Gan nhiễm mỡ là gì? I. ĐẠI CƯƠNG • Gan nhiễm mỡ có thể là một hậu quả của rất nhiều bệnh, kể cả do uống nhiều rượu, các bệnh về chuyển hoá, do sử dụng thuốc và các rối loạn về dinh dưỡng. • Có rất nhiều cơ chế gây ra tình trạng gan nhiễm mỡ. Một trong những cơ chế thường gặp là do sự oxy hoá acid béo ở gan bị giảm, thường do sự rối loạn chức năng của ty lạp thể. • Hầu hết các trường hợp gan nhiễm mỡ không có triệu chứng. Chúng thường được phát hiện qua triệu chứng gan to thấy được khi kiểm tra sức khoẻ định kỳ, hoặc qua những bất thường nhẹ ở các chỉ số aminotransferase máu hoặc alkaline phophatase được thể hiện trong các xét nghiệm thường qui. • Gan nhiễm mỡ là một nguyên nhân hiếm gặp của tình trạng suy gan bạo phát. • Siêu âm và chụp cắt lớp điện toán có độ nhạy khoảng 60% trong việc phát hiện tình trạng gan nhiễm mỡ. Sinh thiết gan được chỉ định khi xuất hiện triệu chứng, khi các chỉ số men gan tăng kéo dài trên sáu tháng, hoặc khi thấy cần thiết cho việc chẩn đoán. • Việc kiểm soát tình trạng gan nhiễm mỡ phụ thuộc vào nguyên nhân gây bệnh. Chế độ điều trị có thể bao gồm cai nghiện rượu; ngưng dùng các thuốc có nhiều khả năng gây nên gan nhiễm mỡ; kiểm soát các bệnh về chuyển hóa, ví dụ bệnh tiểu đường; và giảm cân với một chế độ ăn kiêng ít chất béo cho những người béo phị. Không có thuốc điều trị đặc hiệu nào được khuyếncáo Gan đóng một vai trò trung tâm trong sự tích trữ và chuyển hoá của các chất béo. Gan nhiễm mỡ được định nghĩa như là một sự tích luỹ của chất béo trong gan vượt quá 5% trọng lượng của gan hoặc quan sát dưới kính hiển vi thấy nhiều hơn 5% số tế bào gan chứa các hạt mỡ. Gan nhiễm mỡ được phát hiện trong khoảng một phần ba các trường hợp khám nghiệm tử thi của những người khỏe mạnh tử vong do tai nạn . Trong hầu hết các trường hợp, chất béo ứ đọng chủ yếu là triglycerides, nhưng trong một vài trường hợp thì phospholipids chiếm đa số. Gan bình thường chứa khoảng 5 g lipid cho mỗi 100 g trọng lượng của gan, trong đó khoảng 14% là triglyceride, 64% là phospholipids, 8% cholesterol, và 14% là các acid béo tự do . Trong gan nhiễm mỡ, lượng chất béo chiếm có thể chiếm đến 50% trọng lượng của gan, trong đó hơn một nửa là các triglyceride. Gan nhiễm mỡ có thể là một kết quả của rất nhiều bệnh, bao gồm nghiện rượu, các bệnh về chuyển hóa, các rối loạn về dinh dưỡng, và của việc sử dụng thuốc. Sự tích luỹ chất béo sự phân bố trong các tiểu thuỳ gan, sự phân bố này phụ thuộcvào nguyên nhân và sự kéo dài của tình trạng gan nhiễm mỡ. Chất béo ứ đọng trong tế bào gan có thể ở dạng macrovesicular (những hạt mỡ lớn đẩy lệch nhân) hoặc microvesicular (rất nhiều hạt mỡ nhỏ nằm xung quanh nhân tế bào) tuỳ thuộc vào diễn tiến của bệnh. Các chẩn đoán phân biệt của những bệnh có liên hệ với gan nhiễm mỡ được liệt kê ở Bảng 46.1. Trong việc ghép gan với những lá gan bị thâm nhiễm mỡ từ mức độ trung bình đến nghiêm trọng, được định nghĩa như là có sự hiện diện của chất béo nhiều hơn 30% (đối với mức độ trung bình)và 60% (đối với mức độ nghiêm trọng), thì có mối liên hệ cho thấy tỉ lệ thiếu hụt chức năng tiên phát cao hơn và tỉ lệ sống sót của mô gan ghép thấp hơn so với việc cấy ghép của những lá gan có mức độ nhiễm mỡ thấp. BẢNG 46.1 NHỮNG NGUYÊN NHÂN GÂY RA GAN NHIỄM MỠ Mãn tính: Nghiện rượu Bệnh béo phì (viêm gan nhiễm mỡ) Bệnh tiểu đường Tăng lipid máu Phẩu thuật nối hồi-hổng tràng Thiếu hụt dinh dưỡng protein-năng lượng Nuôi ăn qua đường tĩnh mạch Những rối loạn di truyền về oxi hóa acid béo ở ty lạp thể Các bệnh gan khác(viêm gan C mãn tính, bệnh Wilson ) Bệnh hệ thống (viêm ruột, hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải-AIDS) Cấp tính Gan nhiễm mỡ trong thai kỳ Hội chứng Reye Bệnh ói mửa Jamaican Các chất độc dạng hợp chất (carbon tetrachloride, trichloroethylene, phosphorus, fialuridine) Thuốc (tetracycline, valproic acid, amiodarone, glucocorticoids và tamoxifen) II. BIỂU HIỆN LÂM SÀNG Phần lớn các trường hợp gan nhiễm mỡ không có triệu chứng. Các bệnh nhân thường được phát hiện một tình trạng gan to, hoặc những sự bất thường nhẹ về chỉ số aminotransferase hoặc alkaline phosphatase khi đi khám bệnh định kỳ. Trong các trường hợp khác, tình trạng gan nhiễm mỡ được nghĩ đến khi bệnh nhân được chỉ định làm siêu âm hoặc chụp cắt lớp điện toán để tầm soát một bệnh khác, ví dụ như bệnh sỏi mật. Tuy nhiên, gan nhiễm mỡ có thể chỉ biểu hiện với triệu chứng mệt mỏi và cảm giác khó chịu ở vùng thượng vị phải. Với tình trạng gan nhiễm mỡ nặng có thể có triệu chứng vàng da, đau bụng, buồn nôn, ói mửa và gan to nhẹ. Ở những bệnh nhân gan nhiễm mỡ do những nguyên nhân khác nhau thì cũng có kèm theo những triệu chứng toàn thân và những dấu hiệu đặc trưng của những nguyên nhân đó. Những bất thường về kết quả xét nghiệm của tình trạng gan nhiễm mỡ thường rất ít. Hầu hết các trường hợp có sự tăng nhẹ về các chỉ số aminotransferases huyết thanh, alkaline phosphatasse hoặc g -glutamyl transpeptidase. Thông thường chỉ phát hiện một bất thường về xét nghiệm gan, ví dụ như tăng chỉ số alkaline phosphatase. Các bất thường khác ít gặp hơn là tăng bilirubin huyết thanh trực tiếp và giảm albumin huyết thanh. Gan nhiễm mỡ nặng có thể biểu hiện với triệu chứng vàng da và những bất thường rõ rệt trong các kết quả xét nghiệm gan. Sự thâm nhiễm mỡ của gan có thể phát hiện bằng siêu âm hoặc chụp cắt lớp điện toán (CT). Với phương phát siêu âm chuẩn đoán, tình trạng thâm nhiễm mỡ ở gan biểu hiện bằng echo dày trong nhu mô gan ("gan sáng-bright liver"): dấu hiệu này có liên quan với sự suy giảm của chùm sóng âm và tăng sự rõ nét của hình ảnh tĩnh mạch cửa và các tĩnh mạch gan. Với CT , biểu hiện của sự thâm nhiễm mỡ ở gan là một vùng có đậm độ thấp hơn , tĩnh mạch cửa vàcác tĩnh mạch gan là những cấu trúc có đậm độ cao hơn. Độ nhạy của các kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh này đối với gan nhiễm mỡ chỉ đạt được 60%. Độ nhạy trên có tương quan với mức độ thâm nhiễm mỡ ở gan và tăng đến 80%-90% khi có hơn một nửa các tế bào gan trong vùng ảnh chụp được bị thâm nhiễm mỡ dạng macrovesicular. Sự thâm nhiễm mỡ ở gan thường lan tỏa nhưng thỉnh thoảng rất khu trú và có thể nhận biết rõ chỉ trong một vùng gan. Những thâm nhiễm mỡ khu trú như vậy cần được phân biệt với một thương tổn choáng chổ. Ngược lại, trong vài trường hợp những thâm nhiễm mỡ lan tỏa ở gan xuất hiện ở những vùng khu trú rải rác có thể bị nhận lầm với những thương tổn choáng chổ. Một ví dụ của dạng này là gan thấm mỡ của cạnh sau của thuỳ IV của gan gây ra bởi dẫn lưu tĩnh mạch ruột bất thường kể cả các tĩnh mạch cửa trong gan của phân thuỳ. Hình ảnh cộn hưởng từ với những chuỗi rung xoáy tương đối không nhạy để phát hiện gan nhiễm mỡ, chỉ có sự khác biệt từ 5% tới 15% về cường độ các tín hiệu giữa gan bình thường và gan chứa có trọng lượng chất béo chiếm10%. Sự thâm nhiễm mỡ khu trú điển hình thể hiện sự tăng cường độ ở các tín hiệu của các hình ảnh T 1 -weighted spin-echo , và các hình ảnh T 2 - weighted thì không nhạy một cách rõ ràng đối với thâm nhiễm mỡ . Các kỹ thuật hình ảnh chuyển pha hoá học là các kỹ thuật cải tiến để phát hiện các vùng gan nhiễm mỡ. Các kỹ thuật như vậy cho phép phân biệt khối u ở gan với một thâm nhiễm mỡ cục bộ ở gan. Một kỹ thuật spin-echo bổ sung (hình ảnh quang phổ proton đơn giản- simple proton spectroscopic imaging) thể hiện độ nhạy cản trong phát hiện thâm nhiễm mỡ ở gan trên thú vật thí nghiệm và ở người. Kỹ thuật bổ sung dựa trên sự khác biệt về mức độ di chuyển của các proton trong phân tử nước và trong các phân tử acid béo. Những hình ảnh thu được trong các kỹ thuật đồng bộ và tương phản được thêm hoặc bớt để thu được hình ảnh của mỡ nguyên chất và nước tinh khuyết. Thỉnh thoảng khi những kỹ thuật hình ảnh không thể phân biệt được một thâm nhiễm mỡ cục bộ với một thương tổn choáng chổ, ví dụ như một ung thư nguyên phát hay di căn, thì chụp X quang mạch máu mạc treo ruột hoặc sinh thiết gan trực tiếp cần thiết cho chẩn đoán mô học. III. SINH THIẾT GAN Sinh thiế gan không được chỉ định trong việc điều trị những bệnh nhân gan nhiễm mỡ được phát hiện một cách tình cờ. Sinh thiết gan thường không cần thiết đối với những bệnh nhân có sự chỉ số alkaline phosphatase hoặc aminotransferase huyết thanh tăng nhẹ (aminotransferase huyết thanh tăng không quá 2 lần chỉ số bình thường), bilirubin bình thường dù tìm thấy hình ảnh của gan nhiễm mỡ trừ khi có triệu chứng lâm sàng hoặc kết quả xét nghiệm cho thấy có những bệnh về gan khác. Sinh thiết gan được chỉ định nếu có các triệu chứng: bệnh nhân mệt mỏi nhiều, men gan tăng trên 6 tháng, và có những bất thường về các xét nghiệm chức năng gan, đặc biệt khi các triệu chứng và chức năng gan ngày càng xấu đi. IV. BỆNH HỌC Tình trạng ứ mỡ tràn lan trong gan làm cho gan to. Bình thường gan có màu vàng nhạt, bề mặt trơn láng. Sự thay đổi thâm nhiễm mỡ cục bộ là một nốt thâm nhiễm mỡ, mô gan xung quanh thâm nhiễm mỡ ít hoặc không thay đổi . Những nốt mỡ này không phải là những u mỡ bởi vì mỡ thâm nhiễm xuất hiện bên trong tế bào gan. Dưới kính hiển vi, lipid có thể xuất hiện bên trong tế bào gan dưới dạng những hạt nhỏ (microvesicular) hoặc lớn (macrovesicular) hoặc thỉnh thoảng kết hợp cả hai. Thoái hoá mỡ dạng microvesicular thường kết hợp với các bệnh nghiêm trọng hơn (Bảng 46.1). Việc cố định các mẫu sinh thiết gan với bằng formalin trong qui trình xử lý thường qui làm cho mỡ bị hoà tan, do đó những hạt mỡ trở thành những hốc trống bên trong bào tương của tế bào gan. Sự hiện diện của lipid có thể được khẳng định trong các lát cắt đông lạnh với sự trợ giúp của chất dầu red O hoặc Sudan black; nhưng bước này hiếm khi cần thiết. Sự tích luỹ lipid dễ hình thành hơn ở xung quanh tĩnh mạch trung tâm ở các bệnh gan do rượu. Tình trang viêm nhiễm nhẹ với các tế bào lympho và bạch cầu trung tính có thể tìm thấy cùng với tình trạng thâm nhiễm mỡ. Trong nhiều trường hợp, thâm nhiễm mỡ kết hợp với các bệnh gan tiến triển, bằng chứng là có sự hiện diện củasự hoại tử tế bào gan, viêm nhiễm từ trung bình tới nặng với các tế bào lypho và bạch cầu trung tính, và thể trong suốt Mallory (bằng chứng của viêm gan do rượu), xơ hoá, hoặc thậm chí là xơ gan. Thâm nhiễm mỡ có đặc điểm mô học của nhiều bệnh gan khác như viêm gan C mãn tính và bệnh Wilson . Kiểm tra với kính hiển vi điện tử , lipid tồn đọng là những bọng được bao quanh bởi các lớp màn trơn láng và lưới nội chất thô. Triglycerides và apoprotein được tổng hợp ở lưới nội chất thô, và do sự tăng tổng hợp hay giảm tiết mà chúng bị ứ đọng thành những giọt lớn. V. QUÁ TRÌNH CHUYỂN HOÁ LIPID Ở GAN Gan có một chức năng quan trọng trong quá trình chuyển hóa các chất béo. Lipid lưu thông trong máu dưới dạng lipoprotein. Thành phần lipoprotein bao gồm một nhân lipid kị nước, chủ yếu là triglycerides và cholestrol ester, bao quanh là một lớp vỏ gồm phospholipid phân cực và apoprotein. Sáu lớp chính của lipoprotein được phân loại dựa trên mật độ và cấu thành của chúng . Những lipoprotein giàu triglyceride là nhũ trấp chứa những triglyceride từ khẩu phần và được tiết từ các tế bào ruột vào trong bạch mạch, và những lipoprotein tỉ trọng rất thấp (very low density lipoproteins -VLDLs) được tổng hợp và tiết ra nhờ tế bào gan. Các lipoprotein tỉ trọng thấp (low density lipoproteins -LDLs) và các lipoprotein tỉ trọng cao (high-density proteins - HDLs, gồm HDL-2 và HDL-3) có thành phần chủ yếu là cholesterol esters và được sản xuất từ các quá trình chuyển hoá trong máu. Các lipoprotein tỉ trọng trung bình (intermediate-density lipoproteins - IDLs) và các LDLs là những sản phẩm chuyển hoá của VLDLs. Các acid béo là những yếu tố chính quyết định sự tổng hợp và bài tiết chất béo của gan .Các nguồn acid béo tự do chính cho sự tổng hợp triglyceride trong gan làø thực phẩm, từ sự phân huỷ của mô mỡ, và từ sự tổng hợp của chính các tế bào gan. Sau bữa ăn, các triglyceride thực phẩm được chuyển từ trong ruột vào trong bạch huyết dưới dạng nhũ trấp và được thuỷ phân thành acid béo và nhờ men lipoprotein lipase có trong mặt trong mạch bạch huyết. Các acid béo này được sử dụng làm năng lượng cho cơ, được dự trữ dưới dạng các triglyceride tái ester hoá trong các mô mỡ, hoặc được sử dụng ở gan. Một vài acid béo có nguồn gốc từ phần thừa của nhũ trấp sau khi đã được đưa tới gan và thuỷ phân bởi men triglyceride lipase của gan. Trong giai đoạn nhịn ăn, sự thuỷ phân các triglyceride dự trữ trong mô mỡ là nguồn acit béo chính được đưa vào gan. Sự tổng hợp nội sinh của aicd béo trong gan diễn ra trong bào tương của tế bào gan, bắt đầu với sự khử carbon acetyl coenzyme A (CoA), là chất được chuyển hoá từ glucose, thành malonyl CoA. Phản ứng này được theo sau bởi sự xúc tác của một chuỗi phức hợp đa enzyme, trong đó sự xúc tác này đòi hỏi phải có dạng khử của nicotine adenine dinucleotide phosphate (NADPH). Các acid béo tự do trong gan được oxy hoá bởi các ty lạp thể, và được sử dụng cho quá trình tổng hợp triglyceride hoặc được dùng trong quá trình tạo ra phospholipid hoặc cholesterol ester . Bước khởi đầu thường gặp của quá trình oxy hoá hoặc tổng hợp chất béo là sự hoạt hoá của các acid béo bởi glycerol 3-phosphate. Glycerol 3- phosphate được hình thành từ sự giáng hoá của dihydroacetone phosphate, là một [...]... VLDL mở đường cho sự tiết xuất triglyceride dư thừa ra khỏi gan Triglyceride, cholesterol, cholesterol esters và phospholipid đều được tổng hợp ở trong lưới nội chất thô của tế bào gan Apoprotein B100, cũng được tổng hợp trong lưới nội chất thô, bao gồm 30% đến 40% của lượng protein trong VLDL huyết thanh và 95% protein trong LDL huyết thanh Gan cũng tổng hợp Apo-Al - một thành phần chủ yếu của HDL -... sinh ra được tổng hợp trong lưới nội bào thô và được chuyển tới túi chứa của lưới nội chất trơn, là nơi việc gắn kết với các lipid bắt đầu và tiếp tục sau khi vận chuyển tới bộ máy Golgi Bộ máy Golgi là nơi những protein và lipoprotein mới sinh được cô đặc và tiết ra ngoài tại bề mặt đáy ngoài của tế bào gan vào khoảng Disse nhờ cơ chế thải của tế bào Các bước trong quá trình oxy hóa của acid béo sau . Sự thay đổi thâm nhiễm mỡ cục bộ là một nốt thâm nhiễm mỡ, mô gan xung quanh thâm nhiễm mỡ ít hoặc không thay đổi . Những nốt mỡ này không phải là những u mỡ bởi vì mỡ thâm nhiễm xuất hiện bên. mô gan ghép thấp hơn so với việc cấy ghép của những lá gan có mức độ nhiễm mỡ thấp. BẢNG 46.1 NHỮNG NGUYÊN NHÂN GÂY RA GAN NHIỄM MỠ Mãn tính: Nghiện rượu Bệnh béo phì (viêm gan nhiễm mỡ) . thâm nhiễm mỡ ở gan là một vùng có đậm độ thấp hơn , tĩnh mạch cửa vàcác tĩnh mạch gan là những cấu trúc có đậm độ cao hơn. Độ nhạy của các kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh này đối với gan nhiễm mỡ