ÐIỀU TRỊ CẤP CỨU ÐỘNG KINH LIÊN TỤC KHÁNG TRỊ TRƯỜNG HỢP LÂM SÀNG Bệnh nhân nam 24 tuổi nhập viện cấp cứu sốt động kinh Bệnh sử: trước nhập viện ngày bệnh nhân có động kinh toàn thể kéo dài khoảng phút, sau ý thức Có đau đầu ngày, tiền sử viêm xoang Tình trạng lúc vào cấp cứu không tiếp xúc, la hét, mạch 80lần/phút, huyết áp120/70mmHg, nhiệt độ 380C, nhịp thở 20lần/phút Cổ gượng, Kernig(±), Babinski(±)T Chẩn đoán sơ bộ: viêm màng não não Kết cận lâm sàng CTM : HC 4.49M/uL, BC 7.51K/Ul(56.2%N, 25,7%L), TC 458.K/uL Glycemia:79mg/dl, BUN:12,7mg/dl, AST:119U/L, ALT:111U/L, Na:129mmol/L Ðiện não sóng chậm delta 1-3c/s, sóng theta 3-4c/s, lan toả bán cầu khơng ghi nhận hoạt động sóng động kinh CT não khơng cản quang bình thường Huyết chẩn đoán viêm não Nhật (-), PCR(-) Dịch não tuỷ: màu cam nhiều hồng cầu, BC 11/mm3(N: 46, L:44) Huyết chẩn đoán: encephalite japonaise (-), Epstein Barrvirus IgM,IgG(-), Cytomegalovirus(-), Herpes simplex virus IgM(-), IgG1(+) 1.712/0.300, IgG2 (-) Diễn tiến điều trị - Ngày thứ nhập viện nhiều ngày(5 cơn) kéo dài phút, ý thức không hồi phục, điều trị seduxen(40mg) + dihydan(4v) uống - Ngày thứ nhiều , thời gian ngắn hơn( 16 cơn): seduxen truyền tĩnh mạch(110mg) +tĩnh mạch(10mg) + dihydan(6v) uống - Ngày thứ cịn liên tục, chẩn đốn động kinh liên tục kháng trị/viêm não Bệnh nhân điều trị phenobarbital truyền tĩnh mạch(600mg)+ dihydan, ngày - Ngày thứ bệnh nhân hội chẩn dùng hypnovel 1mg/giờ, liều tăng lên dần đến 8mg/giờ, ngày nhiều - Ngày thứ liều hypnovel tăng 12-18-24- 30mg/giờ Bệnh nhân đặt nội khí quản thở máy hội chẩn hồi sức định dùng thêm thiopental bolus tĩnh mạch 200mg 10 phút trì 4mg/kg/giờ, bệnh nhân thưa hơn, mê sâu - Ngày thứ cắt hypnovel dùng thiopental liều 10ml/giờ, rải rác, mê sâu - Ngày thứ có tái phát: điều trị thiopental 10ml/giờ(# 4mg/kg / giờ) + hypnovel(5mg/giờ), cắt tiếp tục điều trị kết hợp ngày 8, 10, liều hypnovel thiopental giảm dần ngày thứ 10 có tái phát, tăng liều (thiopental:12,5ml/giờ, hypnovel:10ml/giờ) Bệnh nhân mê sâu hội chẩn đổi hypnovel diazepam TTM chậm ngắt quảng (60mg/4giờ) + thiopental - Ngày thứ 12 huyết áp tụt dùng vận mạch giảm liều thiopental dần, cắt diazepam, ngày thứ 14 cắt thiopental xuất viện ngày thứ 15 Chẩn đoán viện :động kinh liên tục kháng trị/viêm não/viêm phổi ÐẶT VẤN ÐỀ  Bao nhiêu phần trăm bệnh nhân động kinh cấp cứu không đáp ứng với điều trị ban đầu benzodiazepine ?  Vai trò điều trị bệnh nhân có tiếp tục động kinh sau điều trị đủ liều benzodiazepine? - Phenytoins tĩnh mạch? - Phenobarbital tĩnh mạch? - Valproic acid? - Midazolam? - Thiopental? - Propofol? ÐIỀU TRỊ CẤP CỨU BỆNH NHÂN ÐỘNG KINH LIÊN TỤC I.Ðịnh nghĩa Theo WHO, động kinh liên tục động kinh tiếp tục tồn thời gian dài, hay tần số lập lại đủ để gây bất động, hay điều kiện động kinh kéo dài Các nghiên cứu gần định nghĩa: động kinh lâm sàng đơn kéo dài 30 phút hay chu kỳ lập lại 30 phút khơng có hồi phục ý thức Năm 1993 Hiệp hội động kinh Hoa Kỳ(EFA) đưa đề nghị thuốc chống động kinh liên tục khởi đầu dùng kéo dài 10 phút, dựa sở kéo dài phút chứng tổn thương nơron không hồi phục động kinh kéo dài Gần có đề nghị định nghĩa động kinh liên tục toàn thể kéo dài phút a) động kinh liên tục hay b) giũa hay nhiều ý thức khơng hồi phục hồn tồn Ðộng kinh liên tục chia giai đoạn: giai đoạn sớm từ 0-30 phút, trể từ 30-60 phút giai đoạn kháng trị 60 phút Ở Việt Nam chưa có thống kê số liệu động kinh liên tục, Hoa Kỳ năm có khoảng 50-150.000 ca năm(tỷ lệ mắc 50/100.000 dân), tử vong động kinh liên tục từ 5-22% lên đến 65% cho động kinh liên tục kháng trị lần điều trị Một khảo sát cho thấy 7% bệnh nhân động kinh đến cấp cứu động kinh liên tục hàng năm bác sĩ cấp cứu điều trị bệnh nhân động kinh liên tục II Có bao nhiên phần trăm bệnh nhân khơng đáp ứng điều trị với benzodiazepine? Huff nghiên cứu tiền cứu đa trung tâm cho thấy 17% bệnh nhân động kinh có tái phát động kinh liên tục 6% (bệnh nhân đến cấp cứu) Một nghiên cứu hồi cứu khác tỷ lệ bệnh nhân có động kinh trước nhập viện 7% cấp cứu 1,5% (EMS) Tỷ lệ người lớn có thời gian nhập viện 1,5% trẻ em từ 57% không kể nguyên sốt hay không sốt Trong điều kiện Việt Nam hầu hết bệnh nhân động kinh liên tục điều trị diazepam Leppick(1983) nghiên cứu 78 bệnh nhân, đáp ứng điều trị diazepam 76% với lorazepam 89% Treiman so sánh dùng lorazepam với diazepam phenytoin 384 bệnh nhân (1998), tiêu chí cắt lâm sàng chứng EEG 20 phút, 67% đáp ứng lorazepam 60% với diazepam phenytoin Gần nghiên cứu EMS so sánh dùng diazepam(5mg IVPx 2), lorazepam(2mg IVPx2) placebo Cắt 59% lorazepam, 43% diazepam 21% không dùng thuốc Các liệu cho thấy tỷ suất chênh(OR) cắt lorazepam gấp 1,9 lần so với diazepam Theo Treiman benzodiazepines cắt 79% 1346 ca động kinh liên tục(nghiên cứu lâm sàng khơng kiểm chứng) III Vai trị thuốc dùng benzodiazepine thất bại?  Phenytoins tĩnh mạch Hiện phenytoin chấp nhận dùng thất bại cắt benzodiazepine nhiên nghiên cứu có kiểm chứng điều trị động kinh liên tục Theo Treiman 56% cắt phối hợp diazepam/phenytoin Fosphenytoin tĩnh mạch nghiên cứu cấp cứu động kinh liên tục, hầu hết sau dùng benzodiazepine, 97% ghi nhận co giật khơng có nghiên cứu tiền cứu dùng sau điều trị benzodiazepine thất bại Phenytoins liều cao dùng số ca, Osorio báo cáo 13 bệnh nhân dùng liều 24mg/kg, bệnh nhân(38%) không cần điều trị pentobarbital EFA(The Epilepsy Foundation of American) khuyến cáo liều 30mg/kg phenytoin trước dùng thuốc chống động kinh khác  Phenobarbital tĩnh mạch Phenobarbital tĩnh mạch chấp nhận thuốc dùng sau điều trị thất bại benzodiazepine có động kinh liên tục, có nghiên cứu mù đôi đánh giá hiệu điều trị, nghiên thứ so sánh dùng diazepam phenytoin với dùng phenobarbital dùng phenytoin 36 bệnh nhân Thời gian động kinh liên tục ghi nhận ngắn dùng phenobarbital 61% bệnh nhân dùng phenobarbital không cần thêm phenytoin để cắt So sánh tỷ lệ biến chứng nhóm điều trị phenobarbital đề nghị chọn thay cho thuốc điều trị diazepam phenytoin Nghiên cứu thứ so sánh phenobarbital với phenytoin điều trị co giật trẻ sơ sinh cho thấy thất bại dùng đơn độc đòi hỏi dùng benzodiazepine trước.Phenobarbital thuốc có tác dụng mạnh điều trị lorazepam hay diazepam phối hợp phenytoin (Treiman cộng sự) Thời gian bán huỷ ngắn phút bệnh nhân động kinh liên tục, cắt vài phút, nồng độ đỉnh huyết 15(g/ml Bất lợi phenobarbital kéo dài an thần, ức chế hô hấp hạ huyết áp cần đặt nội khí quản thở máy dùng liều cao, thuốc dùng cho bệnh lý não thiếu oxy Liều khuyến cáo phenobarbital không xác định rõ ràng, thực tế lâm sàng dùng 10mg/kg tĩnh mạch với tốc độ 100mg/phút(người lớn 600-800mg), trì 14mg/kg/ngày Ở trẻ em 15-20mg/kg trì 3-4mg/kg/ngày, động kinh liên tục kháng trị liều từ 40-80mg/kg  Valproate tĩnh mạch Valproate cho thấy có hiệu cắt động kinh liên tục nghiên cứu Pháp, thuốc dùng sau thuốc chống động kinh không kết quả, 83% cắt sau 20 phút Thuốc báo cáo có hiệu điều trị myoclonus động kinh liên tục Hoa Kỳ Valproate truyền tốc độ từ 36mg/kg /phút, liều 10-20mg/kg, nhiên chưa có nghiên cứu động kinh liên tục Ở khoa thần kinh bệnh viện Chợ Rẫy báo cáo điều trị thành công trường hợp động kinh liên tục kháng trị valproate tĩnh mạch Thuốc chọn cấp cứu vắng ý thức liên tục, truyền nhanh nên dùng sau điều trị benzodiazepine phenytoin thất bại, thuốc ảnh hưởng hệ thống tim phổi so với phenobarbital Mục tiêu điều trị động kinh liên tục cắt lâm sàng điện não, khơng có bắng chứng hướng dẩn chọn lựa thuốc sau thất bại với benzodiazepin, nhiên theo kinh nghiệm lâm sàng hầu hết dùng phenytoin phenobarbital Phenytoin chọn khơng có tác dụng an thần, dùng phenytoin tĩnh mạch cho người lớn từ 15-18mg/kg không 50mg/phút(người già 20mg/phút trẻ em không 25mg/kg, thường kiểm sốt 50-80% ca Bệnh nhân khơng cắt dùng benodiazepine phenytoin, thuốc chọn lựa theo kinh điển phenobarbital(có thể dùng sớm hay với phenytoin) Nếu tiếp tục 30 phút sau dùng thuốc chống động kinh thứ phenytoin hay phenobarbital có định gây mê tồn barbiturate hay nonbarbiturate Nghiên cứu ngẫu nhiên 384 bệnh nhân động kinh liên tục Treiman cộng kết luận lorazepam thành công 64,9%, diazepam phenytoin 55,8% phenytoin 43,6% IV Ðiều trị động kinh kháng trị (refractory SE) Ðộng kinh kháng trị định nghĩa tiếp tục sau dùng loại thuốc thường benzodiazepine cộng với phenytoin hay phenobarbital kéo dài 60 phút Liều điều trị giai đoạn thường gây ức chế hô hấp tụt huyết áp nên cần đặt nội khí quản, theo Treiman số bệnh nhân điều trị ức chế hô hấp cần thở máy 18,9%, dùng thuốc vận mạch 32,6% Bệnh nhân cần theo dõi EEG , thuốc truyền tĩnh mạch trì sau bolus đủ để kiểm soát ức chế bùng nổ EEG hay ức chế sóng động kinh thời gian từ 12-24 trước giảm liều Midazolam tĩnh mạch Thuốc gây mê tồn thân benzodiazepine: diazepam, lorazepam khơng tan nước cần có dung mơi khan nước gây kích thích chổ, midazolam tan nước khơng gây kích thích chổ, tác dụng ngắn, hấp thu nhanh, thời gian bán huỷ từ 1-4 Trong năm gần midazolam dùng động kinh liên tục kháng trị, liều cho người lớn 0,15-0,2mg/kg, bolus 4mg phút truyền tĩnh mạch 0,1-0,4mg/kg/giờ, thuốc dùng cho trẻ em Trong nghiên cứu so sánh midazolam diazepam truyền tĩnh mạch 40 trẻ em tuổi từ 2-12 tuổi, kiểm soát động kinh liên tục kháng trị 18 ca midazolam 17 ca diazepam, thời gian cắt trung bình 16 phút, nhiên tái phát nhiều hơn(midazolam: 57% diazepam: 16%) Nhược điểm động kinh phản hồi (feedback) Bệnh nhân có tái phát sau cắt thuốc hay giảm liều cần thiết dùng lại thuốc, bệnh nhân dùng thuốc lâu ngày tăng liều để trì ức chế động kinh Propofol tĩnh mạch Ðược báo cáo điều trị thành công Phần lan, Thuỵ-sĩ tây Ấn-độ Trong nghiên cứu Hoa Kỳ so sánh 16 bệnh nhân điều tri propofol với barbiturate liều cao, cắt propofol 63%, barbiturate 82%, propofol thời gian cắt ngắn (3 so với 123 phút, p