VỚI CÁC HỢP CHẤT AMINO Bảng Cấu tạo liệu tổng hợp imin R1-R7 TT KH Y H% PhNH 70,0 Các phổ đo phân tích IR x 13 H x C - QC - BC - NOESY - MS - x - - - - - - - - R1 x x R2 2,4-(NO2)2PhNH 79,8 Ph 70,0 R3 x x R4 2-MePh 60,4 x x x - x - x R5 4-MePh 74,2 x x x - - - - R6 Naphtyl 73,2 x x x x x x - R7 Xyclohexyl 50,0 x x - - - - - 7 1 2.3 PHẢN ỨNG CỦA MeQBr VỚI ANKYLAMIN Bảng Cấu tạo liệu tổng hợp chất S1-S8 TT KH 10 11 12 13 14 S1a S1b S2a S2b S3a S3b S4a S4b S5a S5b S6a S6b S7a S8b (*) H (%) Me 72 Me Et 68 Et Pr 72 Pr PhCH2 74 PhCH2 (*) 65 HOCH2CH2 (*) 64 CH2CH2NH2.HCl (*) 68,4 Xiclo-C6H11 R Rf** 0,74 0,70 0,68 0,65 0,67 0,65 0,55 0,50 0,64 0,62 0,18 0,08 0,12 0,61 Các phổ đo phân tích IR x x x x x x x x x x x x x x 14 H x x x x x x x x x x x x x x 14 13 C x x x x x x x x x x x x X x 14 QC x x x x : muối nội); (**): Bản mỏng hệ dung môi MeOH/CHCl3 (1:1)) BC x x x x x x MS x x 2.4 PHẢN ỨNG CỦA MeQNO2 VỚI ANKYLAMIN Bảng Cấu tạo liệu tổng hợp chất T1-T8 TT KH H (%) R T1a H T1b Me T2 Et T3 Pr T4 PhCH2 T5 HOCH2CH2 T6 T7 CH2CH2NH2.HCl Xiclo-C6H11 T8 50,6 70,3 50,2 70,4 66,8 58,5 58,2 - Rf* 0,80 0,75 0,60 0,62 0,65 0,70 0,55 0,30 0,70 Các phổ đo phân tích IR x x x x x x x x x 13 H x x x x x x x x x C x x x x x x x x x (Rf*: Bản mỏng hệ dung môi MeOH/CHCl3 (1:2)) QC BC x x x x x x MS x x x x x x x 2.5 TỔNG HỢP VÀ PHẢN ỨNG CỦA QNHNH2 VỚI HỢP CHẤT CACBONYL Bảng Cấu tạo liệu tổng hợp hydrazon V1-V13 TT KH R1 R2 10 11 12 13 V1 V2 V3 V4 V5 V6 V7 V8 V9 V10 V11 V12 V13 H Ph H 3-MePh H 3-OHPh H 4-OHPh H 4-ClPh H 4-NO2Ph H 4-Me2NPh H 4-OH-3-OCH3Ph H 2,4-(OH)2Ph Me Me Me Et Me Ph Me 4-NH2Ph H% Rf * 64,0 65,2 61,0 61,0 71,6 60,4 67,5 68,0 50,0 71,3 66,7 65,0 63,7 0,84 0,78 0,83 0,83 0,80 0,77 0,82 0,83 0,81 0,80 0,79 0,76 0,82 Các phổ đo phân tích IR x x x x x x x x x x 10 (Rf*: Bản mỏng hệ dung môi MeOH/CHCl3 (1:1)) H x x x x x x x x x x x x x 13 13 C x x x x x x x x x x x x x 13 QC BC MS x x x x x x x x x x x x x x x x Chương KẾT QUẢ THẢO LUẬN 3.1 Q: 7-CACBOXYMETOXY-6-HYDROXY-3-SUNFOQUINOLIN 3.1.1 Hoàn thiện phương pháp tổng hợp Q Bằng cách thay đổi tỷ lệ số mol chất phản ứng, thay đổi nhiệt độ, thời gian giai đoạn phản ứng thay tác nhân axit hố giai đoạn 2, chúng tơi tìm điều kiện cho phản ứng tổng hợp Q đạt hiệu suất cao ổn định Hợp chất Q kiểm tra phổ IR, NMR MS, kết phù hợp với công bố trước Kết phân tích nhiễu xạ đơn tinh thể (hình 1) cho thấy Q có cấu trúc phù hợp với cơng thức dự kiến Hình Cấu trúc Q xác định phương pháp XRD đơn tinh thể 3.1.2 Nghiên cứu chế phản ứng tạo thành Q từ A0 Qua theo dõi tiến trình phản ứng phương pháp 1H NMR, đề nghị chế cho chuyển hóa từ A0 thành Q sơ đồ Sơ đồ Cơ chế phản ứng tạo thành Q từ A0 3.2 TỔNG HỢP, CẤU TRÚC VÀ TÍNH CHẤT MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA Q Từ chất chìa khố Q, nhờ phản ứng metyl hố, halogen hoá, nitro hoá, axyl hoá, este hoá, hydrazit hoá ngưng tụ tổng hợp 14 hợp chất loại quinolin nhiều nhóm – Phổ IR dẫn xuất Q có chứa vân đặc trưng cho nhóm chức OH, NH, CH, C=O, … phù hợp với cấu tạo liệt kê bảng 3.5 – 3.17 luận án – Phổ 1H NMR, 13C NMR HSQC, HMBC MS đưa bảng 3.5 - 3.17 luận án Dữ liệu phổ cho thấy chất tổng hợp có cấu tạo phù hợp với công thức dự kiến - Kết phân tích nhiễu xạ đơn tinh thể hợp chất EsQBr trình bày hình Hình Cấu trúc EsQBr xác định phương pháp XRD đơn tinh thể 3.3 TÍNH CHẤT PHỔ VÀ CẤU TRÚC CÁC IMIN R1-R7 3.3.1 Phổ hồng ngoại (IR) Một số vân hấp thụ phổ IR imin R1-R7 trình bày bảng 3.19 luận án 3.3.2 Phổ NMR MS R1-R7 ứng -OCH2COOH ankylamin trình bày phản ứng bất thường chưa có tiền lệ Để giải thích phản ứng bất thường đề nghị chế gần giống với chế SNAr (hay chế cộng – tách) mô tả sơ đồ Sơ đồ Cơ chế phản ứng nhóm OCH2COOH amin 3.4.2 Phổ hồng ngoại (IR) S1-S8 Trên phổ IR MeQBr có vân hấp thụ đặc trưng liên kết C=O 1754 cm-1, phổ S1-S8 lại vân hấp liên kết C=C, C=N vòng quinolin vùng 1540-1610 cm-1; vùng 3000-3500 cm-1, vân hấp thụ phổ MeQBr đan xen vào tạo thành dải hấp thụ, phổ S1-S8, có tách biệt rõ ràng hai vân dao động amin với cường độ trung bình Một số vân hấp thụ phổ IR chất dãy S1-S8 liệt kê bảng 3.24 luận án 3.4.3 Phổ NMR S1-S8 Dựa vào độ chuyển dịch hoá học, số tương tác spin-spin kết hợp với phân tích phổ 2D NMR, chúng tơi quy kết xác tín hiệu cộng hưởng proton chất S1-S8, liệu phổ 1H NMR liệt kê bảng Bảng Tín hiệu 1H NMR S1-S8,  (ppm), J (Hz) H1 H2 H4 H8 S1a 4,23 s;3H 8,35 s;1H 8,36 s;1H 6,39 s;1H S1b 4,37 s;3H 9,09 s;1H 8,75 s;1H 6,71 s;1H H11 2,99 d;3H J=5 3,01 d;3H J=5 H12 H13 H11’(**) H12’(**) H13’(**) khác - - 2,39 s;3H - - NH:7,56; NH3+: 7,56 - - - - - NH: 7.86 H1 H2 H4 8,35 8,26 d;1H d;1H J=1 J=1 9,08 8,75 d;1H s;1H J=1 H8 S2a 4,23 s;3H S2b 4,37 s;3H S3a 4,22 s;3H 8,33 s;1H 8,25 s;1H S3b 4,36 s;3H 9,07 s;1H 8,74 s;1H S4a 4,12 s;3H 8,34 d;1H J=1 8,28 s;1H 6,53 s;1H S4b 4,23 s;3H 8,75 s;1H 6,81 s;1H S5a 4,22 s;3H 8,27 s;1H 6,51 s;1H S5b 4,36 s;3H 8,75 s;1H 6,88 s;1H S6a 4,27 s;3H 8,36 s;1H 6,59 s;1H S6b 4,44 s;3H 8,78 s;1H 7,01 3,79 q s;1H J = 6,5 9,05 d;1H J=1 8,34 d;1H J=1 9,09 d;1H J=1 8,46 d;1H J=2 9,13 d;1H J=2 6,46 s;1H H11 2,83 q;2H J=7 6,78 s;1H 3,49 2,74 t;2H J = 7,5 3,40 6,77 d;2H s;1H J=6 6,4 s;1H 4,63 d;2H J=6 4,70 d;2H J=6 3,45 q;2H J = 5,5 3,52 q;2H J = 5,5 3,71 q;2H J=6 S7a(*) 3,94 8,34 8,25 5,90 s;3H s, 1H s, 1H s, 1H 2,58 d;2H J=7 S8b 4,37 9,06 8,76 6,84 s;3H s, 1H s, 1H s, 1H 3,79 m,1H (*) Đo dung môi D2O); H12 H13 H11’(**) H12’(**) H13’(**) 1,14 3,42 1,26 t;3H m;2H t;3H J=7 J=7 J=7 1,27 t;3H J = 7,5 1,56 0,90 Bị 1,70 0,96 m;2H t;3H che m;2H t;3H J = 7,5 J = 7,5 lấp J = 7,5 J = 7,5 1,70 0,96 q;2H t;3H J = 7,5 J = 7,5 H12/H16/H13’/H17’(**): 7,43 t; 4H; J = 7,5 H13/H14/H15: 7,35 t, 3H; J = 7,5 H14’/H16’(**): 7,39 t; 2H; J = 7,5; H5’(**): 7,26 t; 1H; J = 7,5 H12/H16: 7,47 d; 2H; J = 7,5 H13/H15: 7,36 dd; 2H; J1 = 8;J2 = H14: 7,27 t; 1H; J = 7,5 3,69 t;2H J = 5,5 3,71 t;2H J = 5,5 3,19 t;2H J=6 3,10 dd;2H J1 = 5,5 J2 = 6,5 H14: 1,35 1,63 3,11 s;2H s;2H s; 2H H12e/H16e: 1,97 m;2H; H14e: 1,64d;1H; H14a:1,21 m;1H H13e/H15e: 1,77 m;2H; H12a/H13a/ H15a/ H16a: 1,47 m;4H (**) khác NH: 7,25 NH: 7,71 NH:7,27 NH: 7,68 NH: 7,79 NH: 8,37 NH: 7,34 NH: 7,50 NH:7,87; NH3+: 8,13 NH: 7,85 NH3+: 8,19 - NH: 7,13 H11’ – H17’ proton amin tạo muối Bảng cho thấy, phổ 1H NMR chất S1a–S7a tương tự khác biệt so với phổ MeQBr tín hiệu  = 5,21 ppm proton H7a, tín hiệu cộng hưởng H2, H4, H8 chuyển dịch vùng trường mạnh so với MeQBr hiệu ứng +C nhóm RNH (đã thay nhóm OCH2COOH) Ngồi ra, vùng 7-7,9 ppm xuất vân ba cường độ 1H proton NH (thuộc nhóm RCH2NH) Đối với chất S1a-S4a, ngồi tín hiệu cộng hưởng phân tử 7ankylamino (kí hiệu Q-NHR), cịn xuất tín hiệu ion amino RNH3+ với tỷ lệ cường độ Q-NHR/RNH3+ 1:1 Do vậy, cho rằng, hợp chất tồn dạng muối amino [RNH-Q-O]- [H3N-R]+ Đối với S6a S7a, amin sử dụng amin hai chức, nên phổ không thấy xuất tín hiệu cộng hưởng phân tử amino tạo muối mà nhóm NH2 cịn lại tạo muối nội phân tử Trên phổ 13C NMR chất dãy S1-S8, thấy đủ tín hiệu cộng hưởng ngun tử cacbon khơng tương đương, phù hợp với công thức cấu tạo chúng Điểm khác biệt với phổ 13C NMR MeQBr khơng xuất tín hiệu cộng hưởng vùng 160-180 ppm C7b (nhóm COOH); khơng xuất tín hiệu 60-70ppm nguyên tử C7a (nhóm OCH2) Trên phổ HMBC chất có vân giao C7 H11, vân giao NH với C6 C8 (ví dụ j i hình 4) điều khẳng định nhóm amin R-NH thay cho nhóm OCH2COOH vị trí Hình Một phần phổ HMBC S6b Kết hợp kết phân tích phổ HSQC, HMBC, tín hiệu phổ 13 C NMR S1-S8 quy kết bảng Bảng Độ chuyển dịch hóa học phổ 13C NMR S1-S8 S1a S1b S2a S2b S3a S3b S4a S4b S5a S5b S6a S6b S7a(*) S8b C1 45,6 44,4 43,8 44,5 43,8 44,4 43,8 44,4 43,80 44,5 44,0 45,1 44,4 44,5 C2 131,3 141,3 131,4 141,4 131,6 141,4 131,8 141,7 131,3 141,5 C3 135,1 136,3 135,0 136,2 135,0 136,2 135,1 136,5 135,1 136,3 135,7 136,7 134,2 136,2 C4 128,0 136,4 128,1 136,5 128,2 136,5 C5 97,1 C6 157,5 145,9 157,5 145,8 157,4 145,8 157,5 145,9 157,7 145,8 C7 152,6 148,5 151,4 147,5 151,5 147,7 151,3 147,4 151,8 147,9 151,3 147,5 C8 86,2 C9 135,5 138,6 135,5 138,6 135,5 138,6 135,3 138,2 135,4 138,5 135,7 138,3 134,2 138,6 C10 125,7 121,6 125,6 121,6 125,5 121,6 C11 29,1 29,7 36,7 37,3 43,6 44,1 C12 - - 13,7 13,2 21,4 20,8 C16 - - - - - - C14 - - - - - C13 - - - - 11,5 11,4 C15 - - - - - - Ci - - - - - 105,0 90,2 97,2 86,26 105,4 90,3 97,3 86,4 105,5 90,4 - 141,6 130,6 141,5 136,6 128,0 136,5 128,9 136,5 130,0 136,5 97,5 87,2 105,6 91,1 97,1 86,5 105,4 90,77 98,1 105,4 100,8 105,8 - 146,1 156,1 145,7 87,0 91,1 146,5 87,2 90,6 121,7 125,7 121,6 125,6 121,8 125,1 121,5 45,6 44,7 45,2 72,5 45,1 42,4 59,1 58,9 37,7 37,1 29,6 - - - - - - - - - 40,5 - - - - 25,2 - - - - 138,3 137,5 - - - - - - 127,2 45,7 128,5 127,3 128,5 127,6 50,99 31,3 25,1 24,5 (**) 24,5 34,2 - 40,5 42,4 - - - - - - - (**) - 12,6 - 20,4 134,0 - - - - - - - (**) - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - C11’ C12’ - - - - 10,8 (**) - - - - - - (**) C13’ C17’ - - - - - - (**) - - - - - - (**) - - - - - - C14’ C16’ C15’ (*) Đo dung môi D2O; (**) 128,8 128,5 127,2 C11’ – C17’ nguyên tử cacbon amin tạo muối Điểm khác biệt phổ 13C NMR chất S1b-S8b so với phổ chất S1a-S8a là: tín hiệu nguyên tử cacbon ion ankylamino (RNH3+); tín hiệu C6 chất dãy S1a-S8a thể vùng 156158 ppm chứng tỏ C6 liên kết với nhóm O–, cịn dãy S1b-S8b, tín hiệu vùng 145,5-146,1 ppm chứng tỏ C6 liên kết với nhóm OH Đối với S6 S7, amin sử dụng amin hai chức, phổ 13 C NMR S6a S6b có 11 tín hiệu tương ứng có 11 ngun tử cacbon; S7a có 13 tín hiệu Tuy nhiên, phổ S6a S7a tín hiệu C6 cộng hưởng 156,1 ppm (giống với S1a-S5a), phổ S6b cho tín hiệu C6 146,1 ppm (giống với S1b-S5b S8b) Do khẳng định, S6a S7a tạo muối nội phân tử nhóm OH vị trí với nhóm NH2 thứ hai phân tử ankylđiamin; S6b tạo muốn với phân tử axit (ở axit HCl dung môi kết tinh) 3.4.4 Phổ MS số chất dãy S Chúng ghi phổ khối hợp chất S4b S5b Kết phân tích phổ hợp chất nhận khối lượng phân tử khối lượng tính theo cơng thức dự kiến với pic ion giả phân tử có cường độ lớn (bảng 9) Bảng Kết phân tích phổ MS S4b S5b KH CTPT/M C H BrN2O4S S4b 17 15 422/424 C H BrN2O5S S5b 12 13 376/378 Các pic chính, m:z / cường độ (%) 445/100, 447/98: [M+Na+]; 423/47, 425/46: [M+H+] 421/94, 423/100: M-H+] 399/95, 401/100: [M+Na+]; 377/28, 379/32: [M+H+] 375/92, 377/100: [M-H+] 3.4.5 Phổ UV-Vis phổ huỳnh quang số chất dãy S Phổ UV-Vis MeQBr khác nhiều so với phổ chất S1-S3 S5, có vân phổ tách biệt tách biệt khỏi phổ chất khác, phổ chất cịn lại vân hấp thụ vùng khả kiến xen lấp nhiên đủ nhận hai đỉnh phổ riêng biệt, ngồi cịn có vài vai phổ Giá trị λmax cường độ vân hấp thụ liệt kê bảng 10 Ở bảng có đưa thêm giá trị λmax phổ UV-Vis S2a S2b đo trạng thái rắn để tiện so sánh Bảng 10 Các vân hấp thụ UV-Vis S1-S3 S5, λmax (nm)/ logε KH MeQBr S1a S1b Vân I 241/ 0.9975 254/ 1.0411 254/ 1.0386 253/ 0.8539 S2a * 245 254/ 1.0464 S2b * 240/ 255/ 0.9447 S3a 255/ 1.1373 S3b 254/ 0.9277 S5a 255/ 0.6208 S5b (*) Đo trạng thái rắn Vân II 294/ 0.8363 284/ 0.7198 284/ 0.7189 286/ 0.6673 * 305 284/ 0.7541 * 305/ 284/ 0.6756 284/ 0.8160 284/ 0.6677 283/ 0.4524 Vân III 366/ 0.2855 413/ 0,6573 414/ 0,6593 414/ 0,5406 * 385 415/ 0,6965 * 370/ 417/ 0,6370 415/ 0,7651 414/ 0,6221 413/ 0,4167 Vân IV 420/ 0.1659 430/ 0.6641 429/ 0.6667 430/ 0.5510 * 450 430/ 0.7077 * 440/ 430/ 0.6435 431/ 0.7773 429/ 0.6182 427/ 0.4261 Kết cho thấy, thứ nhất, chất S1-S3 S5 hấp thụ mạnh vùng khả kiến khác với MeQBr hấp thụ vùng tử ngoại; thứ hai, giá trị λmax vân hấp thụ III IV chất S1a-S3a S5a giống với S1b-S3b S5b tương ứng Giá trị λmax , cường độ phát huỳnh quang I độ rộng vân phổ số chất dãy S liệt kê bảng 11 Bảng 11 Cực đại phát huỳnh quang chất nghiên cứu Hợp chất λmax (nm) I (au) MeQBr S1a S2a S3a S5a S6a 644; 685 594; 674 600; 674 589; 674 587; 674 596; 674 878; 1033 6574; 3014 3508; 2023 7194; 3508 4748; 2178 2550; 1343 Hợp chất λmax (nm) S4a S1b S2b S3b S5b S6b 543 514 522 505 516 532 I (au) 43872 30880 13356 5053 20397 2529 Độ rộng (nm) 78,1 91,4 56,8 71,6 62,1 70,8 Từ số liệu bảng 11, rút nhận xét sau: phát quang chất S1a; S2a; S3a; S5a S6a tương tự nhau; phát quang chất S1bS6b tương tự khác nhiều so với MeQBr S4a Điều MeQBr khơng thuộc loại hemixianin cịn S4a có thêm nhân benzen Các chất màu xianin dùng công nghệ sinh học Cy2, Cy3,Cy3B, Cy3.5 Cy5 có λmax vân phát huỳnh quang tương ứng 506; 570; 572; 594 670 nm Các chất S4a, S1b, S2b S5b có λmax vân phát huỳnh quang tương tự với chất trên, có cường độ phát huỳnh quang mạnh độ rộng vân phổ nhỏ chắn có ích cho việc sử dụng chúng vào mục đích phân tích 3.5 TÍNH CHẤT PHỔ VÀ CẤU TRÚC CÁC CHẤT T1-T8 3.5.1 Phổ IR chất T1-T8 Phổ IR chất T1-T8 có nhiều điểm tương tự nhau: khơng có vân hấp thụ đặc trưng cho dao động nhóm C=O vùng 1700 -1750 cm-1, đồng thời vùng 3000-3500 cm-1 xuất thêm hai vân dao động amin với cường độ trung bình (Bảng 3.33 luận án) 3.5.2 Phổ NMR chất T1-T8 Phổ 1H NMR chất T1–T8 có nhiều điểm tương tự nhau, chúng khác phần gốc amin (RNH) khác so với phổ MeQNO2: xuất tín hiệu với cơng thức cấu tạo dự kiến, tức tín hiệu  = 5,1 ppm cường độ 2H (H7a) chất đầu MeQNO2, tín hiệu cộng hưởng H2, H4, H8 chuyển dịch vùng trường mạnh so với MeQNO2 hiệu ứng +C nhóm RNH (đã thay nhóm OCH2COOH, bảng 12) Bảng 12 Tín hiệu 1H NMR T1-T8,  (ppm), J (Hz) KH H1 H2 9,03 s;1H 8,91 s;1H H4 8,48 d;1H J =1,5 8,42 s;1H 8,43 s;1H T1a 4,17 s;3H 8,52 s;1H 4,34 s;3H 4,34 s;3H 7,07 s;1H 6,65 s;1H T3 4,32 s;3H 8,86 s;1H 8,42 s;1H 6,69 s;1H T4 8,85 4,32 8,42 d; 1H s; 3H s;1H J=1 6,69 s;1H T5 4,19 s;3H 8,79 s;1H 8,44 s;1H 6,70 s;1H 3,67 s; 2H T6 4,32 s;3H 8,90 d;1H J=1 8,43 s;1H 6,81 s;1H 3,51 t; 2H J=6 T8 4,33 s;3H 8,86 s;1H 8,40 s;1H 6,75 s;1H T1b T2 Trên phổ 13 H8 H11 H12 H16 H13 H15 H14 khác 6,76 s;1H - - - - - - NH4+: 7,10 s - - - - - - - - - - - NH: 7,9 tù - - - - NH: 7,75 tù - - - - NH: 7,75 tù 3,02 s;3H 3,46 1,26 q; 2H t; 3H J = 7,5 J = 7,5 3,40 1,70 t; 2H m; 2H J = 7,5 J = 7,5 7,54 d; 2H J = 7,5 7,34 t; 2H J = 7,5 7,27 t; 1H NH: 8,32 tù J = 7,5 3,70 t; 2H J=6 H12e, H16e: 1,96 m; 2H 3,77 H12a/H13a/H15a/H16a:1,46m;4H m;1H H13e/H15e: 1,75 m; 2H H14e: 1,64 d;1H; H14a:1,22 m; 1H NH: 7,65 tù NH: 7,30 tù C NMR chất T1-T8, chúng tơi thấy đủ tín hiệu cộng hưởng nguyên tử cacbon không tương đương phù hợp với công thức Khác biệt với phổ MeQNO2: Khơng thấy xuất tín hiệu cộng hưởng vùng 160180 ppm C7b tín hiệu 60-70ppm C7a (trong nhóm OCH2COOH) Mặt khác, phổ HMBC chất có pic giao C7 H11 Điều chứng tỏ nhóm OCH2COOH bị nhóm RNH vị trí Kết hợp kết phân tích 13C NMR phổ HMBC xác định độ chuyển dịch hóa học nguyên tử cacbon phân tử T1-T8 (bảng 13) Bảng 13 Độ chuyển dịch hóa học C phổ 13C NMR T1-T8, δ (ppm) T1a 44,0 136,0 134,1 125,4 126,5 157,94 154,41 90,6 133,4 121,4 - C1 C2 C3 C4 C5 C6 C7 C8 C9 C10 C11 C12 C16 C13 C15 C14 Ci T1b 44,3 139,9 136,8 129,7 130,9 146,62 150,9 94,5 135,2 116,9 - T2 44,62 138,67 136,59 128,97 129,50 148,45 150,34 90,24 135,59 117,59 29,64 - T3 44,56 138,11 136,56 128,44 129,24 149,39 149,49 89,92 135,38 117,87 40,09 13,33 - T4 44,62 138,16 136,52 128,48 129,78 149,30 149,73 90,02 135,40 117,86 44,09 20,91 11,43 - T5 44,56 138,00 137,56 128,56 129,13 149,71 150,20 90,65 134,94 118,28 45,76 127,70 128,56 127,33 136,78 T6 44,64 138,59 136,67 128,79 129,48 148,71 149,75 90,63 135,37 117,66 45,16 58,88 - T8 44,60 138,18 136,56 128,35 129,38 149,21 148,38 90,11 135,31 117,73 50,63 31,24 25,03 24,32 - 3.4.3 Phổ khối lượng hợp chất T1-T8 Chúng ghi phổ ESI MS chất T1, T2, T4 Các pic phổ cho thấy khối lượng phân tử chúng khối lượng tính theo cơng thức dự kiến (bảng 14) Bảng 14 Kết phân tích phổ MS T1, T2 T4 KH NHR T1 NH2 T2 NHCH3 T4 NHC3H7 CTPT/M C10H9N3O6S 299 C11H11N3O6S 313 C13H15N3O6S 341 Các pic chính, m/z / cường độ (%) 298/100: [M-H+]; 299/11: 13C; 300/5,7: 34S; 282/10: [M-H+-O]312/100: [M-H+]; 313/13: 13C; 314/6: 34S; 297/10: [M-H+-CH3]340/100: [M-H+]; 331/15: 13C; 342/7: 34S; 325/10: [M-H+-CH3]- 3.5 HYDRAZIN QNHNH2 VÀ CÁC HYDRAZON V1-V13 3.5.1 MeQNHNH2: 7-hydrazinyl-6-hydroxy-1-metylquinolini-3-sunfonat Khi đun cách thuỷ hỗn hợp gồm MeQBr hydrazin dư khoảng giờ, thu chất rắn màu vàng nâu, sẫm màu dần để ngồi khơng khí Trên sắc kí mỏng sản phẩm có vết xít Chúng tơi kí hiệu sản phẩm Qhh Phổ IR NMR Qhh chứng tỏ nhóm OCH2COOH đính với nhân thơm bị thành nhóm NHNH2 Đồng thời nguyên tử Br vị trí bị thành nguyên tử H theo sơ đồ Sơ đồ Cơ chế phản ứng nhóm OCH2COOH thành nhóm NHNH2 Ở sơ đồ trên, phản ứng thứ tương đồng với phản ứng nhóm OCH2COOH ankylamin xảy theo chế mục 3.4.1, chế phản ứng thứ hai đề nghị sơ đồ đây: Sơ đồ Cơ chế phản ứng Br thành H cho MeQBr tác dụng với hidrazin 3.5.2 Cấu trúc tính chất phổ hydrazon V1-V13 a Phổ IR hydrazon V1-V13 Trên phổ IR V1-V13 có nhiều điểm tương đồng với nhau: khơng có vân hấp thụ đặc trưng cho dao động hóa trị nhóm C=O axit vùng 1700 -1750 cm-1 mà xuất hiên vân hấp thụ 1625-1630 cm-1 thuộc dao động liên kết C=N (Bảng 3.39 luận án) b Phổ NMR hydrazon V1-V13 Phổ 1H NMR 13C NMR hydrazon nghiên cứu chứa tín hiệu nhiều nhóm proton nhiều nguyên tử cacbon Kết hợp với phân tích phổ HMBC, chúng tơi quy kết xác tín hiệu phổ 1H NMR hydrazon bảng 15 Bảng 15 Tín hiệu phổ 1H NMR V1-V13,  (ppm), J (Hz) KH Công thức H1 H2 H4 H5 H8 Hi; H11 H12 H16 H13 7,84 dd;2H J1 = J2 = H15 H14 Khác V1 9,13 4,48 8,91 d;1H s;1H s;1H J=1,5 7,56 s;1H 7,75 s;1H 8,57 s;1H V2 9,13 4,49 d;1H s;1H J=1 8,92 s;1H 7,56 s;1H 7,73 s;1H 8,54 s;1H V3 4,47 9,13 s;1H s;1H 8,91 s;1H 7,55 s;1H 7,69 s;1H 8,47 s;1H 7,21 d;2H J=2 V4 4,44 9,08 s;1H s;1H 8,86 7,65 7,51 s s;1H s;1H 8,46 s;1H 7,66 d;2H J = 8,5 6,86 d J = 8,5 V5 9,14 4,49 d;1H s;1H J=1 8,93 s;1H 7,57 s;1H 7,75 s;1H 8,55 s;1H 7,85 d;2H J = 8,5 7,53 d J = 8,5 - NH: 11,26 OH6: 11,89 V6 4,52 9,17 s;1H s;1H 8,96 s;1H 7,59 s;1H 7,84 s;1H 8,63 s;1H 8,29 d;2H J = 8,5 8,07 d J = 8,5 - NH: 11,50 OH6:11,96 V7 4,43 9,07 s;1H s;1H 8,83 s;1H 7,52 s;1H 7,63 s;1H 8,46 s;1H 7,67 d;2H J=9 6,88 d J=6 - NH: 11,03 OH6: 11,85 H14a: 3,01 - NH: 9,60 OH6: 11,1 H13a: 3,89 OH14: 9,55 7,60 s;1H 7,64 d;1H J = 7,5 7,27 t;1H J=8 - 6,84 NH: 11,17 dd,1H OH6: 11,91 J1= 7,5 OH13:9,7 J2= 1,5 NH: 11,04 OH6: 11,85 OH14: 9,90 7,18 dd;1H J1 = 8,5 J2 = - 6,86 d;1H J = 8,5 6,36 s;1H 6,37 s;1H - NH: 11,04 OH6: 11,85 OH12:11,1 OH14:11,8 - - - NH: 9,1 Hk:2,06 s;3H - - - V8 8,85 s;1H 7,51 s;1H 7,70 s;1H 8,45 s;1H V9 4,44 9,06 s;1H s;1H 8,84 s;1H 7,51 s;1H 7,65 s;1H 8,75 s;1H - 7,67 d;J=8 V10 4,39 9,12 s;1H s;1H 8,90 s;1H 7,53 s;1H 7,47 s;1H 2,12 s;3H - - V11 4,38 9,11 s;1H s;1H 8,88 s;1H 7,52 s;1H 7,47 s;1H V12 9,16 4,49 d;1H s;1H J=1 8,96 s;1H 7,60 s;1H V13 4,44 9,10 s;1H s;1H 8,89 s;1H 7,59 s;1H 2,40 1,15 q,2H t;3H J=7,5 J=7,5 7,98 dd;2H 7,74 J1 = 8,5 s;1H J2 = - 7,37 7,25 NH: 11,20 t;1H d;1H OH6: 11,89 J = 7,5 J = 7,5 H13a: 2,38 - 7,43 d;1H J=2 4,46 9,08 s;1H s;1H 7,53 s;1H NH: 11,22 OH6:11,91 7,47 m;3H 7,70 d;2H J = 8,5 7,48 m;3H 6,61 d J = 8,5 - NH: 9,11 OH6: 11,91 Hk:2,04 s;3H NH: 9,42 OH6: 12,0 Hk:2,46 s;3H NH: 9,30 OH6: 11,95 NH2: 5,68 Hk:2,35 s;3H Phổ phổ 13C NMR V1-V13 thấy đủ tín hiệu cộng hưởng nguyên tử cacbon không tương đương phù hợp với công thức dự kiến Kết hợp với phổ HMBC xác định độ chuyển dịch hóa học nguyên tử cacbon V1V13 bảng 16 Bảng 16 Độ chuyển dịch hóa học C phổ 13C NMR V1-V13, δ (ppm) C1 C2 C3 C4 C5 C6 C7 C8 C9 C10 C11 C12 C16 C14 C13 C15 Ci Khác V1 44,1 141,3 137,3 137,8 109,3 147,0 143,2 94,3 136,6 124,6 134,4 127,1 127,2 128,9 146,3 - V2 44,1 141,3 137,3 137,8 109,3 147,0 143,3 94,2 136,6 124,2 134,3 128,8 130,6 124,6 138,1 127,7 146,5 C13a: 20,9 V3 44,1 141,3 137,2 137,8 109,3 147,0 143,3 94,1 136,6 124,6 135,6 118,4 113,1 117,2 157,7 129,9 146,5 - V4 44,1 141,0 136,9 137,5 109,0 146,9 143,4 93,5 136,8 124,4 125,4 128,9 V5 44,2 141,4 137,4 137,8 109,3 147,1 143,1 94,5 136,5 124,7 133,3 V6 44,3 141,8 138,2 140,8 109,7 147,5 142,7 95,4 137,8 125,0 136,2 124,1 V7 43,9 140,8 136,9 137,3 108,9 147,2 143,4 93,3 136,7 124,4 V8 43,9 141,0 136,9 137,5 109,0 147,0 143,4 93,7 136,8 124,4 125,9 109,6 128,7 128,5 121,7 159,4 134,2 147,1 147,0 149,0 115,8 127,8 148,1 128,9 115,6 146,9 144,8 143,2 146,8 C13a: C14a 55,6 V9 43,9 140,8 136,9 137,3 108,1 147,0 143,2 93,0 136,8 124,4 128,7 160,7 112,0 158,3 102,4 108,9 145,6 - V10 44,0 141,1 137,2 137,7 109,0 146,9 143,6 93,5 136,6 124,3 25,3 156,1 Ck: 17,0 V11 44,1 141,2 137,1 137,8 109,1 146,9 143,7 93,1 136,7 124,3 31,7 9,44 159,6 Ck: 15,7 V12 44,1 141,6 137,7 138,1 109,3 147,1 143,1 94,9 136,4 124,7 137,6 V13 44,0 141,0 137,0 137,6 108,8 147,1 143,3 93,7 136,7 124,6 124,5 126,3 127,7 129,4 150,5 129,4 113,3 151,9 153,1 Ck: Ck: 13,4 13,0 c Phổ MS hydrazon V1-V13 Chúng ghi phổ khối số hydazon, kết phân tích phổ hợp chất nhận khối lượng phân tử khối lượng tính theo cơng thức dự kiến (bảng 17) Bảng 17 Kết phân tích phổ MS hydrazon V1-V13 KH V1 V2 V4 V5 V6 CTPT / M C17H15N3O4S 357 C18H17N3O4S 371 C17H15N3O5S 373 C17H14N3O4SCl 391/393 C17H14N4O6S Các pic chính, m:z / cường độ (%) 380/100: [M+Na+]; 358/48: [M+H+]; 381/20: 13C; 737/18: [2M+Na+] 356/100: [M-H+]; 357/20: 13C; 713/17: [2M-H+] 394/93: [M+Na+];372/31: [M+H+]; 357/18: [M+Na+–CH3]; 370/100: [M-H+]; 371/23: 13C; 356/25: [M+H+–CH3] 396/100: [M+Na+]; 374/34: [M+H+]; 769/23: [2M+Na+] 372/100: [M-H+]; 373/22: 13C; 745/8: [2M-H+] 414/74: [M+Na+]; 392/45: [M+H+]; 805/15: [2M+Na+] 401/100: [M-H+]; 402/21: 13C; 385/36: [M-H+–O] V7 V8 V10 V12 402 C19H20N4O4S 400 C18H17N3O6S 403 C13H15N3O4S 309 C18H17N3O4S 371 401/100: [M+H+]; 402/28: 13C; 423/27: [M+Na+] 399/100: [M-H+]; 400/24; 401/20; 799/9: [2M-H+] 426/70: [M+Na+]; 427/18; 13C 402/100: [M-H+]; 403/22: 13C; 805/8: [2M-H+]; 332/100: [M+Na+]; 310/47: [M+H+]; 333/16: 13C 308/100: [M-H+]; 309/16: 13C; 252/7: [M+Na+–SO3] 394/38: [M+Na+]; 372/13: [M+H+]; 370/100: [M-H+]; 371/25: 13C 3.6 THĂM DỊ HOẠT TÍNH SINH HỌC – Trong số 32 hợp chất loại quinolin nhiều nhóm thế, mẫu A0 Q có hoạt tính kháng khuẩn mạnh; mẫu HzQBr có khả kháng khuẩn yếu; mẫu V5 có khả kháng khuẩn trung bình R1 có khả kháng nấm mức yếu – Kết thăm dò hoạt tính chống oxy hố 08 mẫu hydrazon cho thấy chúng khơng có hoạt tính chống oxy hố – Trong số 04 mẫu thăm dị tính độc tế bào, mẫu QNO2 có hoạt tính độc tế bào bốn dòng tế bào ung thư mức độ yếu; mẫu HzQBr có hoạt tính độc tế bào tế bào ung thư biểu mô – Chúng tiến hành thăm dị hoạt tính chống sốt rét 7cacboxymetoxy-6-hydroxy-3-sunfoquinolin (Q) Kết cho thấy Q có hoạt tính chống kí sinh trùng sốt rét không mạnh KẾT LUẬN Sau thời gian thực đề tài luận án, thu số kết sau: Đã hoàn thiện phương pháp tạo vòng quinolin xuất phát từ eugenol tinh dầu hương nhu tạo 7-cacboxymetoxy-6-hydroxy-3-sunfoquinolin (Q), chất “chìa khóa” mở hướng tổng hợp hợp chất quinolin nhiều nhóm mới, đặc biệt là: i) Kết tinh Q dạng tinh thể lớn thích hợp cho phương pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể; ii) Dùng phương pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể hoàn tất việc xác định cấu trúc Q; iii) Dùng phương pháp 1H NMR động đưa chế phản ứng tạo vòng quinolin chưa gặp tài liệu tham khảo Từ chất chìa khố Q, nhờ phản ứng metyl hoá, halogen hoá, nitro hoá, axyl hoá, este hoá, hydrazit hoá ngưng tụ tổng hợp 24 hợp chất quinolin nhiều nhóm chưa có tài liệu tham khảo Đã phát phản ứng nucleophin bất thường hợp chất loại Nmetylquinolini: nhóm cacboxymetoxy (OCH2COOH) nhóm ankylamino (RNH) Nhờ mở rộng nghiên cứu, đề xuất chế phản ứng bất thường tổng hợp 23 hợp chất loại 7-ankylaminoquinolin Tiến hành phản ứng 5-bromo-7-cacboxymetoxy-6-hydroxy-1- metylquinolini-3-sunfonat với hydrazin, thu sản phẩm mà nhóm cacboxymetoxy (OCH2COOH) bị nhóm hydrazinyl (NHNH2), đồng thời nguyên tử Br bị thay nguyên tử H Trên sở thực nghiệm lý thuyết đưa chế phản ứng chưa thấy Từ dẫn xuất hydrazin thu được, tổng hợp 13 hợp chất loại andohydrazon xetohydrazon chứa vòng quinolin Cấu trúc 60 hợp chất đề cập kết luận 1–4 xác định phương pháp phổ IR, 1H NMR, 13C NMR, 2D NMR, MS UV-Vis Nhờ sử dụng phổ HSQC, HMBC NOESY quy kết tín hiệu phổ H 13C NMR hợp chất loại quinolin nhiều nhóm thu Nghiên cứu phổ UV-Vis phổ phát xạ huỳnh quang 11 hợp chất loại 7ankylamino-1-metylquinolini-3-sunfonat chứng tỏ chúng có cấu trúc tương tự với loại chất màu hemixianin, chúng hấp thụ vùng khả kiến phát huỳnh quang với λmax khoảng 505-674 nm Các chất nghiên cứu có λmax huỳnh quang tương tự với hemixianin dùng nghiên cứu hóa sinh, có cường độ phát huỳnh quang mạnh độ rộng vân phổ nhỏ có triển vọng ứng dụng nên tiếp tục nghiên cứu i) Đã thử hoạt tính chống sốt rét 7-cacboxymetoxy-6-hydroxy-3sunfoquinolin (Q), kết cho thấy Q có hoạt tính chống kí sinh trùng sốt rét khơng mạnh ii) Đã thử hoạt tính độc tế bào với 04 mẫu chất tổng hợp 04 dòng tế bào ung thư Kết cho thấy, có 01 mẫu có hoạt tính độc tế bào bốn dòng tế bào ung thư mức độ yếu (IC50 = 60–76 g/ml); 01 mẫu có hoạt tính độc tế bào tế bào ung thư biểu mô với giá trị IC50 = 49,3 g/ml iii) Đã thử hoạt tính chống oxy hoá 08 mẫu chất tổng hợp Kết cho thấy chúng khơng có hoạt tính chống oxy hố iv) Đã thử hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định 32 mẫu chất 10 dòng vi khuẩn, nấm sợi nấm men Kết cho thấy, có 02 mẫu có hoạt tính kháng khuẩn mạnh (IC50 = 12,5 g/ml); 01 mẫu có khả kháng khuẩn yếu (IC50 = 84 g/ml) 01 mẫu có khả kháng nấm mức yếu (IC50 = 83,7 g/ml) DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ Nguyễn Hữu Đĩnh, Trần Thị Thu Trang, Lê Văn Cơ, Nguyễn Thị Kim Thoa, Nguyễn Thị Mến (2011), “Tổng hợp cấu trúc vài hợp chất loại quinolin nhiều nhóm thế”, Tạp chí Hố học, 49 (2ABC), tr.138-143 Nguyen Huu Dinh, LeVan Co, Nguyen Manh Tuan, Le Thi Hong Hai and Luc Van Meervelt (2012), “New route to novel polysubstituted quinolines starting with eugenol, the main constituent of ocimum sanctum l oil”, Heterocycles, 85 (3), pp 627 – 637 Nguyễn Hữu Đĩnh, Vũ Thị Len, Lê Văn Cơ (2012), “Phân tích phổ ESI MS dãy hợp chất quinolin nhiều nhóm thế”, Tạp chí Phân tích Hố, Lý Sinh học, 17 (3), tr 61-66 Nguyễn Hữu Đĩnh, Lê Văn Cơ, Hoàng Thị Tuyết Lan, Nguyễn Thị Hường (2012), “Phản ứng nucleophin bất thường N-metylquinolin nhiều nhóm Tạp chí Hố học, 50 (4A), tr 39-42 Lê Văn Cơ, trần Thị Thu Trang, Nguyễn Minh Hải, Nguyễn Hữu Đĩnh (2012) Tổng hợp 7–(cacboxymetoxy)-9-hydroxy-3-sunfoquinolin-5-cacbandehit từ eugenol tinh dầu hương nhu Tạp chí Hố học, số 50 (4A), tr 469-472 13 Nguyen Huu Dinh, LeVan Co and Hoang Thi Tuyet Lan (2012) Analysing C NMR of several polysubstituted quinolines Journal of Science of HNUE, Vol 57 (8), p 3-8 Le Van Co, Nguyen Dang Dat and Nguyen Huu Dinh (2012) Sinthesis of several aromatic aldazines Journal of Science of HNUE, Vol 57 (8), pp 16-21 Nguyễn Hữu Đĩnh, Lê Văn Cơ, La Thị Trang, Bùi Thị Yến Hằng (2013) Phản ứng bất thường N-metylquinolin nhiều nhóm thế, Tạp chí Hố học, số 51 (6ABC), tr 151-155 ... nghiên cứu phức chất Do vậy, chọn đề tài: ? ?Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc tính chất số dẫn xuất quinolin sở eugenol từ tinh dầu hương nhu? ?? Mục đích, nhiệm vụ luận án – Hoàn thiện phương pháp nghiên. .. dẫn chất quinolin nhiều nhóm Chương THỰC NGHIỆM 2.1 TỔNG HỢP Q VÀ MỘT VÀI DẪN XUẤT CỦA Q Sơ đồ Sơ đồ tổng hợp Q số dẫn xuất Q Kết tổng hợp dẫn xuất Q Bảng Cấu tạo liệu tổng hợp dẫn xuất Q Các... nghiên cứu chế phản ứng tổng hợp vòng quinolin từ hợp chất quinon-axi điều chế từ eugenol có tinh dầu hương nhu – Tổng hợp số hợp chất thuộc loại quinolin nhiều nhóm – Nghiên cứu mối liên quan cấu