1 ĐẶT VẤN ĐỀ Gan là cơ quan có chức năng tổng hợp và chuyển hóa nhiều chất của cơ thể, trong đó có vitamin D. Vitamin D tổng hợp từ da và từ chế độ ăn uống được hydroxyl hóa tại gan tạo ra 25-hydroxyvitamin D [25(OH)D], đây là hình thức lưu hành chính của vitamin D và được sử dụng để phân loại tình trạng vitamin D trong cơ thể. Vitamin D không những đóng vai trò quan trọng trong chuyển hóa canxi và xương mà còn có vai trò đối với các mô khác ngoài xương như: tim mạch, hệ miễn dịch, hệ cơ… Khi chức năng gan suy giảm sẽ ảnh hưởng đến hấp thu và chuyển hóa nhiều chất trong đó có vitamin D. Điển hình cho suy giảm chức năng gan đó là xơ gan, một bệnh hay gặp trên thế giới và tại Việt Nam [1] và cũng là bệnh gan hay gặp nhất tại các khoa nội Tiêu Hóa. Ở Việt Nam nguyên nhân gây xơ gan hàng đầu phải kể tới là virus viêm gan B và rượu. Trên thế giới đã có nhiều công trình nghiên cứu tìm hiểu về sự thiếu hụt vitamin D ở những người mắc bệnh gan mạn tính nói chung và xơ gan nói riêng. Mối liên hệ giữa nồng độ vitamin D với mức độ suy giảm chức năng gan và một số yếu tố ảnh hưởng khác như màu da, vĩ độ địa lý, tuổi, giới… đang là vấn đề được nhiều thầy thuốc quan tâm . Tại Việt Nam theo hiểu biết của chúng tôi chỉ có một số nghiên cứu về vitamin D ở quần thể phụ nữ mãn kinh, phụ nữ có thai, ở trẻ em suy dinh dưỡng và ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống…Tuy nhiên chưa có công trình nào nghiên cứu về vitamin D ở bệnh nhân xơ gan. Bởi vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu này với các mục tiêu sau: 1. Khảo sát nồng độ vitamin D trong huyết thanh ở bệnh nhân xơ gan. 2. Đánh giá mối liên quan giữa nồng độ vitamin D ở huyết thanh với mức độ xơ gan theo phân loại Child Pugh và chỉ số MELD. 2 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1. Một số vấn đề về xơ gan 1.1.1. Định nghĩa Xơ gan là hậu quả của rất nhiều tổn thương mạn tính ở gan dẫn tới hủy hoại tế bào gan, tăng sinh tổ chức xơ, tăng sinh hạt từ các tế bào gan lành, do đó làm đảo lộn hoàn toàn cấu trúc của gan. Các bè gan không còn mối liên hệ bình thường với mạng lưới mao mạch và đường mật nên gan không đảm bảo được chức năng bình thường của nó. Xơ gan là tổn thương không hồi phục, nên nếu được điều trị đúng đắn quá trình xơ sẽ ngừng tiến triển nhưng không bao giờ trở về bình thường [1]. 1.1.2. Dịch tễ học xơ gan Bệnh xơ gan khá phổ biến, tỷ lệ mắc bệnh xơ gan thay đổi nhiều trên thế giới, ở các nước phương Tây thường gặp xơ gan do uống nhiều rượu và thời gian kéo dài. Tỷ lệ tử vong do xơ gan ở Mỹ năm 1981 là 12,3/100000 dân trong đó 65% là xơ gan rượu. Còn ở các nước phát triển trong đó có Việt Nam thì xơ gan gặp nhiều do virus, virus viêm gan thường gặp là virus B, C. Bệnh nhân xơ gan sau viêm gan có đến 75% tử vong trong vòng 1-5 năm [1]. 1.1.3. Nguyên nhân xơ gan -Do virus viêm gan B, C ở Việt Nam chủ yếu là do virus viêm gan B. -Rượu -Do chuyển hóa: + Hemochromatosis + Wilson + Thiếu hụt α anti trypsin 3 + Tích lũy Glycogen (typ IV glycogenosis) + Viêm gan thoái hóa mỡ không do rượu (non-alcoholic steatohepatitis) + Tyrosinaemia + Galactosemia -Ứ mật: +Xơ gan mật tiên phát +Ứ mật thứ phát: sỏi, viêm đường mật xơ hóa tiên phát (Primary sclerosing cholangitis) -Do ứ đọng máu kéo dài: + Suy tim, viêm màng ngoài tim (hội chứng Pick) + Tắc tĩnh mach trên gan hoặc tĩnh mạch chủ dưới (hội chứng Budd- Chiari) - Viêm gan tự miễn - Do thuốc và độc tố: Metrothexat,amiodaron… - Xơ gan trẻ em tại Ấn Độ (tăng áp lực tĩnh mạch cửa tiên phát) - Nguyên nhân chưa rõ. 1.1.4. Đặc điểm lâm sàng [2] Bệnh cảnh lâm sàng của xơ gan khá đa dạng phụ thuộc vào căn nguyên, giai đoạn bệnh, tiến triển diễn biến và biến chứng của bệnh. Về lâm sàng căn cứ vào dấu hiệu có cổ chướng, người ta chia làm hai thể:  Xơ gan còn bù: Triệu chứng lâm sàng không rõ do người bệnh thường vẫn làm việc được. - Các triệu chứng cơ năng: + Mệt mỏi, giảm cân, chán ăn, đau hạ sườn phải. 4 + Có thể có các đợt chảy máu mũi hay các đám bầm tím dưới da. + Khả năng làm việc cũng như hoạt động tình dục kém. -Thực thể: + Có thể có vàng da hoặc sạm da. + Giãn mao mạch dưới da – thường thấy ở cổ, mặt lưng,ngực dưới dạng tĩnh mạch chân chim hoặc sao mạch. + Gan có thể to, mật độ chắc hoặc cứng, bờ sắc, lách mấp mé bờ sườn.  Xơ gan mất bù: Biểu hiện bởi hai hội chứng: tăng ALTMC và suy tê bào gan. ØHội chứng suy tế bào gan: - Toàn thân: + Mệt mỏi, ăn kém. + Phù hai chi dưới. + Biểu hiện ngoài da: Vàng da, xạm da, sao mạch + Có thể xuất huyết dưới da, niêm mạc. + Có thể thiếu máu từ nhẹ đến nặng đặc biệt trong trường hợp XHTH. - Biểu hiện nội tiết: + Vú to, liệt dương ở nam giới, rối loạn kinh nguyệt ở nữ giới. Ø Hội chứng tăng ALTMC: - Tuần hoàn bàng hệ: thường gặp ở mũi ức và hạ sườn phải, đây là kiểu tuần hoàn bàng hệ cửa - chủ. - Cổ trướng: Gặp các mức độ từ ít (chỉ phát hiện dưới siêu âm) đến nhiều, là loại cổ trướng dịch thấm. - Lách to: thường chỉ mấp mé bờ sườn, nhưng đôi khi lách rất to. - XHTH cao: thường do giãn vỡ TMTQ. - Có thể có giãn tĩnh mạch trực tràng, XHTH thấp do vỡ các tĩnh mạch này. 5 1.1.5. Đặc điểm cận lâm sàng Ø Sinh hoá máu: - Protid máu giảm, albumin giảm nhiều, tỷ lệ albumin/globulin <1. - Billirubin tăng cả trực tiếp và gián tiếp, trực tiếp tăng nhiều hơn. - ALT và AST: có thể bình thường hoặc cao vừa phải. - GGT: thường cao trong xơ gan, nhất là những trường hợp nghiện rượu hoặc vàng da. - Ure, creatinin bình thường, tăng nếu có suy thận. Ø Công thức máu: - Thường có thiếu máu đẳng sắc, nếu có chảy máu tiêu hoá gây thiếu máu nhược sắc, tiểu cầu giảm. Ø Đông máu: - Giảm các yếu tố đông máu, xét nghiệm thường làm là giảm tỷ lệ prothrombin. Ø Dịch cổ trướng: - Dịch thấm, Rivalta âm tính. ØSiêu âm: Trong xơ gan có thể có những hình ảnh bất thường như: - Gan: Kích thước thay đổi, to hoặc nhỏ hơn bình thường, đặc biệt phân thùy đuôi thường phì đại. Bờ gan không đều hoặc mấp mô, gan tăng sáng với đậm độ siêu âm đều hoặc không đều, có thể có giảm âm phía sau. - Tĩnh mạch cửa: giãn to > 13 mm. - Lách to > 13 cm, tĩnh mạch lách giãn to > 10 mm. 6 Ø Nội soi dạ dày thực quản: thường có giãn tĩnh mạch thực quản, giãn tĩnh mạch phình vị. Ø Chụp cắt lớp vi tính: Vừa có giá trị chẩn đoán vừa giúp phát hiện ung thư gan. Ø Cộng hưởng từ: Đôi khi cũng được sử dụng nhất là để phân biệt các khối tăng sinh với ung thư gan sớm. Ø Đo độ đàn hồi gan (Elastography): Để đánh giá mức độ xơ hóa của gan. Xơ gan tương đương với F4. Kỹ thuật này chỉ sử dụng trong các trường hợp còn nghi ngờ có xơ gan hay không. Ø Sinh thiết gan: Thường được dùng với các trường hợp xơ gan giai đoạn sớm đểchẩn đoán xác định hoặc để phân biệt các khối tăng sinh trong xơ gan với ung thư gan. Ø Soi ổ bụng : hiện ít dùng. 1.1.6. Phân loại mức độ xơ gan  Theo Child Pugh (năm 1991). 7 Điểm Triệu chứng 1 2 3 Hội chứng não - gan Cổ chướng Bilirubin (µmol/l) Albumin máu (g/l) Tỷ lệ prothrombin (%) Không Không có < 35 > 35 > 54 Nhẹ Ít (dễ kiểm soát) 35 - 50 28 - 35 44 - 54 Hôn mê Nhiều (khó kiểm soát) > 50 < 28 < 44 Tương ứng Child Pugh A: 5 - 6 điểm Tương ứng Child Pugh B: 7 - 9 điểm Tương ứng Child Pugh C: ≥ 10 điểm  Phân loại theo chỉ số MELD. Từ năm 2002, chỉ số MELD đã được phát triển và được ứng dụng ở nhiều nước trên thế giới để phân loại bệnh nhân xơ gan trong danh sách chờ ghép gan và đánh giá nguy cơ tử vong ở bệnh nhân xơ gan nói chung trong thời gian ngắn. *Công thức tính số điểm MELD là: R= 9.6 x loge (creatinnin mg/dl) + 3.8 x loge (bilirubin mg/dl) + 11.20 x loge (INR) + 0.643 x (nguyên nhân xơ gan: 0 cho bệnh nhân gan do rượu và ứ mật; 1 cho viêm gan virus và bệnh gan khác). Chỉ số MELD là yếu tố tiên lượng rất tốt, có thể dự báo chính xác tỷ lệ tử vong trong 3 tháng ở bệnh nhân xơ gan chờ ghép. MELD cho tỷ lệ tử vong là: MELD ≥ 40 điểm: 100% tử vong. MELD từ 30 đến 39 điểm: tỷ lệ tử vong là 83%. 8 MELD từ 20 đến 29 điểm: tỷ lệ tử vong là 76%. MELD từ 10 đến 19 điểm: tỷ lệ tử vong là 17%. MELD < 10 điểm: tỷ lệ tử vong là 4%. 1.1.7. Các biến chứng thường gặp của xơ gan - XHTH. - Hôn mê gan. - Nhiễm trùng: có thể gặp ở phổi, đường tiêu hóa, dịch cổ trướng hay nhiễm khuẩn huyết. - Ung thư hoá. - Hội chứng gan thận. ØXuất huyết tiêu hoá Là biến chứng thường gặp nhất trong xơ gan. Nếu không được điều trị dự phòng, tỷ lệ XHTH cao do giãn vỡ TMTQ lần đầu dao động từ 15 - 68% trong thời gian theo dõi 2 năm. Có nhiều nguyên nhân có thể gây nên XHTH cao ở bệnh nhân xơ gan như giãn TMTQ, giãn tĩnh mạch phình vị, bệnh dạ dày xung huyết, loét dạ dày tá tràng, giảm các yếu tố đông máu. Biện pháp điều trị XHTH cao hữu hiệu nhất ở bệnh nhân xơ gan hiện nay là nội soi cầm máu. Ø Hôn mê gan Hôn mê gan là nguyên nhân gây tử vong thường gặp ở bệnh nhân xơ gan. Hôn mê gan xảy ra có thể ngay tại thời điểm bệnh nhân vào viện hay xuất hiện trong quá trình bệnh nhân nằm viện để điều trị các biến chứng khác của xơ gan như XHTH, hội chứng gan thận, nhiễm trùng. Cho đến nay các biện pháp điều trị hôn mê gan chủ yếu vẫn là loại trừ NH 3 ra khỏi cơ thể. 9 Ø Nhiễm trùng Bệnh nhân xơ gan dễ mắc các bệnh nhiễm khuẩn do suy giảm sức đề kháng của cơ thể với vi khuẩn, do: - Rối loạn chức năng đại thực bào và tế bào Kupffer: - Giảm khả năng hoá ứng động và quá trình opsonin hoá của bạch cầu do giảm bổ thể và các fibronectin. - Hình thành các vòng tuần hoàn bàng hệ cửa chủ làm giảm chức năng chống đỡ vi khuẩn của hệ thống liên võng nội mô trung gian. Nhiễm trùng có thể gặp ở mọi nơi, thường không phát hiện được ổ nhiễm trùng, bệnh nhân dễ đi vào hôn mê gan. Do đó khi có biểu hiện nhiễm trùng cần dùng kháng sinh không độc cho gan và dự phòng hôn mê gan. Ø Ung thư hoá Là biến chứng muộn của xơ gan. Chẩn đoán chủ yếu dựa vào định lượng αFP, siêu âm hay chụp cắt lớp vi tính, trong những trường hợp khó phải soi ổ bụng sinh thiết. Ø Hội chứng gan thận Hội chứng gan thận là một dạng suy thận cấp chức năng, thường xảy ra ở bệnh nhân suy gan nặng. Những biến đổi thường gặp nhất của chức năng thận ở bệnh nhân xơ gan là giảm khả năng bài tiết muối nước và giảm mức lọc cầu thận thứ phát sau co mạch thận, hai biến đổi này dẫn đến giữ lại natri và nước, từ đó hình thành và phát triển cổ trướng, giảm natri máu do pha loãng, và dẫn đến suy thận chức năng hay hội chứng gan thận. 1.1.8. Điều trị xơ gan Khi điều trị xơ gan cần lưu ý những đặc điểm sau: - Xơ gan là một bệnh không thể chữa khỏi (không làm mất tổ chức xơ) nhưng nếu điều trị đúng bệnh nhân có thể sống lâu dài. 10 - Nên tìm nguyên nhân gây xơ gan và loại bỏ nguyên nhân gây xơ gan nếu có thể. - Giai đoạn còn bù điều trị bằng chế độ ăn uống, sinh hoạt, hạn chế sử dụng thuốc và các chất có hại cho gan. - Giai đoạn mất bù chủ yếu dùng các sản phẩm thay thế chức năng gan, và điều trị ngăn ngừa các biến chứng. 1.1.8.1. Chế độ ăn uống nghỉ ngơi: - Trong giai đoạn cổ trướng bệnh nhân nên được nghỉ ngơi tuyệt đối, ngoài giai đoạn này nên tránh lao động nặng. - Kiêng hoàn toàn bia rượu. - Chế độ ăn đảm bảo đủ calo, ăn nhiều đạm, đường, hạn chế mỡ, khi có hội chứng não gan cần hạn chế protid có chứa acid amin phân nhánh, ăn nhiều rau quả tươi để cung cấp vitamin. - Khi có phù, cổ trướng cần ăn nhạt hoàn toàn. 1.1.8.2. Điều trị xuất huyết tiêu hóa do giãn vỡ tĩnh mạch thực quản: - Khi xuất huyết tiêu hóa do tăng ALTMC cần bồi phụ lại lượng máu đã mất. - Dùng thuốc làm giảm áp lực tĩnh mạch cửa như Vasopressin, Glypressin, Somatostatin. - Cầm máu bằng ống thông có bóng chèn, bằng nội soi tiêm xơ, hay thắt giãn tĩnh mạch thực quản bằng vòng cao su qua nội soi. - Lưu ý ngăn ngừa hôn mê gan sau xuất huyết tiêu hóa do ruột tái hấp thu các thành phần nitơ do phân hủy từ máu ứ đọng, cần thải trừ máu ứ đọng bằng thuốc nhuận tràng, thụt tháo, lactulose. - Dự phòng xuất huyết tiêu hóa: [...]... trong du Mt s dng ca vitamin D c phỏt hin: Vitamin D1 : Phõn t ca hp cht ergocalciferol vi lumisterol t l 1:1 Vitamin D2 : Ergocalciferol (san xuõt t ergosterol) Vitamin D3 : Cholescalciferol (san xuõt t 7 dehydrocholesterol trong da) Vitamin D4 : 22- dihydroergocalciferol Vitamin D5 : Sitocalciferol (san xuõt t 7- dihydrositosterol) 13 Trong ú 2 hỡnh thc ch yu ca vitamin D l vitamin D2 v vitamin D3 Vitamin. .. Vitamin D3 l dng c tng hp trong da ca ng vt v ngi Vitamin D2 l dng c chit xut t thc vt 1.2.2 Tng hp vitamin D Da l c quan chớnh chu trỏch nhim sn xut vitamin D Tip xỳc vi ỏnh nng mt tri, c bit l vi tia photon cc tớm B (UBV) cú bc súng khong 290 v 315nm gõy mt s phõn quang ca 7-dehydrocholesterol (DHC) trong da (7 DHC hoc provitamin D3 ) thnh cht tin vitamin D3 , cht ny ng phõn húa thnh vitamin D3 Vitamin D3 ... xut vitamin D trong da cng nh cỏc hỡnh thc b xung khỏc t ch dinh dng Hu ht vitamin D [25(OH )D] o c trong huyt thanh l vitamin D 3 [25(OH)] trong khi vitamin D2 [25(OH)] ch t nng cú th o c bnh nhõn d ng thc phm b sung vitamin D2 , vitamin D2 c xem ớt cú hot tớnh hn Tuy nhiờn nú khụng phn ỏnh vitamin D lu tr trong cỏc mụ c th 1,25(OH) 2D thng khụng c s dng xỏc nh tỡnh trng vitamin D vỡ nú cú thi gian... thiu ht vitamin D cú th liờn quan n mt s nguyờn nhõn: Gim quỏ trỡnh hydroxyl húa ca vitamin D trong gan, gan gim sn xut protein vn chuyn vitamin D, suy dinh dng c bit bnh nhõn nghin ru, kộm hp thu nht l bnh nhõn vng da mt, v sn xut vitamin D ca da b suy yu do ớt tip xỳc vi ỏnh sỏng mt tri Bờn cnh ú trong c hai nhúm bnh nhõn x gan nghiờn cu nng vitamin D gim thp theo mc nghiờm trng ca bnh gan c... mang vitamin D (DBP) v c vn chuyn trong h tun hon Phi nng kộo di khụng gõy tng nng vitamin D3 n ngng c do bn thõn ỏnh sỏng mt tri li gõy tỡnh trng quang giỏng húa tin vitamin D3 v vitamin D3 do ú iu hũa tng lng vitamin D3 trong h thng tun hon v ngn nga tỡnh trng ng c 1.2.3 S hp th vitamin D qua ng tiờu húa Vitamin D l mt cht ho tan trong m Nú ch yu c hp th phn trờn ca rut non Hp th vitamin D trong... Nhng du hiu ca bnh thn bao gm protein niu, tr niu Ng c vitamin D c iu tr bng cỏch ngng d ng vitamin D v hn ch lng canxi vo Nu ng c nng, cú th gim canxi mỏu bng d ng corticoid hoc biphosphonates 1.2.11 Cac phng phap inh lng vitamin D 25(OH )D c s dng ỏnh giỏ tỡnh trng vitamin D trong huyt thanh 25(OH )D l cht chuyn húa lu hnh chớnh ca vitamin D cú thi gian bỏn hy l 2-3 tun, nú phn ỏnh sn xut vitamin D trong... ngi.1,25(OH) 2D gn vo VDR v tỏc ng nh mt yu t sao chộp ngc c hot húa gn kt iu hũa quỏ trỡnh vn hnh ca gen ỏp ng vi vitamin D VDR cú ỏi tớnh vi 1,25(OH) 2D mnh gp 100 ln so vi 25(OH )D hoc cỏc cht chuyn húa dihydroxyl khỏc ca vitamin D Sau khi gn vo VDR , vitamin D to phc hp nh trựng khụng ng nht vi th th X ca acid retionic (RXR), phc hp ny tng tỏc vi cỏc thnh phn ỏp ng ca vitamin D (VDRE) trờn DNA v kớch... vo dch mt Mc d mt lng vitamin D c tỏi hp thu ti rut non nhng chu trỡnh gan rut ca vitamin D khụng c coi l c ch quan trng duy trỡ nng n nh Vitamin D c d húa thnh cỏc phc cht d tan trong nc hn, v cỏc cht ny c DBP v albumin vn chuyn v c thn bi tit ra ngoi D húa ca c 25(OH )D v 1,25(OH) 2D c thc hin nh enzym 24hydroxylase, l enzym xỳc tỏc mt lot cỏc bc oxy húa giỳp ct nh cỏc chui bờn v lm bt hot vitamin. .. nhng do gan úng vai trũ trung tõm ca chuyn húa vitamin D m cũn cú mt t l thiu ht cao ca vitamin D nhúm bnh nhõn ny.Bờn cnh ú cng cú mt s nghiờn cu bt u lm sỏng t li ớch trc tip ca s b sung vitamin D Tuy nhiờn bng chng rừ rng v mi quan h nhõn qu gia vitamin D v x gan vn l vn cũn tn ti: liu thiu vitamin D lm x gan tin trin nng lờn hay suy gim chc nng gan gõy ra thiu ht vitamin D *Nh chỳng ta ó bit vitamin. .. BGMT do ru, 38 bnh nhõn viờm gan C, 12 bnh nhõn viờm gan B, 4 bnh nhõn viờm gan t min, 4 bnh nhõn bnh gan do nhim sc t st, 2bnh nhõn viờm gan nhim m khụng do ru, trong ú cú 51 bnh nhõn x gan Kt qu nng 25(OH )D thp 91 bnh nhõn: thiu vitamin D( . Khảo sát nồng độ vitamin D trong huyết thanh ở bệnh nhân xơ gan. 2. Đánh giá mối liên quan giữa nồng độ vitamin D ở huyết thanh với mức độ xơ gan theo phân loại Child Pugh và chỉ số MELD. 2 CHƯƠNG. có thai, ở trẻ em suy dinh d ỡng và ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống…Tuy nhiên chưa có công trình nào nghiên cứu về vitamin D ở bệnh nhân xơ gan. Bởi vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu này. ghép gan + Ghép gan ở những bệnh nhân xơ gan mật tiên phát có tiên lượng tốt hơn ở những bệnh nhân xơ gan sau viêm gan virus hoặc xơ gan do rượu: 78% sống sau 2 năm, 70% sau 5 năm. + Bệnh