BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108 QUÁCH HỮU TRUNG NGHIÊN CỨU TÌNH TRẠNG KHÁNG ASPIRIN Ở BỆNH NHÂN CÓ YẾU TỐ NGUY CƠ TIM MẠCH CAO Chuyên ngành: Nội tim mạch Mã số: 62720141 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - NĂM 2014 1 CÔNG TRÌNH ĐƯỢC HOÀN THÀNH TẠI VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108 Người hướng dẫn khoa học: 1. PGS.TS Vũ Điện Biên 2. TS Lý Tuấn Khải Phản biện 1: ……………………………………………… Phản biện 2: ……………………………………………… Phản biện 3: ……………………………………………… Luận án sẽ được bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án cấp trường vào hồi: giờ ngày tháng năm Có thể tìm hiểu luận án tại: 2 1. Thư viện Quốc Gia 2. Thư viện Viện NCKH Y Dược lâm sàng 108 3 MỘT SỐ CHỮ VIẾT TẮT AA: Acid Arachidonic; ADP: Adenosin DiPhosphate; BĐMNB: Bệnh động mạch ngoại biên; BMV: Bệnh mạch vành; CHO: Cholesterol; ĐQNMN: Đột quỵ nhồi máu não; ĐTĐ: Đái tháo đường; NCBMV: Nguy cơ bệnh mạch vành; NCTMC: Nguy cơ tim mạch cao; NTTC: Ngưng tập tiểu cầu; RLLP: Rối loạn lipid; THA: Tăng huyết áp; VB: Vòng bụng; YTNC: Yếu tố nguy cơ tim mạch. ĐẶT VẤN ĐỀ 1. Tính cấp thiết của đề tài Aspirin dùng liều thấp, dài ngày đã được chứng minh hiệu quả trong dự phòng và điều trị biến cố tim mạch, đặc biệt trên đối tượng có nguy cơ tim mạch cao. Với dự phòng tiên phát, phân tích gộp cho thấy aspirin làm giảm 12% các biến cố mạch máu nghiêm trọng nói chung (p<0,001), chủ yếu do giảm khoảng một phần năm nhồi máu cơ tim không gây tử vong (p<0,001), làm giảm một phần ba nguy cơ nhồi máu cơ tim ở nam giới (RR = 0,68; 95% CI = 0,59 - 0,79) và giảm 19% nguy cơ đột quỵ ở nữ giới (RR = 0,81; 95% CI = 0,67 - 0,97). Với dự phòng thứ phát, aspirin làm giảm nguy cơ mắc biến cố tim mạch chính (nhồi máu cơ tim, đột quỵ, tử vong do tim mạch) 16,6% ở nam giới và 17,7% ở nữ giới. Quan sát lâm sàng cho thấy hơn 20% bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao gặp các biến cố tắc mạch nghiêm trọng do aspirin có hiệu quả kém hoặc không hiệu quả (đánh giá bằng ngưng tập tiểu cầu). Thuật ngữ “kháng aspirin” được chấp nhận như một cơ chế hợp lý để giải thích sự tái diễn của các biến cố mạch máu. Kháng aspirin được nghiên cứu rất nhiều trên thế giới với 1844 trích dẫn liên quan trên dữ liệu PubMed tính đến 15 tháng 7 năm 2013. Phân tích gộp về 4 kháng aspirin đã cho thấy những đặc điểm nổi bật của giảm đáp ứng với aspirin là giới nữ, tuổi cao và nồng độ hemoglobin máu thấp. Tỷ lệ kháng aspirin là 5,2% đến 69% trên bệnh nhân động mạch vành ổn định, 22.5% đến 83,3% trên bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp, 20% đến 74% trên bệnh nhân phẫu thuật bắc cầu động mạch vành, 5% đến 60% trên bệnh nhân bệnh động mạch cảnh hoặc có tiền sử đột quỵ, 9% đến 65% trên bệnh nhân bệnh động mạch ngoại biên. Tái phát các biến cố tim mạch có liên quan đến kháng aspirin (OR=2,1; 95%CI = 1,4 – 3,4; p < 0,001). 2. Ý nghĩa của đề tài Kháng aspirin có tỷ lệ khá cao trong thực tế, liên quan đa yếu tố và tương quan chặt với các biến cố tim mạch. Phát hiện tình trạng kháng aspirin và các yếu tố liên quan có tầm quan trọng trong việc phòng ngừa các biến cố tim mạch. 3. Mục tiêu nghiên cứu 1. Đánh giá tỷ lệ kháng aspirin trên bệnh nhân có yếu tố nguy cơ tim mạch cao được điều trị aspirin. 2. Đánh giá mối liên quan giữa kháng aspirin và một số yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng trên bệnh nhân có yếu tố nguy cơ tim mạch cao được điều trị aspirin. 4. Cấu trúc luận án Luận án gồm 122 trang (chưa kể phụ lục và tài liệu tham khảo), gồm 4 chương: Đặt vấn đề: 02 trang, chương 1 - Tổng quan: 31 trang, chương 2 - Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: 21 trang, chương 3 - Kết quả nghiên cứu: 33 trang, chương 4 - Bàn luận: 32 trang, Kết luận và kiến nghị: 03 trang. Luận án có 49 bảng, 26 biểu đồ, 03 hình, 145 tài liệu tham khảo trong đó có 29 tài liệu tiếng Việt, 116 tài liệu tiếng Anh. 5 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Các yếu tố nguy cơ tim mạch (YTNC): 1.1.1. Các yếu tố nguy cơ tim mạch có thể thay đổi được: tăng huyết áp (THA), rối loạn lipid (RLLP), đái tháo đường (ĐTĐ), béo phì, hút thuốc lá, hạn chế hoạt động thể lực, ăn uống không hợp lý. 1.1.2. Các yếu tố nguy cơ tim mạch không thay đổi được: tuổi, giới, tiền sử gia đình. 1.1.3. Nguy cơ tim mạch cao (NCTMC): bệnh mạch vành (BMV) hoặc nguy cơ tương đương BMV: đột quỵ nhồi máu não (ĐQNMN), bệnh động mạch ngoại biên (BĐMNB), ĐTĐ, nguy cơ mắc BMV 10 năm (NCBMV) lớn hơn 20% theo thang điểm nguy cơ Framingham. 1.2. Sử dụng aspirin và kháng aspirin trong lâm sàng 1.2.1. Dược lý học của aspirin: aspirin gắn vào gốc Serin vị trí 529 của men Cyclooxygenase-1 (COX-1) của tiểu cầu, do đó ức chế không hồi phục COX-1 và ngăn không cho acid arachidonic chuyển thành thromboxane A2 là chất làm co mạch mạnh và kích thích gây ngưng tập tiểu cầu (NTTC). 1.2.2. Aspirin trong phòng ngừa và điều trị bệnh tim mạch 1.2.3. Các nghiên cứu về sử dụng aspirin trong bệnh tim mạch: Phân tích gộp của Gasparian (2008), Baigent (2009), Butalia (2011), Seshasai (2012) cho thấy trong phòng ngừa tiên phát, aspirin làm giảm 12% các biến cố mạch máu nghiêm trọng, chủ yếu do giảm khoảng một phần năm nhồi máu cơ tim không gây tử vong. Trong phòng ngừa thứ phát, aspirin làm giảm biến cố mạch máu nghiêm trọng nhiều hơn so với chứng (6,7% so với 8,2% mỗi năm, p<0,0001), giảm khoảng một phần năm trong tổng số biến cố đột quỵ (2,08% so với 2,54% mỗi năm, p =0.002) và giảm biến cố động mạch vành (4,3% so với 5,3% mỗi năm, p <0,0001). 6 1.2.4. Kháng aspirin (aspirin resistance) 1.2.4.1. Đánh giá hoạt động của aspirin: đánh giá mức độ NTTC là kỹ thuật được sử dụng phổ biến nhất để đánh giá chức năng tiểu cầu. Dưới tác dụng của những chất gây NTTC (chất kích tập) như Adenosin diphosphate (ADP), Arachidonic acid (AA), collagen, thrombin, epinephrine , tiểu cầu được hoạt hóa dẫn đến sự thay đổi màng tiểu cầu, bộc lộ ra những glycoprotein chức năng của màng tiểu cầu tạo thuận lợi cho tiểu cầu ngưng tập với nhau. Phương pháp quang học NTTC (Light Transmission Aggregometry - LTA) phát triển bởi Born (1962) được coi là tiêu chuẩn vàng đánh giá NTTC. 1.2.4.2. Định nghĩa kháng aspirin: kháng aspirin trong lâm sàng được định nghĩa khi aspirin không có khả năng ngăn ngừa biến cố gây tắc mạch do huyết khối trên những bệnh nhân vữa xơ động mạch đang điều trị với aspirin. 1.2.4.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán kháng aspirin: tiêu chuẩn được sử dụng phổ biến nhất trong các nghiên cứu về kháng aspirin bằng phương pháp quang học do Gum và cộng sự đề nghị bao gồm: kháng aspirin khi có đủ hai tiêu chuẩn 0,5 mg/ml Acid Arachidonic (AA) gây ngưng tập tiểu cầu ≥20% và 10 µM/l Adenosin DiPhosphat (ADP) gây ngưng tập tiểu cầu ≥70%. 1.2.4.4. Cơ chế kháng aspirin: các yếu tố làm tiểu cầu đáp ứng kém với aspirin gồm yếu tố sinh học, di truyền, lâm sàng, các yếu tố khác. 1.3. Tình hình nghiên cứu về kháng aspirin 1.3.1. Tình hình nghiên cứu nước ngoài: phân tích gộp của Wong (2004), Lordkipanidze (2006), Hovens (2007), Pusch (2008), Kasotakis (2009), Canivano (2010), Kasmeridis (2013), Mijajlovic (2013) cho thấy tỷ lệ kháng aspirin dao động từ 5,5% đến 60%. Tỷ lệ kháng aspirin tổng hợp đã hiệu chỉnh bởi định nghĩa kháng aspirin, 7 cỡ mẫu và liều aspirin là 27,1% (29% với phương pháp PFA-100, 26,2% với phương pháp RPFA, 21,3% với phương pháp LTA, 22,9% trên bệnh nhân BMV, 32,1% trên bệnh nhân đột quỵ, 26,3% trên các bệnh nhân khác, 35,6% với liều aspirin ≤100 mg/ngày, 28,2% với liều aspirin 101-299 mg/ngày, 18,6% với liều aspirin ≥300 mg/ngày, 25,8% với liều aspirin không xác định). Biến thiên do khác nhau về bệnh nhân, về liều aspirin và về các phương pháp xác định kháng aspirin. Hiện nay vẫn chưa có đủ bằng chứng cho việc thống nhất một phương pháp để xác định kháng aspirin trong thực tế. 1.3.2. Tình hình nghiên cứu trong nước: nghiên cứu của Trương Quang Việt (2004) về NTTC ở người cao tuổi THA, Nguyễn Thị Nữ (2005) về NTTC với ADP trên bệnh nhân THA có rối loạn lipid máu, Đào Thị Hồng Nga (2007) về NTTC với ADP và collagen ở bệnh nhân có rối loạn chuyển hóa lipid và của Bùi Mạnh Hùng (2008) về NTTC với ADP ở bệnh nhân đột quỵ cho thấy: NTTC tăng ở bệnh nhân THA tỷ lệ thuận với mức độ tổn thương cơ quan đích, tăng ở bệnh nhân đột quỵ, tăng ở bệnh nhân cao tuổi, có mối liên quan thuận giữa tăng NTTC với cholesterol (CHO) và LDL-C. Nghiên cứu của Lê Tùng Lam (2011) và Trương Thị Minh Nguyệt (2011) về NTTC trên bệnh nhân BMV cho thấy: NTTC tăng có ý nghĩa ở bệnh nhân BMV so với nhóm chứng, độ NTTC có tương quan đồng biến với nồng độ fibrinogen huyết tương. Nghiên cứu của Nguyễn Thanh Bình (2009), Đỗ Quang Huân và Hồ Tấn Thịnh (2013) về kháng aspirin trên bệnh nhân BMV cho thấy: tỷ lệ kháng aspirin từ 21,3% đến 53,8% tùy vào phương pháp đánh giá kháng aspirin, kháng aspirin có liên quan với bệnh thận mạn, béo phì, nhồi máu cơ tim có ST chênh lên và bệnh cơ tim thiếu máu cục bộ. 8 CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Đối tượng nghiên cứu: 380 bệnh nhân nguy cơ tim mạch cao. 2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 1. Bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao: Bệnh mạch vành. Nguy cơ tương đương bệnh mạch vành (hẹp động mạch cảnh có triệu chứng - cơn thiếu máu não thoáng qua hoặc đột quỵ nhồi máu não. Bệnh động mạch ngoại biên. Đái tháo đường. Nguy cơ 10 năm mắc bệnh động mạch vành >20% tính theo thang điểm Framingham). 2. Đang điều trị aspirin với liều 100mg, uống 01 lần/ngày sau ăn sáng, thời gian dùng tối thiểu 07 ngày. Thuốc dạng viên nén hàm lượng 100mg, đóng vỉ 10 viên, sản xuất bởi Công ty TRAPHACO (Việt Nam), do khoa Dược cung cấp. 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ: Bệnh nhân điều trị liều aspirin lớn hơn hoặc nhỏ hơn 100mg/ngày. Số lần dùng trên 01 lần/ngày. Đã sử dụng các thuốc giảm đau chống viêm không steroid trong vòng 7 ngày trước. Đã sử dụng các chế phẩm của heparin trong vòng 24 giờ trước lúc nghiên cứu. Tiền sử bệnh nhân hoặc gia đình có rối loạn đông cầm máu. Tiểu cầu <150 000/µl hoặc >450 000/µl. Hemoglobin <8g/dL. Huyết tương đục khi xét nghiệm NTTC. Phẫu thuật lớn trong vòng 7 ngày trước khi nghiên cứu. Bệnh nhân trong tình trạng nội, ngoại khoa nặng hoặc cấp cứu. Bệnh nhân không hợp tác được. 2.2. Phương pháp nghiên cứu 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu: tiến cứu, mô tả cắt ngang. 2.2.1.1. Địa điểm và thời gian nghiên cứu: Viện tim mạch, Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 trong thời gian: 08/2010 – 04/2012. 2.2.1.2. Cách lấy mẫu: mẫu thuận tiện, bao gồm tất cả các bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao, đang điều trị aspirin, đáp ứng tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ trong thời gian nghiên cứu. 9 2.2.2. Các bước tiến hành: lập bệnh án nghiên cứu. Xét nghiệm ngưng tập tiểu cầu đánh giá kháng aspirin. Đánh giá liên quan. 2.2.3. Các tiêu chuẩn sử dụng trong nghiên cứu - Cách tính tuổi và phân loại lớp tuổi, nghiện rượu, hút thuốc lá, thừa cân và béo phì: tiêu chuẩn WHO. - Nhồi máu cơ tim: tiêu chuẩn của AHA/ACC 2008. - Bệnh động mạch ngoại biên: phân loại Fontaine-Rutherford. - Đái tháo đường: tiêu chuẩn 2010 của ADA. - Đột quỵ: tiêu chuẩn ESO 2008 (tổ chức đột quỵ châu Âu). - Thang điểm nguy cơ Framingham theo NCEP-ATPIII. Không tính điểm khi đã có bệnh tim mạch vữa xơ xác định trên lâm sàng (BMV, ĐQNMN, BĐMNB) hoặc ĐTĐ. Bệnh nhân có nguy cơ bệnh mạch vành 10 năm lớn hơn 20% được đưa vào nghiên cứu. - Đánh giá rối loạn lipid máu theo NCEP-ATPIII. - Tăng huyết áp: phân độ JNC-VII. - Suy tim: tiêu chuẩn Framingham, phân độ theo NYHA. 2.2.4. Quy trình tiến hành kỹ thuật đo độ ngưng tập tiểu cầu: phương pháp đo độ ngưng tập tiểu cầu bằng quang học (LTA). 2.2.4.1. Chuẩn bị bệnh nhân: mỗi bệnh nhân lấy 6,5 ml máu lúc đói buổi sáng chia vào 02 ống nghiệm, ống nghiệm chứa 2 ml máu để làm xét nghiệm tổng phân tích máu, ống nghiệm chứa 4,5 ml máu để làm xét nghiệm ngưng tập tiểu cầu với 2 chất kích tập ADP và AA. 2.2.4.2. Phương tiện kỹ thuật: mẫu máu được ly tâm bằng máy KUBOTA 2010 của hãng KOBUTA, Nhật Bản. Đếm số lượng tiểu cầu thực hiện trên máy phân tích tế bào máu tự động CD 1700 của hãng Abbott, Mỹ. Đo độ ngưng tập tiểu cầu trên máy đo ngưng tập tiểu cầu Chrono - Log CA - 560 của Mỹ (máy có thể đo đồng thời 4 kênh với 4 chất kích tập khác nhau). 10 [...]... có nguy cơ 10 năm bệnh mạch vành lớn hơn 20% ở nhóm kháng aspirin cao hơn so với nhóm không kháng aspirin (p . tượng nghiên cứu: 380 bệnh nhân nguy cơ tim mạch cao. 2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 1. Bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao: Bệnh mạch vành. Nguy cơ tương đương bệnh mạch vành (hẹp động mạch. QUỐC PHÒNG VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108 QUÁCH HỮU TRUNG NGHIÊN CỨU TÌNH TRẠNG KHÁNG ASPIRIN Ở BỆNH NHÂN CÓ YẾU TỐ NGUY CƠ TIM MẠCH CAO Chuyên ngành: Nội tim mạch Mã số: 62720141 TÓM. >20% (n = 109) 55 50,5 Bệnh nhân ĐTĐ có tỷ lệ kháng aspirin cao nhất (53,3%). Bảng 3.17. Tỷ lệ kháng aspirin theo các yếu tố nguy cơ tim mạch Yếu tố nguy cơ (n = 380) Kháng aspirin n % THA (n =