1 GIỚI THIỆU LUẬN ÁN 1. ĐẶT VẤN ĐỀ Trong nghiên cứu phát triển thuốc, khó khăn lớn nhất là khả năng hòa tan kém của dƣợc chất. Các thuốc kém tan thƣờng hấp thu chậm, thất thƣờng, sinh khả dụng không đủ và độc tính cao do tồn tại lâu trên niêm mạc. Một số thuốc kém tan điển hình nhƣ: rutin, itraconazol, meloxicam. Phức thuốc với beta cyclodextrin (βCD) đƣợc nghiên cứu rộng rãi để làm tăng độ tan của dƣợc chất. Tuy nhiên độ tan của βCD thấp và có độc tính trên thận nên khả năng ứng dụng của βCD bị giới hạn. Các dẫn xuất hydroxyalkyl của βCD có khả năng hòa tan trong nƣớc cao và độc tính trên thận thấp, tính chất tạo phức với dƣợc chất của các dẫn xuất này về cơ bản vẫn không thay đổi nên khả năng làm tăng độ tan, tốc độ hòa tan của thuốc trong phức cao hơn nhiều so với phức thuốc-βCD. Đề tài “Tổng hợp hydroxyalkyl-β-cyclodextrin ứng dụng làm tá dƣợc tăng độ tan trong bào chế thuốc” đƣợc thực hiện gồm 2 mục tiêu cụ thể sau: Tổng hợp 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPβCD) và 2-hydroxybutyl -β-cyclodextrin (HBβCD). Ứng dụng HPβCD và HBβCD tổng hợp vào tạo phức với một số dƣợc chất kém tan. 2. TÍNH CẤP THIẾT CỦA ĐỀ TÀI Trên thế giới, các dẫn xuất hydroxyalkyl của βCD đã đƣợc ứng dụng rộng rãi để cải thiện độ tan của dƣợc chất đã mở ra hƣớng mới trong nghiên cứu phát triển thuốc. Tuy nhiên các nguyên liệu này trong nƣớc 2 vẫn chƣa tổng hợp đƣợc và cũng chƣa lƣu hành rộng rãi trên thị trƣờng. Tự tổng hợp và tiêu chuẩn hóa HPβCD và HBβCD ứng dụng làm tá dƣợc tăng độ tan trong bào chế thuốc, góp phần xây dựng ngành dƣợc Việt nam từng bƣớc chủ động về nguyên liệu trong sản xuất thuốc. Ứng dụng HPβCD, HBβCD trong bào chế thuốc để làm tăng độ tan của một số dƣợc chất ít/kém tan từ đó tăng sinh khả dụng của thuốc. Mặt khác, các tá dƣợc này cũng giúp làm giảm độc tính, tăng ổn định của thuốc. 3. NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN Từ kết quả nghiên cứu đã thu đƣợc, luận án có những đóng góp mới có thể đƣợc tóm tắt nhƣ sau: Đã xây dựng và tối ƣu hoá các thông số của qui trình tổng hợp 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin và 2-hydroxybutyl-β-cyclodextrin. Sản phẩm tổng hợp đủ tiêu chuẩn làm tá dƣợc sử dụng trong ngành dƣợc. Đã tự thiết kế dụng cụ đơn giản tổng hợp HPβCD và HBβCD cỡ lô kg thành công với hiệu suất và DS cao hơn các nghiên cứu cùng loại đã đƣợc công bố trên các tạp chí quốc tế. Đã ứng dụng HPβCD và HBβCD tổng hợp để điều chế phức bằng phƣơng pháp đồng bay hơi dung môi giúp cải thiện độ tan của dƣợc chất: rutin, itraconazol, meloxicam. Phức điều chế từ dƣợc chất và sản phẩm tổng hợp đã đƣợc chứng minh bằng phổ 1 H-NMR. 4. BỐ CỤC CỦA LUẬN ÁN Luận án gồm: 138 trang, đặt vấn đề 2 trang, tổng quan tài liệu 28 trang, đối tƣợng và phƣơng pháp nghiên cứu 22 trang, kết quả nghiên cứu 53 trang, bàn luận 29 trang, kết luận và kiến nghị 2 trang, danh 3 mục các công trình nghiên cứu đã công bố 2 trang. Luận án có 72 bảng, 15 hình, 29 biểu đồ, 5 sơ đồ, 117 tài liệu tham khảo gồm 10 tiếng Việt, 107 tiếng nƣớc ngoài, 29 phụ lục gồm 114 trang. NỘI DUNG LUẬN ÁN CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU Trình bày những vấn đề sau: 1.1. Tổng hợp HPβCD: giới thiệu về HPβCD, nguyên liệu dùng cho tổng hợp HPβCD, các nghiên cứu về tổng hợp HPβCD trên thế giới và trong nƣớc. 1.2. Tổng hợp HBβCD: giới thiệu về HBβCD, nguyên liệu dùng cho tổng hợp HBβCD, các nghiên cứu về tổng hợp HBβCD trên thế giới và trong nƣớc. 1.3. Tối ƣu hóa các thông số của phản ứng tổng hợp. 1.4. Phức thuốc-HPβCD: các nghiên cứu về phức thuốc-HPβCD trên thế giới và trong nƣớc. 1.5. Phức thuốc-HBβCD: các nghiên cứu về phức thuốc-HBβCD trên thế giới và trong nƣớc. 1.6. Các hoạt chất đƣợc ứng dụng để tạo phức với HPβCD và HBβCD gồm: rutin, itraconazol, meloxicam. CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. ĐỐI TƢỢNG, HÓA CHẤT, DUNG MÔI, NGUYÊN LIỆU TRANG THIẾT BỊ 2.1.1. Đối tƣợng nghiên cứu HPβCD, HBβCD. Phức giữa rutin, itraconazol với HPβCD, HBβCD và phức meloxicam với HPβCD. 4 2.1.2. Hóa chất, dung môi, nguyên liệu, máy, thiết bị dùng cho tổng hợp, điều chế Nguyên liệu và hóa chất dùng cho tổng hợp, điều chế phức thuốc, phân tích kiểm nghiệm. Thiết bị, máy, dụng cụ dùng cho tổng hợp, điều chế, phân tích kiểm nghiệm. 2.1.3. Tối ƣu hóa qui trình tổng hợp và xử lý thống kê với sự trợ giúp của phần mềm Phần mềm JMP 4.0 - SAS Institute Inc.: tối ƣu hóa các yếu tố của qui trình tổng hợp ảnh hƣởng đến hiệu suất và độ thế (DS) của sản phẩm. Phần mềm Excel 2003: phân tích thống kê dữ liệu. 2.2. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.2.1. Tổng hợp HPβCD Phản ứng giữa βCD và 1,2-propylen oxid trong môi trƣờng NaOH. Xác định cấu trúc của HPβCD tổng hợp: bằng phổ IR, NMR, MS. Tối ƣu hóa các yếu tố của qui trình tổng hợp ảnh hƣởng đến hiệu suất và DS của sản phẩm: Dùng phần mềm JMP 4.0 với mô hình Box-Behnken để thiết kế thực nghiệm theo kiểu bề mặt đáp ứng (responce surface design DOE) với các yếu tố biến thên khảo sát là vận tốc khuấy (x 1 ), nhiệt độ (x 2 ), thời gian (x 3 ). Tiến hành 15 phản ứng trong đó có 3 phản ứng lặp lại ở tâm gồm các yếu tố độc lập: x 1 , x 2 , x 3 . Hai yếu tố phụ thuộc đƣa vào khảo sát là hiệu suất (y 1 ) và DS (y 2 ) của phản ứng. Chỉ tiêu đánh giá: kết quả tối ƣu cho y 1 và y 2 cao nhất và có độ lặp lại. Nâng sản phẩm của phản ứng tổng hợp HPβCD lên cỡ lô kg: ứng dụng các thông số tối ƣu, thiết kế dụng cụ phản ứng và dụng cụ cô loại nƣớc phù hợp, tiến hành tổng hợp HPβCD cỡ lô kg. 5 Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở và kiểm nghiệm HPβCD tổng hợp: gồm các chỉ tiêu: phổ IR, NMR, MS, độ trong và màu sắc, nhiệt độ nóng chảy, góc quay cực riêng, giảm khối lƣợng do làm khô, cắn sau khi nung, độ tinh khiết, DS, độc tính bất thƣờng, giới hạn nhiễm khuẩn. Theo dõi độ ổn định của HPβCD tổng hợp: ở nhiệt độ phòng (30 o C ± 2 o C, độ ẩm 75% ± 5 % sau các điểm thời gian: 0; 3; 6; 9; 12; 24 tháng). Xây dựng qui trình tổng hợp HPβCD. 2.2.2. Tổng hợp HBβCD Phản ứng giữa βCD và 1,2-butylen oxid trong môi trƣờng NaOH: các bƣớc tiến hành tƣơng tự nhƣ tổng hợp HPβCD mục 2.2.1. 2.2.3. Điều chế phức rutin-HPβCD (R-HPβCD) Điều chế phức R-HPβCD: bằng phƣơng pháp nghiền ƣớt và đồng bay hơi dung môi. Đánh giá phức R-HPβCD: thử độ hòa tan, thử độ tan, phổ IR, phổ DSC, phổ cộng hƣởng từ hạt nhân ( 1 H-NMR) 2.2.4. Điều chế phức rutin-HBβCD (R-HBβCD) Các bƣớc tiến hành tƣơng tự nhƣ điều chế phức R-HPβCD mục 2.2.3 nhƣng thay HPβCD bằng HBβCD. 2.2.5. So sánh độ hòa tan, độ tan của rutin trong phức R-HBβCD với rutin trong phức R-HPβCD. 2.2.6. Điều chế phức itraconazol-HPβCD (ITZ-HPβCD) Các bƣớc tiến hành tƣơng tự nhƣ mục 2.2.3 nhƣng thay rutin bằng itraconazol. 2.2.7. Điều chế phức itraconazol-HBβCD (ITZ-HBβCD) Các bƣớc tiến hành tƣơng tự nhƣ mục 2.2.3 nhƣng thay HPβCD bằng HBβCD. 6 2.2.8. So sánh độ hòa tan, độ tan của itz trong phức ITZ-HBβCD với itz trong phức ITZ-HPβCD 2.2.9. Điều chế phức meloxicam-HPβCD (ME-HPβCD) Các bƣớc tiến hành tƣơng tự nhƣ điều chế phức R-HPβCD mục 2.2.3 nhƣng thay rutin bằng meloxicam. CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1. TỔNG HỢP 2-HYDROXYPROPYL-β-CYCLODEXTRIN Cơ chế phản ứng tổng hợp: đƣợc thể hiện trong sơ đồ 3.1. Sơ đồ 3.1. Cơ chế phản ứng tổng hợp 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin. (*) phản ứng có thể xảy ra ở cả vị trí OH-C-2 và OH-C-3. Xác định cấu trúc của HPβCD tổng hợp: Phổ IR: cực đại hấp thụ của HPβCD tổng hợp có số sóng đặc trƣng của các nhóm chức: OH ở 3384,8 , C-H ở 2929,7, C-O ở 1031,8 Phổ NMR: (D 2 O, δ ppm ) Phổ 1 H-NMR (500 MHZ, T = 302 K): 5,155 (H 1 ), 3,723 (H 2 ), 4,033 (H 3 ), 3,665 (H 4 ), 3,935 (H 5 ), 3,957 (H 6 ), 3,810 (H 1'1,2a ), 3,607 (H 1'1,2b ), 4,10 (H 2'1 ), 4,087 (H 2'2 ), 1,113 (H 3'1,2 ). Phổ 13 C-NMR (125 MHz, T = 302 K): 101,76 (C 1 ), 72,13 (C 2 ), 73,15 (C 3 ), 80,96 (C 4 ), 71,88 (C 5 ), 60,41 (C 6 ), 76,93 (C 1'1,2a ), 76,27 (C 1'1,2b ), 66,78 (C 2'1 ), 66,34 (C 2'2 ), 18,42 (C 3'1 ), 18,08 (C 3'2 ). 7 Từ kết quả phân tích phổ 1 H và 13 C-NMR có thể kết luận sản phẩm HPβCD đã đƣợc tổng hợp có cấu trúc đúng nhƣ dự kiến. Phổ MS: HPβCD tổng hợp có các đồng phân có khối lƣợng phân tử tƣơng ứng với 9 DS khác nhau phân bố liên tục từ 1 đến 9. Tối ƣu hóa các yếu tố của qui trình tổng hợp ảnh hƣởng đến hiệu suất và DS của sản phẩm: Kết quả tối ƣu: vận tốc khuấy 851 vòng/phút, nhiệt độ 28,5 o C, thời gian 22,00 giờ, hiệu suất 79,63%, DS 5,65. Nâng sản phẩm của phản ứng tổng hợp HPβCD lên cỡ lô kg: tiến hành 3 lô với hiệu suất 86,79% và DS 5,91. Sản phẩm trung bình của 1 lô tổng hợp là 1,28 kg. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở và kiểm nghiệm HPβCD tổng hợp: sản phẩm đã đƣợc kiểm nghiệm tại Viện kiểm nghiệm thuốc TP. Hồ Chí Minh đạt tiêu chuẩn làm tá dƣợc sử dụng trong ngành dƣợc. Theo dõi độ ổn định của HPβCD tổng hợp: sản phẩm HPβCD tổng hợp ổn định trong quá trình bảo quản. Qui trình tổng hợp 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin Nội dung quy trình: Bảng 3.14. Công thức (cho một lô) tổng hợp HPβCD Nguyên liệu Đơn vị tính Số lƣợng Beta cyclodextrin gam 1135 1,2-propylen oxid ml 565,50 NaOH gam 150 Nƣớc cất ml 10.000 Acid HCl 1 M ml 2.000 Aceton ml 20.000 Ethanol 99,5% ml 2.000 8 Các bƣớc tiến hành nhƣ sau: Sơ đồ qui trình tổng hợp 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin Sơ đồ 2.1. Qui trình tổng hợp 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin NaCl Cô dung dịch phản ứng (Dƣới áp suất giảm, nhiệt độ 80 o C) Điều chế dung dịch βCD/NaOH (Khuấy hồi lƣu: vận tốc, nhiệt độ, thời gian) Aceton 1,2-propylen oxid HCl 1 M Ethanol 99,5% Đóng gói thành phẩm Thu sản phẩm (Sấy khô dƣới áp suất giảm, nhiệt độ 80 o C) Kiểm nghiệm Beta cyclodextrin Thu lấy sản phẩm thô (tủa) (Khuấy 30 phút, nhiệt độ 0 - 5 o C, lọc) Aceton Lọc lấy dung dịch chứa HPβCD (Khuấy 30 phút) Phản ứng tổng hợp HPβCD Khuấy hồi lƣu: vận tốc (x 1 ), nhiệt độ (x 2 ), thời gian (x 3 ) NaOH + H 2 O 9 Bước 1. Tổng hợp HPβCD Cân các chất tham gia phản ứng theo công thức. Hòa tan NaOH trong nƣớc, cho tiếp βCD vào hòa tan (đun nóng nếu cần), điều chỉnh đến nhiệt độ phản ứng. Khuấy hồi lƣu trong 2 giờ, thêm từng lƣợng nhỏ 1,2-propylen oxid trong khoảng 90 phút đến hết, khuấy tiếp theo thời gian đã định. Kết thúc phản ứng. Bước 2. Tinh chế sản phẩm: dùng acid HCl 1 M để trung hòa dung dịch phản ứng đến pH trung tính, cô loại nƣớc ở 80 o C dƣới áp suất giảm đến thể chất sánh nhƣ siro. Thêm ethanol 99,5% vừa đủ để hòa tan, khuấy trong 30 phút, lọc loại NaCl, thêm aceton vào khuấy trong 30 phút ở nhiệt độ 0 - 5 o C, lọc thu hồi aceton. Cất phân đoạn thu hồi aceton để dùng tiếp các lần sau. Tủa sản phẩm hòa trong lƣợng tối thiểu ethanol 99,5% và thêm aceton lặp lại nhiều lần đến khi sản phẩm tạo bột tơi. Sấy khô đến độ ẩm qui định. Kiểm nghiệm sản phẩm. Bước 3. Đóng gói và dán nhãn: Đóng gói trong túi polyethylen hàn kín, dán nhãn đúng qui định, bảo quản ở nhiệt độ phòng. 3.2. TỔNG HỢP 2-HYDROXYBUTYL-β-CYCLODEXTRIN Cơ chế phản ứng tổng hợp HBβCD đƣợc thể hiện trong hình 3.7. Sơ đồ 3.2. Cơ chế phản ứng tổng hợp 2-hydroxybutyl-β-cyclodextrin. (*) phản ứng có thể xảy ra ở cả vị trí OH-C-2 và OH-C-3. 10 Xác định cấu trúc của HBβCD tổng hợp Phổ IR: cực đại hấp thụ của HBβCD tổng hợp ở số sóng đặc trƣng của các nhóm chức: O-H ở 3386,8 cm -1 , C-H ở 2933,5 cm -1 , C-O ở 1029,9 cm -1 Phổ NMR: (D 2 O, δ ppm ) Phổ 1 H-NMR (500 MHz, T = 299 K): 5,108 (H 1 ), 3,628 (H 2 ), 4,051 (H 3 ), 3,547 (H 4 ), 3,891 (H 5 ), 3,953 (H 6 ), 3,879 (H 1'1,2 ), 3,671 (H 2'1,2 ), 1,554 (H 3'1 ), 1,480 (H 3'2 ), 0,980 (H 4'1,2 ). 13 C-NMR (125 MHz, T = 299 K): 101,82 (C 1 ), 73,17 (C 2 ), 74,74 (C 3 ), 81,10 (C 4 ), 72,70 (C 5 ), 60,33 (C 6 ), 76,54 (C1' 1,2a ), 75,71 (C1' 1,2b ), 72,24 (C 2' ), 25,82 (C 3'1 ), 25,53 (C 3'2 ), 9,18 (C 4'1 ), 9,32 (C 4'2 ). Từ kết quả phân tích phổ 1 H và 13 C-NMR có thể kết luận sản phẩm HBβCD đã đƣợc tổng hợp có cấu trúc đúng nhƣ dự kiến. Phổ MS: HBβCD tổng hợp có các đồng phân có khối lƣợng phân tử tƣơng ứng với 9 DS khác nhau phân bố liên tục từ 1 đến 9. Tối ƣu hóa các yếu tố của qui trình tổng hợp ảnh hƣởng đến hiệu suất và DS của sản phẩm: vận tốc khuấy 817 vòng/phút, nhiệt độ 35,60 o C, thời gian 21,70 giờ, hiệu suất 77,85%, DS 5,33. Nâng sản phẩm của phản ứng tổng hợp HBβCD lên cỡ lô kg: tổng hợp 3 lô với hiệu suất 79,38% và DS 5,51. Sản phẩm trung bình của 1 lô tổng hợp là 1,21 kg. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở và kiểm nghiệm HBβCD tổng hợp: đạt tiêu chuẩn làm tá dƣợc sử dụng trong ngành dƣợc. Theo dõi độ ổn định của HBβCD tổng hợp: sản phẩm HBβCD tổng hợp ổn định trong quá trình bảo quản. [...]... định vòng B của rutin đã liên kết với HBβCD thông qua liên kết phối trí và phức R-HBβCD đã đƣợc hình thành 3.5 SO SÁNH ĐỘ HÒA TAN, ĐỘ TAN CỦA RUTIN TRONG PHỨC R-HBβCD VÀ RUTIN TRONG PHỨC R-HPβCD 3.5.1 So sánh độ hòa tan của rutin trong phức R-HBβCD và rutin trong phức R-HPβCD 13 Trong tất cả các phƣơng pháp điều chế, độ hòa tan của rutin trong phức R-HBβCD cao hơn rutin trong phức R-HPβCD ở tất cả các... sánh độ tan của rutin trong phức R-HBβCD và rutin trong phức R-HPβCD điều chế bằng phƣơng pháp đồng bay hơi dung môi Bảng 3.39 So sánh độ tan của rutin trong phức R-HBβCD và rutin trong phức R-HPβCD điều chế bằng phƣơng pháp đồng bay hơi dung môi Công thức Độ tan bão hòa (mg/ml) Phức R-HBβCD 0,607 ± 0,003 Phức R-HPβCD 0,459 ± 0,002 Tăng (lần) 1,32 Biểu đồ 3.17 So sánh độ tan của rutin trong phức R-HBβCD... của itz trong phức ITZ-HBβCD và itz trong phức ITZ-HPβCD Với DS thấp hơn HPβCD (5,54 so với 5,91 của HPβCD), phức ITZ-HBβCD có độ hòa tan và độ tan cao hơn so với phức ITZ-HPβCD Từ kết quả thực nghiệm cho thấy HBβCD tổng hợp đƣợc rất có triển vọng để ứng dụng vào bào chế để làm tăng độ tan của các dƣợc chất ít/kém tan 22 4.9 Điều chế phức ME-HPβCD Phân tích dữ liệu phổ 1H-NMR của ME tự do và ME trong. .. hơn trong phức R-HPβCD, độ tan của rutin trong phức R-HBβCD cao hơn trong phức R-HPβCD 1,32 lần 2.3 Điều chế phức ITZ-HPβCD và ITZ-HBβCD bằng phƣơng pháp đồng bay hơi dung môi Sự hình thành phức đã đƣợc chứng minh bằng phổ IR, DSC, 1H-NMR Độ hòa tan và độ tan của itz trong phức cao hơn nhiều lần so với itz nguyên liệu 2.4 So sánh độ hòa tan, độ tan: độ hòa tan của itz trong phức ITZ-HBβCD cao hơn trong. .. trong phức ITZ-HBβCD và itz trong phức ITZ-HPβCD Độ hòa tan của itz trong phức ITZ-HBβCD cao hơn trong phức ITZ-HPβCD ở tất cả các tỷ lệ mol và phƣơng pháp điều chế, khác nhau không có ý nghĩa thống kê (P > 0,05) 3.8.2 So sánh độ tan của itz trong phức ITZ-HBβCD và itz trong phức ITZ-HPβCD điều chế bằng phƣơng pháp đồng bay hơi dung môi Bảng 3.49 So sánh độ tan của itz trong phức ITZ-HBβCD và itz trong. .. HPβCD (5,54 so với 5,91 của HPβCD), HBβCD đã chứng minh khả năng làm tăng độ hòa tan và độ tan của rutin trong phức R-HBβCD cao hơn trong phức R-HPβCD ở tất cả các phƣơng pháp điều chế phức 21 4.6 Điều chế phức ITZ-HPβCD Phân tích dữ liệu phổ 1H-NMR của itz tự do và itz trong phức ITZ-HPβCD Phân tích sự thay đổi độ dịch chuyển hóa học của proton (Δδ1H) đo trong dung môi DMSO ở T = 300 K đối với tác... R-HPβCD Thử độ hòa tan Biểu đồ 3.12 Độ hòa tan của rutin và rutin trong phức R-HPβCD điều chế bằng phƣơng pháp nghiền ƣớt và đồng bay hơi dung môi, (R-HP: phức R-HPβCD) Phức R-HPβCD điều chế bằng phƣơng pháp đồng bay hơi dung môi có độ hòa tan cao nhất, so với phức điều chế bằng phƣơng pháp nghiền ƣớt khác nhau có ý nghĩa (P < 0,05) Thử độ tan: Độ tan của rutin trong phức R-HPβCD điều chế bằng phƣơng... 1 : 1 3.4 ĐIỀU CHẾ PHỨC RUTIN-HBβCD (R-HBβCD) Điều chế phức R-HBβCD: bằng phƣơng pháp nghiền ƣớt và đồng bay hơi dung môi Dùng HBβCD có DS 5,54 điều chế 3 lô theo tỷ lệ mol giữa rutin và HBβCD là 1 : 1 tiến hành tƣơng tự nhƣ đối với điều chế phức R-HPβCD Đánh giá phức R-HBβCD: Thử độ hòa tan, thử độ tan: phức R-HBβCD điều chế bằng phƣơng pháp đồng bay hơi dung môi có độ hòa tan, độ tan cao hơn phƣơng... kém tan 2.1 Đã xác định đƣợc phƣơng pháp phù hợp để tạo phức dễ tan với rutin là phƣơng pháp đồng bay hơi dung môi với kết quả nhƣ sau: Phức R-HPβCD có độ tan cao gấp 3,83 lần so với rutin nguyên liệu Phức R-HBβCD có độ tan cao gấp 5,06 lần so với rutin nguyên liệu 24 Sự hình thành phức đƣợc chứng minh bằng phổ IR, DSC, 1H-NMR 2.2 So sánh độ hòa tan, độ tan: độ hòa tan của rutin trong phức R-HBβCD... Dùng HBβCD có DS 5,54 điều chế 3 lô theo tỷ lệ mol giữa itz và HBβCD là 1 : 1; 1 : 2 và 1 : 3 3.7.2 Đánh giá phức ITZ-HBβCD Thử độ tan: Độ tan trong dung dịch HCl 0,1N: itz 10-6, phức ITZ-HBβCD (1 : 1) 1,265 mg/ml; phức ITZ-HBβCD (1 : 2) 3,297 mg/ml; phức itz-HBβCD (1 : 3) 20,852 mg/ml 3.8 SO SÁNH ĐỘ HÒA TAN, ĐỘ TAN CỦA ITZ TRONG PHỨC ITZ-HBβCD VÀ ITZ TRONG PHỨC ITZ-HPβCD 3.8.1 So sánh độ hòa tan của . năng làm tăng độ tan, tốc độ hòa tan của thuốc trong phức cao hơn nhiều so với phức thuốc-βCD. Đề tài Tổng hợp hydroxyalkyl- β- cyclodextrin ứng dụng làm tá dƣợc tăng độ tan trong bào chế thuốc”. R-HBβCD đã đƣợc hình thành. 3.5. SO SÁNH ĐỘ HÒA TAN, ĐỘ TAN CỦA RUTIN TRONG PHỨC R-HBβCD VÀ RUTIN TRONG PHỨC R-HPβCD 3.5.1. So sánh độ hòa tan của rutin trong phức R-HBβCD và rutin trong. rutin trong phức R-HPβCD Với DS thấp hơn HPβCD (5,54 so với 5,91 của HPβCD), HBβCD đã chứng minh khả năng làm tăng độ hòa tan và độ tan của rutin trong phức R-HBβCD cao hơn trong phức R-HPβCD