1 Phần A: GIỚI THIỆU LUẬN ÁN ĐẶT VẤN ĐỀ Loét dày, hành tá tràng bệnh phổ biến cộng đồng, chiếm khoảng 10% dân số nhiều quốc gia Ở Việt Nam số chiếm khoảng 6-7% Đặc điểm bệnh bệnh mạn tính, diễn biến có chu kỳ, xu hướng hay tái phát dễ gây biến chứng nguy hiểm chảy máu hay thủng, ung thư dày…Bệnh gặp lứa tuổi, thường kéo dài, ảnh hưởng đến chất lượng sống công việc, làm giảm sút sức lao động toàn xã hội Về chế bệnh sinh bệnh loét dày tá tràng cho cân yếu tố gây loét yếu tố bảo vệ chống loét Trong y học cổ truyền (YHCT) loét hành tá tràng (HTT) qui vào chứng vị quản thống Từ xa xưa có nhiều thuốc, vị thuốc ứng dụng điều trị cải thiện triệu chứng lâm sàng Gần nhà khoa học sâu nghiên cứu thành phần hóa học, tác dụng dược lý bước đàu nghiên cứu lâm sàng điều trị bệnh lý dày hành tá tràng Chè dây, Dạ cẩm, Khơi, loại có ưu nhược điểm riêng Với mong muốn tăng cường hiệu điều trị, giảm tác dụng không mong muốn loại dược liệu trên, nhà khoa học trường đại học Dược nghiên cứu bào chế chế phẩm HPmax gồm Chè dây, Dạ cẩm, Khôi, để đánh giá tác dụng HPmax, tiến hành nghiên cứu đề tài “Nghiên cứu tác dụng chế phẩm HPmax điều trị loét hành tá tràng có Helicobacter pylori ” MỤC TIÊU CỦA ĐỀ TÀI - Nghiên cứu độc tính cấp độc tính bán trường diễn chế phẩm HPmax - Nghiên cứu tác dụng diệt Helicobacter pylori (HP), tác dụng chống loét tá tràng tác dụng chống viêm, giảm đau, trung hòa acid HPmax thực nghiệm - Đánh giá tác dụng HPmax điều trị bệnh nhân loét hành tá tràng HP (+) theo YHHĐ YHCT Ý NGHĨA THỰC TIỄN VÀ ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN Đề tài tiến hành điều trị bệnh lý mà tỷ lệ gặp cộng đồng tương đối cao, điều trị y học đại (YHHĐ) đem lại hiệu quả, song số bất cập như: Kháng kháng sinh, tác dụng phụ, giá thành đắt Do việc tiếp tục tìm kiếm thuốc mới, thuốc có nguồn gốc từ thảo dược có hiệu quả, an toàn, giá thành rẻ nhu cầu cần thiết, hướng nghiên cứu nhà khoa học quan tâm Cơng trình khoa học luận án nghiên cứu cách hệ thống chặt chẽ, tiền lâm sàng lâm sàng chế phẩm YHCT có thành phần gồm ba vị thuốc nam sẵn có cộng đồng dùng điều trị loét HTT có HP Kết nghiên cứu đề tài góp phần chứng minh giá trị thực tế YHCT- sản phẩm văn hóa phương đơng, góp phần ảnh hưởng tích cực tới truyền thống văn hóa thông qua việc quay lại với liệu pháp YHCT, khuyến khích lịng tự hào dân tộc, giữ gìn sắc văn hóa dân tộc, nâng cao sức khỏe cộng đồng Việc nghiên cứu ứng dụng thuốc YHCT điều trị, góp phần làm sáng tỏ lý luận YHCT bước đại hóa YHCT việc làm có ý nghĩa khoa học, thực tiễn Cấu trúc luận án: Ngoài phần đặt vấn đề kết luận, luận án có chương: Chương 1: Tổng quan tài liệu 30 trang Chương 2: Đối tượng phương pháp nghiên cứu 20 trang Chương 3: Kết nghiên cứu 44 trang Chương 4: Bàn luận 37 trang Luận án có: 48 bảng, biểu đồ, hình, sơ đồ phụ lục, 167 tài liệu tham khảo (82 tiếng Việt, 72 tiếng Anh, 13 tiếng Trung Quốc) Phần B: NỘI DUNG LUẬN ÁN CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 ĐỊNH NGHĨA, CƠ CHẾ BỆNH SINH, TIÊU CHUẨN CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ LOÉT HTT THEO YHHĐ * Định nghĩa Loét dày hành tá tràng định nghĩa “thương tổn lớp niêm mạc, xuyên qua lớp niêm xuống đến lớp cơ” * Cơ chế bệnh sinh loét dày hành tá tràng Do cân yếu tố gây loét yếu tố chống loét (yếu tố bảo vệ) + Yếu tố gây loét: acid HCl, pepsin, vi khuẩn Helicobacter pylori, thuốc chống viêm không steroid + Yếu tố bảo vệ : chất nhầy mucin, hệ thống mạch máu niêm mạc dày hành tá tràng, muối kiềm… * Điều trị Các biện pháp điều trị bao gồm điều chỉnh lối sống dùng thuốc, dùng thuốc theo phác đồ hướng dẫn hội tiêu hóa Việt Nam (2012): phác đồ lần đầu PPI+ Amoxicilin+ Clarithromycin 7-14 ngày, phác đồ điều trị lần 2: (sau thất bại lần 1) Sử dụng phác đồ thuốc có bísmuth trước chưa dùng phác đồ điều trị này, Sử dụng phác đồ PPI + Amoxicilin + Levofloxacin trước dùng phác đồ thuốc có bismuth, Khơng dùng lại kháng sinh sử dụng phác đồ điều trị thất bại trước đó, đặc biệt Clarithromycin (ngoại trừ Amoxicilin) tỷ lệ kháng thuốc thứ phát cao, Phác đồ điều trị cứu vãn: Trong trường hợp tiệt trừ thất bại sau hai lần điều trị, cần nuôi cấy vi khuẩn làm kháng sinh đồ để chọn kháng sinh phù hợp 1.2 NGUYÊN NHÂN, CƠ CHẾ BỆNH SINH, TRIỆU CHỨNG VÀ NGUYÊN TẮC ĐIỀU TRỊ LOÉT HÀNH TÁ TRÀNG THEO YHCT Loét hành tá tràng YHCT qui vào chứng vị quản thống Vị quản thống hay gọi vị thống, bệnh mà có triệu chứng đau tức sinh vùng thượng vị mũi ức * Nguyên nhân, chế bệnh sinh chứng vị quản thống +Do ăn uống: Do ăn uống khơng điều độ, no đói thất thường, ăn nhiều thức ăn đồ uống thơ, cay, nóng, chua, lạnh, ôi thiu làm tổn thương tới vị, vị hịa giáng mà gây đau +Tình chí uất ức: Tình chí uất ức làm cho can khơng sơ thơng, can khí uất kết hồnh nghịch phạm vị, vị chức hịa giáng gây đau gọi can khí phạm vị (can khắc tỳ- can vị bất hòa) + Do thể chất tố nhược (tỳ vị hư hàn): Thể chất hư nhược lại ăn uống thất thường, lao lực độ kéo dài làm cho tỳ vị không ôn dưỡng dẫn đến tỳ vị hư hàn gây đau âm ỉ, thiện án * Phân thể điều trị : Được chia làm hai thể lớn + Thể can khí phạm vị - Triệu chứng: Đau thượng vị, đau lan cạnh sườn, ợ hơi, ợ chua đại tiện phân táo dễ cáu gắt, tức giận đau tăng lên, rêu lưỡi trắng nhợt, chất lưỡi hồng, mạch huyền - Pháp điều trị: Sơ can hòa vị, lý khí thống - Phương thuốc: Sài hồ sơ can thang tiêu dao tán + Thể tỳ vị hư hàn - Triệu chứng: Đau âm ỉ vùng thượng vị, gặp lạnh đau tăng, đau thích xoa nắn chườm nóng, thích ăn đồ nóng ấm, đại tiện phân nát, rêu lưỡi trắng trơn, chất lưỡi bệu, mạch trầm tế - Pháp điều trị: Ôn trung kiện tỳ, hịa vị thống - Phương thuốc: Hồng kỳ kiến trung thang 1.3 Bài thuốc nghiên cứu: Chế phẩm HPmax thành phần gồm: Cao khô Chè dây 280mg, Dạ cẩm 170mg, Lá khôi 110mg Trên sở nghiên cứu độc lập vị thuốc cho thấy: Chè dây, Dạ cẩm, Khơi có tác dụng chống viêm, giảm đau, trung hòa acid, chống loét dày, làm lành vết loét dày tá tràng thực nghiệm lâm sàng Mỗi vị thể ưu, nhược điểm riêng Do vậy, nhà bào chế dược cổ truyền kết hợp dược liệu chế phẩm HPmax hy vọng mang lại hiệu điều trị tốt so với dùng riêng lẻ dược liệu Tuy nhiên kết hợp liệu có đảm bảo tạo tương tác có lợi mà khơng có tương tác bất lợi hay khơng? nghiên cứu góp phần giải đáp câu hỏi CHƯƠNG 2: CHẤT LIỆU ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 CHẤT LIỆU NGHIÊN CỨU 2.1.1 Thuốc dùng nghiên cứu thực nghiệm - Viên nang cứng HPmax Công ty cổ phần sản phẩm thiên nhiên VINACOM sản xuất dây chuyền công nghệ đại đạt tiêu chuẩn GMP đạt tiêu chuẩn sở Trung tâm kiểm nghiệm Sở y tế Hà Nội cấp giấy chứng nhận - Các thuốc nhóm chứng: Ranitidin, Aspegic, Prednisolon… 2.1.2 Thuốc dùng nghiên cứu lâm sàng - Nhóm nghiên cứu (nhóm 1) dùng chế phẩm HPmax - Nhóm chứng (nhóm 2) dùng Omeprazol + Amoxicilin+ Clarithromycin 2.2 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU Các động vật dùng nghiên cứu: 190 chuột nhắt trắng dòng Swiss, trọng lượng 20 ± 2g; 144 chuột cống trắng chủng Wistar, khoẻ mạnh, hai giống, có trọng lượng trung bình 140-180g; 30 thỏ trưởng thành chủng Oryctolagus Curiculus giống, cân nặng 1,8-2,0 kg Chủng Helicobacter pylori phân lập từ mảnh sinh thiết dày bệnh nhân 2.2.2 Nghiên cứu lâm sàng 85 bệnh nhân giới chẩn đoán xác định loét hành tá tràng Helicobacter pylori (+) Bệnh nhân điều trị Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 Bệnh viện y học cổ truyền Bộ công An * Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân nghiên cứu: * Lâm sàng: Đau vùng thượng vị, Triệu chứng ợ hơi, ợ chua., nôn, buồn nơn, chướng hơi, táo bón ăn kém, ngủ Hiện chưa dùng thuốc để điều trị viêm loét dày, tá tràng, ngừng điều trị thuốc khác trước tháng nghiên cứu * Cận lâm sàng: - Bệnh nhân chẩn đoán xác định có loét hành tá tràng qua nội soi ống mềm, ổ lt có kích thước > mm - Chẩn đoán Helicobacter pylori (+) hai phương pháp test Urease mô bệnh học * Tiêu chuẩn chọn theo YHCT: hai thể can khí phạm vị tỳ vị hư hàn * Tiêu chuẩn loại trừ khỏi diện nghiên cứu: - HP (-) âm tính hai phương pháp: Test Urease mô bệnh học - Bệnh nhân có thai, cho bú - Bệnh nhân loét ung thư dày Có biến chứng loét: thủng, xuất huyết… - Bệnh nhân dùng thuốc điều trị loét hành tá tràng khác - Bệnh nhân không thực quy trình điều trị (bỏ thuốc uống > ngày, khơng nội soi kiểm tra sau điều trị) 2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.3.1 Nghiên cứu thực nghiệm * Nghiên cứu độc tính cấp độc tính bán trường diễn - Độc tính cấp: xác định chuột nhắt trắng theo đường uống theo hướng dẫn Bộ Y tế Tổ chức y tế giới, Bảy lô chuột nhắt trắng, lô 10 con, uống thuốc thử theo liều tăng dần từ liều cao không gây chết chuột đến liều thấp gây chết 100% chuột, với thể tích thuốc uống định lần 0,3ml/10g cân nặng, uống lần/24 giờ, lần uống cách Theo dõi tình trạng chung chuột số lượng chuột chết lô 72 (những chuột chết đầu mổ để quan sát đại thể) Sau tiếp tục theo dõi tình trạng chuột đến hết ngày thứ sau uống thuốc thử Tính LD 50 theo phương pháp Litchfield- Wilcoxon - Thử độc tính bán trường diễn: tiến hành thỏ với liều 0,202g/kg(liều dùng tương đương người, tính theo hệ số 3) liều 1,010g/kg/ngày (gấp lần lô trị 1) Thỏ uống nước thuốc thử tuần liền, ngày lần vào buổi sáng Sau tuần uống thuốc, thỏ ngừng uống thuốc nuôi tiếp tuần để theo dõi, đánh giá phục hồi (nếu thuốc thử có độc tính) khả gây độc tính chậm thuốc Theo dõi cân nặng, ăn, ngủ, hoạt động, tiêu hóa, huyết học, hóa sinh chức gan, thận, thời điểm trước uống thuốc, sau tuần, tuần uống thuốc sau tuần ngừng uống thuốc Quan sát hình ảnh đại thể, mô bệnh học gan thận sau tuần uống thuốc sau tuần ngừng uống thuốc * Nghiên cứu tác dụng chống loét hành tá tràng thực nghiệm - Nghiên cứu tác dụng chống loét tá tràng mơ hình gây lt cysteamin: 64 chuột cống chia làm lô: lô 1(n=10), chuột uống nước cất không gây uống cysteamin ; lô (n=18) mơ hình chuột uống nước cất gây lt uống cysteamin ; lô (n=18) lô uống thuốc chuẩn, chuột uống Ranitidin 50mg/kg trước gây loét uống cysteamin ; lô (n=18) lô nghiên cứu, chuột uống HPmax liều 470mg/kg trước gây loét uống cysteamin So sánh số loét trung bình lô chuột để đánh giá kết nghiên cứu - Nghiên cứu tác dụng diệt HP in vitro: Đánh giá ảnh hưởng HPmax đến HP thực theo phương pháp ức chế trực tiếp vi khuẩn, môi trường đặc hiệu - Nghiên cứu tác dụng chống viêm + Nghiên cứu tác dụng chống viêm mô hình gây phù chân chuột carragenin: Chuột cống trắng chia thành lô, lô 10 Lô uống nước cất; lô uống aspégic liều 200 mg/kg/ngày; lô uống HPmax liều 560mg/kg /ngày; lô uống HPmax liều 1120/kg /ngày Chuột uống thuốc nước ngày liên tục trước gây viêm Ngày thứ 5, sau uống thuốc giờ, gây viêm cách tiêm carragenin 1% (pha nước muối sinh lý) 0,05ml/chuột vào da gan bàn chân sau bên phải chuột Đo thể tích chân chuột (đến khớp cổ chân) dụng cụ chuyên biệt so sánh lô với + Nghiên cứu tác dụng chống viêm mơ hình gây tràn dịch màng bụng Chuột chia lô uống thuốc trên, Ngày thứ 5, sau uống thuốc giờ, gây viêm màng bụng dung dịch pha sau: 0,05g carragenin, 1,4 ml formaldehyd pha nước muối sinh lý vừa đủ 100ml Tiêm vào khoang màng bụng dung dịch với thể tích ml cho chuột 24 sau gây viêm, mổ ổ bụng chuột, hút dịch rỉ viêm Đo thể tích dịch rỉ viêm, đếm số lượng bạch cầu định lượng protein dịch rỉ viêm + Nghiên cứu tác dụng chống viêm mạn Chuột nhắt trắng chia làm lô, lô 10 Lô uống nước cất liều 0,2ml/10g/ngày; lô uống prednisolon liều 5mg/kg/ ngày; lô uống HPmax liều 840mg/kg/ngày; lô uống HPmax liều 1680mg/kg/ngày Gây viêm mạn tính cách cấy sợi amiant trọng lượng 6mg tiệt trùng tẩm carragenin 1% vào da gáy chuột Sau cấy u hạt, chuột uống nước cất thuốc liên tục ngày Sau uống liều thuốc cuối giờ, tiến hành giết chuột, bóc tách khối u hạt, sau sấy khơ nhiệt độ 56oC 18 Tính trọng lượng u hạt sấy khơ (sau trừ trọng lượng amiant) - Nghiên cứu tác dụng giảm đau + Nghiên cứu tác dụng giảm đau phương pháp mâm nóng Chuột nhắt trắng chia làm lô, lô 10 Lô uống nước cất 0,2ml/10g/ngày ngày; lô tiêm màng bụng morphin hydroclorid liều 10mg/kg lần trước đo lần thứ hai 30 phút; lô uống HPmax liều 840mg/kg/ngày; lô uống HPmax liều 1680mg/kg/ngày ngày Đo thời gian phản ứng với nhiệt độ chuột trước uống thuốc sau uống thuốc lần cuối sau tiêm morphin hydroclorid 30 phút, đo cách đặt chuột lên mâm nóng, ln trì nhiệt độ 56oC hệ thống ổn nhiệt + Nghiên cứu tác dụng giảm đau mô hình gây đau quặn acid acetic Chuột nhắt trắng chia làm lô trên, riêng lô uống aspégic liều 100mg/kg lần trước gây đau Chuột lô 1, cho uống nước cất thuốc thử ngày lần vào buổi sáng ngày liên tục Ngày thứ 4, sau uống thuốc giờ, tiêm vào ổ bụng chuột 0,2 ml dung dịch acid acetic 1% Đếm số đau quặn chuột phút hết phút thứ 30 sau tiêm acid acetic - Nghiên cứu tác dụng trung hòa acid: Khả trung hòa acid xác định số lượng HCl 0,1M (ml) cho thêm vào dung dịch kháng acid, mà không làm giảm pH hỗn hợp xuống 3,0 2.3.2 Nghiên cứu lâm sàng Thử nghiệm lâm sàng tiến cứu so sánh trước sau so sánh nhóm chứng Nghiên cứu tiến hành 85 bệnh nhân giới chẩn đoán xác định loét hành tá tràng đủ tiêu chuẩn đưa vào diện nghiên cứu * Thuốc cách dùng: - Nhóm nghiên cứu: Bệnh nhân uống viên nang cứng HPmax viên lần sau ăn no, ngày uống lần - Nhóm chứng: Omeprazol 20mg, uống lần viên, ngày uống lần trước ăn 30 phút, liệu trình 30 ngày - Amoxicillin 500mg, uống lần 1g, ngày lần, liệu trình 14 ngày - Clarithromycin 250mg uống lần 500mg, ngày lần, liệu trình 14 ngày * Nội dung nghiên cứu: - Các bệnh nhân khám toàn diện lâm sàng theo YHHĐ theo YHCT, Nội soi để đánh giá tình trạng ổ loét sinh thiết dày để chẩn đốn HP làm mơ bệnh học - Bệnh nhân diện nghiên cứu không sử dụng loại thuốc khác hướng dẫn thực tuân thủ qui định trình điều trị * Phương pháp đánh giá kết quả: - Triệu chứng chủ quan (đau, ợ hơi, ợ chua…), đánh giá thời điểm : trước điều trị (T0), tuần đầu (T1), tuần thứ (T2), tuần thứ (T3), tuần thứ (T4) Hết đau T1- loại A, hết đau T2,T3 - loại B, hết đau T4- loại C - Tình trạng ổ loét sau tuần điều trị : Liền sẹo (loại A) ; ổ loét thu nhỏ (loại B); ổ loét giữ nguyên ( loại C) - Tỷ lệ diệt HP sau điều trị: HP(-) phương pháp (loại A) ; HP (-) phương pháp ( loại B) ; HP (+) hai phương pháp (loại C) 2.4 XỬ LÝ SỐ LIỆU - Các số liệu phân tích xử lý theo phương pháp thống kê y sinh học máy vi tính trợ giúp phần mềm Sử dụng phần mềm EPI-INFO 6.04 để nhập xử lý số liệu phần mềm Stata 12.0 - Các thuật toán sử dụng: + Tính trung bình: ( X ), độ lệch chuẩn (SD) + Tính tỷ lệ phần trăm (%) + So sánh số trung bình lô nghiên cứu thời điểm với phương pháp so sánh cặp + So sánh số trung bình nhóm với thời điểm thuật toán Student-T-test tỷ lệ theo thuật toán χ2 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU TRÊN THỰC NGHIỆM 3.1.1 Kết nghiên cứu độc tính cấp (LD50) Liều dung nạp tối đa 25,2g/kg thể trọng chuột nhắt, cao gấp 31,2 lần liều dự kiến dùng người, khơng có biểu độc tính cấp, chưa tìm LD50 3.1.2 Kết nghiên cứu độc tính bán trường diễn Liều 0,202g/kg/ngày (liều tương đương người, tính theo hệ số 3) liều 1,010g/kg/ngày (gấp lần liều dùng người), uống liên tục tuàn chưa thấy biến đổi số huyết học, hóa sinh máu mơ bệnh học gan, thận thỏ 3.1.3 Kết nghiên cứu tác dụng chống loét tá tràng Bảng 3.1 Tác dụng HPmax lên số loét tá tràng Lô Số chuột sống Số ổ loét TB (N) Mức độ loét trung bình (S) Diện tích ổ lt Chỉ số lt trung bình (I) (mm ) 10 Lơ 1: Chứng 10 0 (n = 10) Lô 2: Mô hình 13 2,1 ± 0,6 1,7 ± 0,6 16,4 ± 12,7 (n = 18) Lô 3: Ranitidin 14 1,1 ± 0,9* 1,3 ± 1,0 10,3 ± 10,2 (n = 18) Lô 4: HPmax 11 1,9 ± 0,5 1,5 ± 0,6 12,8 ± 5,9 (n = 18) - Khác biệt so với lô chứng sinh học (lô 1) *: p ≤ 0,05; **: p ≤ 0,01; ***: p ≤ 0,001 - Khác biệt so với lơ mơ hình (lơ 2) Δ: p ≤ 0,05; ΔΔ: p ≤ 0,01; ΔΔΔ: p ≤ 0,001 5,4 ± 1,9 3,4 ± 2,5* 4,6 ± 1,4 Nhận xét: Số ổ loét, mức độ loét, diện tích trung bình số lt có xu hướng giảm so với lơ mơ hình, khác biệt chưa có ý nghĩa thống kê (p>0,05) 3.1.4 Kết tác dụng diệt HP Bảng 3.2 Tác dụng diệt HP HPmax Nồng độ dung dịch HPmax (g/mL) Số lượng 1,7 3,3 5,0 6,7 10 10 10 10 Đường kính vịng vơ khuẩn (mm) 5,5 ± 0,97 6,7 ± 2,16 11 ± 3,02 12,8 ± 4,63 Nhận xét: khả diệt HP HPmax có liên quan thuận với nồng độ HPmax in vitro 3.1.5 Kết chống viêm Bảng 3.3 Tác dụng HPmax lên độ tăng thể tích chân chuột sau gây viêm 21 3.2.2.2 Kết diệt Helicobacter pylori sau tuần điều trị nhóm Tỷ lệ % p > 0,05 Kết diệt HP Biểu đồ 3.5 Kết diệt HP sau tuần điều trị nhóm bệnh nhân Nhận xét: Tỷ lệ diệt HP nhóm HPmax 59,5% thấp nhóm OAC 69,8%, khác biệt chưa có ý nghĩa thống kê(p>0,05) 3.2.2.3 Kết giảm viêm dày sau điều trị nhóm bệnh nhân Bảng 3.15 Kết giảm viêm dày nhóm bệnh nhân sau điều trị Mức độ hoạt động Nhóm (Dùng HPmax) Nhóm (Dùng OAC) 22 Khơng hoạt động Hoạt động nhẹ Hoạt động vừa Hoạt động mạnh Cộng So sánh trước-sau điều trị T0 T4 n Tỷ lệ% n Tỷ lệ % 14,3 9,5 17 40,5 20 47,6 15 35,7 18 42,9 9,5 42 100 42 100 < 0,001 n 21 18 43 T0 Tỷ lệ % 9,3 48,8 41,9 100 N 10 19 12 43 T4 Tỷ lệ % 23,3 44,2 27,9 4,6 100 < 0,001 Nhận xét: Mức độ hoạt động viêm dày nhóm sau điều trị có biểu giảm rõ rệt với giá trị p< 0,001 Song khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê hai nhóm nghiên cứu (p>0,05) 3.2.2.4 Kết liền sẹo hai nhóm bệnh nhân Bảng 3.16 Kết liền sẹo ổ loét sau tuần điều trị Kết điều trị ổ loét HTT sau tuần điều trị Loại A (liền sẹo) Loại B (thu nhỏ) Loại C (Giữ nguyên) Cộng Nhóm (Dùng HPmax) (n = 44) n Tỷ lệ % 30 68,2 12 27,3 4,5 44 100 Nhóm (Dùng OAC) (n = 45) n Tỷ lệ % 32 71,1 11 24,4 4,5 45 100 p > 0,05 23 Nhận xét: Tỷ lệ liền sẹo ổ loét HTT nhóm chiếm 68,2% (loại A), thấp nhóm 71,1% (lọai A), song khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê với p>0,05 3.2.3 Kết theo phân thể YHCT nhóm dùng HPmax Bảng 3.17 Tỷ lệ bệnh nhân hết đauở thể YHCT Thời gian hết đau (ngày) Loại A (≤ ngày) Loại B (8–21 ngày) Loại C ( > 21 ngày) Tổng Thể bệnh Tỳ vị hư hàn Can khí phạm vị Chung (27,3%) 14 (63,6%) (9,1%) 22 (100,0%) (40,0%) 11 (55,0%) 1( 5%) 20(100,0%) 14 (33,3%) 25 (59,5%) (7,2%) 42(100,0%) p(1-2) >0,05 Nhận xét: Tỷ lệ cắt đau hai thể can khí phạm vị tỳ vị hư hàn nhóm dùng HPmax khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê (p>0,05) 3.2.3.2 Tỷ lệ diệt HP theo thể bệnh y học cổ truyền nhómHPmax Bảng 3.18 Tỷ lệ diệt HP theo phân thể YHCT Thể bệnh Tỳ vị hư hàn Can khí phạm vị Tổng HP(+) Trước điều trị 22 (52,4%) 20 (47,6%) 42 HP sau điều trị Âm tính Dương tính 12 10 (54,5%) (45,5%) 13 (65,0%) (35,0%) 25 17 p >0,05 24 100% 59,5% 40,5% Nhận xét: Tỷ lệ làm HP thể can khí phạm vị 65,0%, cao thể tỳ vị hư hàn 54,5 % Song khơng có khác biệt mức có ý nghĩa thống kê( p>0.05) 25 3.2.3.2 kết liền sẹo theo hai thể YHCT nhóm HPmax Bảng 3.19: Kết liền sẹo theo phân thể YHCT Nhóm Thể tỳ vị hư hàn Thể Can khí phạm vị Chung n=23 n=21 n=44 p(1-2) n Tỷ lệ % n Tỷ lệ % n Tỷ lệ % KQ Loai A (liền sẹo) 16 69,6 14 66,7 30 68,2 Loại B (thu nhỏ) 26,0 28,6 12 27,3 > 0,05 Loại C (giữ nguyên) 4,4 4,7 4,5 Nhận xét: Tỷ lệ liền sẹo hai thể can khí phạm vị tỳ vị hư hàn nhóm dùng HPmax tương đương (p>0,05) 3.2.4 Tác dụng khơng mong muốn hai nhóm Bảng 3.20 Tác dụng không mong muốn thuốc Tác dụng phụ thuốc Buồn nơn Chán ăn Đi lỏng Nhức đầu Nhóm (Dùng HPmax) n=42 n Tỷ lệ % 4,8 2,4 2,4 2,4 Nhóm (Dùng OAC) =43 n Tỷ lệ % 4,6 2,3 2,3 2,3 p >0,05 Nhận xét: Khơng có khác biệt (p>0,05) tác dụng không mong muốn hai nhóm nghiên cứu, tỷ lệ tác dụng khơng mong muốn thấp, tác dụng không mong muốn mức độ nhẹ, tự hết sau 2-3 ngày 26 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 4.1 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU TÍNH AN TỒN CỦA CHẾ PHẨM HPmax 4.1.1 Độc tính cấp Liều dung nạp tối đa 25,2g/kg thể trọng chuột nhắt, cao gấp 31,2 lần liều dự kiến dùng người, khơng có biểu độc tính cấp, chưa xác định LD50 Từ kết nghiên cứu cho thấy chế phẩm HPmax khơng gây độc cấp cho động vật thí nghiệm 4.1.2 Độc tính bán trường diễn HPmax liều 0,202g/kg (liều có tác dụng tương đương người tính theo hệ số 3) liều 1,010 g/kg(liều cao gấp lần lô trị 1) uống liên tục tuần theo dõi tiếp sau tuần ngừng thuốc, không làm ảnh hưởng tới phát triển thỏ chưa thấy biến đổi số huyết học, hóa sinh máu hình ảnh đại thể, mơ bệnh học gan, thận thỏ Kết cho thấy HPmax có tính an tồn cao 4.1.3 Tác đụng khơng mong muốn lâm sàng Kết nghiên cứu lâm sàng cho thấy phác đồ HPmax OAC có số tác dụng khơng mong muốn, khơng có biến chứng nặng nề, khơng có bệnh nhân phải ngưng thuốc Các tác dụng không mong muốn xảy thời gian ngắn tự hết sau 2-3 ngày không cần điều trị Với kết nghiên cứu độc tính cấp độc tính bán trường diễn, đồng thời lần nghiên cứu chứng minh lâm sàng cho thấy chế phẩm HPmax không độc , có phạm vi an tồn rộng 4.2 MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA NHÓM BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU 4.2.1 Đặc điểm tuổi giới Các nghiên cứu thấy rằng: tuổi trung niên thường dễ bị loét HTT nhiều so với lứa tuổi khác Kết nghiên cứu cho biết: tuổi trung bình nhóm dùng HPmax nhóm dùng OAC tương ứng là: 45, ± 12,3 46,3 ± 11,8 (p>0,05) Kết phù hợp vơi số kết nghiên cứu ngoai nước khác: 27 Tạ Long cs qua nội soi dày tá tràng cho 5808 bệnh nhân Tác giả đưa kết luận: loét dày tá tràng thường gặp bệnh nhân trung niên Kết nghiên cứu cho biết: tuổi trung bình bệnh nhân loét dày tá tràng với nam là: 49,0 ± 11,2 41,8 ± 13,1 với nữ - Phân bố bệnh theo giới: Ở nghiên cứu gặp tỷ lệ nam> nữ Kết phù hợp với số nghiên cứu trog nước khác, Theo nghiên cứu Lai KC cs cho biết tỷ lệ loét HTT nam/nữ 2,7 Tại Việt Nam nghiên cứu Phan Quốc Hoàn cs 2,8 Nghiên cứu Tạ Long tỷ lệ nam/nữ là: 2,7 Như vậy, số bệnh nhân nam mắc loét HTT nhiều so với nữ Lý giải vấn đề này, tác giả cho rằng: nam giới thường có thói quan sinh hoạt không phù hợp (uống nhiều rượu bia, hút thuốc ) dễ đưa đến loét HTT 4.2.2 Đặc điểm triệu chứng lâm sàng Triệu chứng lâm sàng bệnh nhân lt HTT thường khơng điển hình khơng rõ ràng (asymptomatic), dấu hiệu lâm sàng thường gặp như: Đau thượng vị, ợ hơi, ợ chua, chậm tiêu chiếm tỷ lệ cao nhóm, tỷ lệ đau vùng thượng vị ợ hơi, ợ chua nhóm nghiên cứu đạt: 100%, khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) triệu chứng lâm sàng nhóm nghiên cứu Kết phù hợp với nghiên cứu khác; Nghiên cứu Nguyễn Thị Xuyên bệnh nhân loét HTT sử dụng phác đồ thuốc LAM (Lansoprazol + Amoxicilin + Metronidazol) phác đồ RAM (Ranitidin + Amoxicilin + Metronidazol) thấy rằng: 100% bệnh nhân có đau âm ỉ vùng thượng vị Triệu chứng ợ hơi, ợ chua bệnh nhân sử dụng phác đồ LAM 96,2%, phác đồ RAM là: 98,1% 4.2.3 Đặc điểm nội soi Kết cho thấy: Số bệnh nhân nhóm (dùng HPmax) có loét HTT vị trí mặt trước, 01 ổ loét kích thước 0,51,0 cm chiếm tỷ lệ tương ứng là: 90,4%; 95,2% 81,8% Số bệnh nhân nhóm (dùng OAC) tỷ lệ tương ứng là: 88,4%; 95,3% 82,2% Sự khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê đặc điểm nội soi nhóm so với nhóm (p > 0,05) Kết nghiên cứu tương tự nghiên cứu tác giả khác; Nghiên cứu Phạm Thị Lan Hương cho biết số bệnh nhân có 01 ổ loét HTT chiếm 89%, xuất mặt trước HTT là: 70,7% số ổ lt HTT có kích thước 0,5 -1,0 cm chiếm tỷ lệ 59,8% Nghiên cứu Nguyễn Thị Tuyết Lan 40 bệnh nhân loét HTT có nhiễm Helicobacter pylori cho biết: 87,5% bệnh nhân có 01 ổ loét, kích thước ổ loét cm chiếm 57,5% 28 4.3 TÁC DỤNG CỦA CHẾ PHẨM HPmax 4.3.1.Tác dụng chống viêm + Tác dụng thực nghiệm - Tác dụng chống viêm cấp HPmax so sánh với aspirin liều 200mg/kg, thuốc chống viêm không steroid có tác dụng chống viêm cấp HPmax liều 560mg/kg/ngày 1120mg/kg/ngày làm giảm rõ rệt thể tích dịch rỉ viêm so với lô chứng (p < 0,01 p < 0,001), không làm thay đổi số lượng bạch cầu hàm lượng protein dịch rỉ viêm (p so với chứng > 0,05) - Tác dụng chống viêm mạn : HPmax liều 840mg/kg/ngày 1680mg/kg/ngày uống ngày liên tục làm giảm trọng lượng khối u hạt có ý nghĩa thống kê so với lơ chứng (p < 0,05) + Tác dụng lâm sàng Mặc dù tiêu chí viêm khơng nằm mục tiêu nghiên cứu lâm sàng đề tài, viêm yếu tố thúc đẩy hình thành, tiến triển ổ loét, tác nhân kích thích gây triệu chứng đau lâm sàng Thơng qua nội soi sinh thiết mục đích để chẩn đốn diện HP trước sau điều trị, đánh giá sơ tác dụng cải thiện tình trạng viêm niêm mạc dày để giải thích phần chế giảm đau lâm sàng liền sẹo ổ loét nội soi Tất bệnh nhân hai nhóm nghiên cứu có tình trạng viêm niêm mạc hang vị dày với mức độ hoạt động khác nhau, khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) mức độ viêm niêm mạc hang vị nhóm nghiên cứu Sau điều trị mức độ hoạt động viêm dày nhóm có biểu giảm rõ rệt với giá trị p< 0,001 Song khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê hai nhóm nghiên cứu (p>0,05) + Lý giải chế tác dụng giảm viêm chế phẩm HPmax Trong thành phần HPmax gồm: Chè dây, Dạ cẩm, Khơi Chè dây có vị ngọt, nhạt, tính mát, có tác dụng nhiệt, giải độc, khu phong, lợi thấp, chống viêm, giảm đau Lá Khôi có tác dụng chống viêm cấp, làm giảm độ phù chân chuột rõ rệt, cho thấy tác dụng chống viêm Khôi mạnh xấp xỉ 2/3 tác dụng chống viêm Analgin liều 100mg/kg thể trọng Dạ cẩm có tác dụng chống viêm cấp 29 mơ hình gây phù chân chuột nước sắc thân (2:1) alcaloid Kết nghiên cứu thực nghiệm đưa minh chứng khoa học rõ ràng tác dụng giảm viêm vị thuốc có thành phần HPmax tác dụng chế phẩm, phối hợp vị thuốc chế phẩm mang lại hiệu toàn thuốc, sử dụng thuốc làm giảm trình viêm giúp cho cải thiện triệu chứng lâm sàng cận lâm sàng điều trị loét hành tá tràng lâm sàng 4.3.2 Tác dụng giảm đau + Tác dụng thực nghệm Nghiên cứu tác dụng giảm đau HPmax mơ hình gây đau quặn tác nhân acid acetic, kết cho thấy, Ở thời điểm 10 phút đến 30 phút, HPmax liều 840mg/kg/ngày 1680mg/kg/ngày có tác dụng làm giảm số đau quặn rõ rệt so với lô chứng (p < 0,05); tác dụng giảm đau tương đương với aspégic + Tác dụng lâm sàng Đau thượng vị triệu chứng bệnh nhân loét HTT thường quan tâm Đau làm ảnh hưởng đến tinh thần khả lao động người bệnh Vì người bệnh thường mong muốn cắt đau nhanh tốt Kết cho thấy : Số bệnh nhân có thời gian cắt đau trước ngày (loại A) nhóm 33,3%, cao nhóm 23,3%, song khác biệt chưa thực có ý nghĩa thống kê (p>0,05) Tỷ lệ bệnh nhân hết đau sau tuần điều trị (loại A+B) nhóm HPmax 95,2%, nhóm OAC 83,7%, khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê (p>0,05) Kết phù hợp với số nghiên cứu khác: nghiên cứu Vũ Nam, nhóm dùng Chè dây giảm đau sau tuần 93%, Nguyễn Thị Tuyết Lan dùng Chè dây kết hợp với phác đồ tân dược, tỷ lệ 95% + Lý giải chế tác dụng giảm đau chế phẩm HPmax Chè dây thực nghiệm làm giảm đau với tác nhân gây đau acid acetic Nghiên cứu Dạ cẩm mơ hình gây đau nhiệt, cho thấy Dạ cẩm có tác dụng giảm đau dạng alcaloid dược liệu khô Nghiên cứu Lá khôi mơ hình gây đau tiêm màng bụng chuột acid acetic Kết cho thây với dịch chiết khơi tỷ lệ 1:1 có tác dụng giảm đau rõ rệt 30 Như tác dụng giảm đau HPmax cộng hưởng tác dụng giảm đau thân vị thuốc, nhiều tác giả thống ý kiến giảm viêm dẫn đến giảm đau, HPmax có tác dụng giảm viêm trình bày Do tác dụng giảm đau HPmax có góp phần tác dụng giảm đau 4.3.3 Tác dụng diệt HP + Tác dụng thực nghiệm Nghiên cứu tác dụng diệt HP in vitro HPmax, phương pháp khuếch tán thạch, đo đường kính vơ khuẩn tính nồng độ ức chế thuốc Kết bước đầu cho thấy: dung dịch HPmax có tác dụng diệt HP phụ thuộc vào nồng độ, nồng độ cao tác dụng ức chế HP mạnh + Tác dụng lâm sàng Kết nghiên cứu lâm sàng cho thấy tỷ lệ diệt HP nhóm (dùng HPmax) đạt 59,5% gần tương đương với kết diệt HP nhóm (sử dụng OAC) đạt 69,8% Với kết nghiên cứu cho thấy HPmax thuốc có giá trị điều trị diệt trừ HP – yếu tố quan trọng bệnh sinh gây loét dày tá tràng Kết nghiên cứu cao nghiên cứu Vũ Nam dùng Chè dây đơn 42,5%, thấp nghiên cứu Nguyễn Thị Tuyết Lan sử dụng Chè dây + kháng sinh cho hiệu diệt HP 28/40 bệnh nhân (70%) + Lý giải tác dụng diệt HP HPmax Chè dây có tác dụng ức chế rõ rệt số vi khuẩn như: Bacellins punmilus, Bacillus subtilis, E.Coi B16 Ngồi tác giả cịn nhận thấy dung dịch flavonoid có tác dụng kháng khuẩn gần tương đương so với kháng sinh (ampicilin, erythromycin, tetracyclin) Nước sắc thân, Dạ cẩm(2:1), nước sắc rễ (2:1) có tác dụng ức chế chủng vi khuẩn Gr(+), chủng Gr(-), có khả ức chế HP in vitro, vi khuẩn HP thể nhạy cảm nồng độ chất thử tối thiểu 100 μg (lấy theo tiêu chuẩn đường kính vịng vơ khuẩn kháng sinh đối chứng amoxicilin 30 μg >18mm) Cao lỏng Khơi 1:1 mẫu dịch chiết flavonoid tồn phần Khơi có tác dụng ức chế vi khuẩn vi khuẩn Gr(+) Bucillus Sub HPmax có tác dụng diệt HP nhờ tác dụng diệt khuẩn thành phần vị thuốc chế phẩm, mặt khác HPmax có Alcaloid chất nhầy, thành phần hỗ trợ tác dụng ức chế vi khuẩn HP 31 4.3.3 Tác dụng chống loét liền sẹo ổ loét HPmax + Tác dụng thực nghiệm Nghiên cứu khả chống loét tá tràng thực mơ hình gây lt tá tràng cysteamin Đây mơ hình lần thực Việt Nam Nghiên cứu mơ hình thực nghiệm chế phẩm HPmax với liều 470,0 mg cao/ kg/ngày (liều tương đương với liều dự kiến dùng người), kết cho thấy số ổ loét, diện tích trung bình ổ lt số lt có xu hướng giảm so với mơ lơ hình Nghiên cứu khả trung hòa acid HPmax in vitro Kết cho thấy thấy tác dụng trung hòa acid HPmax 10,7 % so với Maalox Tác dụng trung hòa acid HPmax đạt gần tối đa 15 phút đầu trì giờ, tác dụng trung hòa acid Maalox tăng dần + Tác dụng lâm sàng Kết nghiên cứu cho biết: Tỷ lệ liền sẹo, ổ loét thu nhỏ, ổ loét giữ nguyên nhóm dùng HPmax nhóm dùng OAC tương ứng là: 68,2%, 27,3%, 4,5% 71,1%, 24,4%, 4,5% Với kết nghiên cứu cho thấy HPmax thuốc có hiệu làm lành ổ loét tương đương với phác đồ dùng OAC (p>0,05) Kết thấp Vũ Nam nghiên cứu Chè dây điều trị loét dày tá tràng (79,5%).Điều lý giải nghiên cứu cuả Vũ Nam có bệnh nhân HP (-), Kết tương đương với nghiên cứu Tạ Long dùng phác đồ OAM 73,9%, Lê Ngọc Quỳnh dùng phác đồ FAM 63,8% + Lý giải tác dụng làm liền sẹo HPmax - Chè dây: có khả ức chế loét cao thực nghiệm Chè dây có khả làm giảm độ acid HCl ( in vitro) giảm độ acid dịch vị chuột thí nghiệm, có khả trung hịa acid, nồng độ dịch chiết Chè dây đậm đặc khả trung hoà acid HCl lớn Alcaloid toàn phần Dạ cẩm nước sắc thân (2:1) làm giảm số loét giảm thể tích dịch vị Khơi có khả ức chế lt dày mơ hình gây lt thắt mơn vị chuột làm giảm thể tích dịch vị nồng độ acid tồn phần so với lơ chứng Như tác dụng chống lt HPmax giải thích tác dụng chống 32 loét, trung hòa acid vị thuốc có thuốc 4.2.6 Tác dụng theo thể YHCT nhóm HPmax HPmax cho kết cắt đau 0,05) Các kết cho thấy HPmax có tác dụng thể can khí phạm vị cao thể tỳ vị hư hàn Như liệu HPmax có tính mát, dùng để điều trị thể can khí phạm vị phù hợp? Xét tổng thể so sánh kết hai thể cho thấy có khác nhau, song khác biệt chưa có ý nghĩa thống kê (p>0,05), nghĩa HPmax có tác dụng hai thể Phải HPmax theo y học cổ truyền có tính bình? thành phần HPmax có số vị mang tính mát, nhiệt; qua q trình bào chế sản xuất, tính vị chế phẩm thay đổi Vấn đề nên sâu nghiên cứu bào chế sản xuất lâm sàng có câu trả lời xác KẾT LUẬN Chế phẩm HPmax đường uống có tính an tồn cao: - Trong nghiên cứu độc tính cấp chuột nhắt trắng theo đường uống HPmax chưa thấy xuất dấu hiệu bất thường tất liều thử liều dung nạp tối đa 25,2g/kg cao gấp 31,2 lần liều dự kiến dùng lâm sàng chưa xác định LD50 - HPmax không làm thay đổi tình trạng chung số huyết học, sinh hóa máu, hình thái đại thể cấu trúc vi thể gan - thận thỏ sau tuần uống thuốc liên tục sau tuần ngừng thuốc với liều 0,202g/kg tương đương liều dùng lâm sàng liều1,010 g/kg cao gấp lần liều dùng cho người HPmax có số tác dụng sinh học theo hướng điều trị loét hành tá tràng, diệt HP động vật thực nghiệm - HPmax có tác dụng chống lt tá tràng mơ hình gây lt cysteamin; có tác dụng giảm đau mơ hình gây 33 đau quặn phương pháp tiêm màng bụng acid acetic với liều 840mg/kg/ngày 1680mg/kg/ngày; có tác dụng giảm thể tích dịch rỉ viêm mơ hình gây viêm màng bụng chuột cống trắng liều 560mg/kg có tác dụng chống viêm mạn tính, liều 840mg/kg; có tác dụng trung hịa acid 10,7 % tác dụng Maalox - HPmax có tác dụng diệt Helicobacter pylori in vitro với liều 6,7g/ml tạo vòng vơ khuẩn có đường kính là: 12,8 ± 4,63 mm Tác dụng HPmax điều trị loét hành tá tràng HP(+) lâm sàng: - HPmax có tác dụng tốt giảm đau, diệt HP liền sẹo bệnh nhân loét hành tá tràng HP (+) cụ thể là: + HP max có tác dụng cắt đau với tỷ lệ loại tốt 33,3%, loại trung bình 61,9%, loại 4,8% so với nhóm dùng OAC tỷ lệ 23,3%, 60,4% 16,3% + HPmax có tác dụng diệt Helicobacter pylori đạt 59,5% so với nhóm dùng OAC 69,8% + HPmax có tác dụng làm liền sẹo với tỷ lệ loại tốt 68,2%, loại trung bình 27,3%, loại 4,5% so với nhóm dùng OAC tỷ lệ 71,1%, 24,4% 4,5% + Kết điều trị nhóm dùng HPmax tương đương với nhóm chứng dùng OAC (p>0,05) - Tác dụng HPmax theo phân thể bệnh YHCT: + Kết giảm đau thể can khí phạm vị: đạt tỷ lệ tốt 40,0%, loại trung bình 55,0%, loại 5% so với thể tỳ vị hư hàn tỷ lệ 27,3%, 68,2% 4,5% + Kết diệt HP thể can khí phạm vị 65% cao so với thể tỳ vị hư hàn 54,5% + Kết liền sẹo loét thể can khí phạm vị: đạt tỷ lệ tốt 66,7%, loại trung bình 28,6%, loại 4,7% so với thể tỳ vị hư hàn tỷ lệ 69,6%, 26% 4,4% + HPmax có khuynh hướng tốt thể can khí phạm vị so với thể tỳ vị hư hàn, nhiên khác biệt chưa có ý nghĩa thống kê (p>0,05) - HPmax có số tác dụng khơng mong muốn lâm sàng buồn nôn 4,8%, chán ăn, phân lỏng 2,4% 34 Các tác dụng phụ mức độ nhẹ tự hết sau 2-3 ngày KIẾN NGHỊ Với kết nghiên cứu đạt HPmax thực nghiệm lâm sàng theo hướng điều trị viêm loét dày, hành tá tràng HP (+) chúng tơi kiến nghị: - Có thể tiếp tục nghiên cứu phối hợp với thuốc tân dược phác đồ điều trị viêm loét dày hành tá tràng HP (+) nhằm nâng cao hiệu điều trị - Để có kết luận xác cần phải có nghiên cứu lâm sàng với cỡ mẫu lớn cần tiến hành thêm nghiên cứu tỷ lệ tái phát sau điều trị ... tác giả thống ý kiến giảm viêm dẫn đến giảm đau, HPmax có tác dụng giảm viêm trình bày Do tác dụng giảm đau HPmax có góp phần tác dụng giảm đau 4.3.3 Tác dụng diệt HP + Tác dụng thực nghiệm Nghiên. .. cải thiện tri? ??u chứng lâm sàng cận lâm sàng điều trị loét hành tá tràng lâm sàng 4.3.2 Tác dụng giảm đau + Tác dụng thực nghệm Nghiên cứu tác dụng giảm đau HPmax mơ hình gây đau quặn tác nhân... có tác dụng ức chế vi khuẩn vi khuẩn Gr(+) Bucillus Sub HPmax có tác dụng diệt HP nhờ tác dụng diệt khuẩn thành phần vị thuốc chế phẩm, mặt khác HPmax có Alcaloid chất nhầy, thành phần hỗ trợ tác