ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN SIÊU VI B MẠN TÍNH HÔM NAY VÀ TRONG TƯƠNG LAI I/Giới thiệu: Nhiễm virus viêm gan B là một trong những bệnh nhiễm phổ biến nhất của loài người . Khoảng 2 tỉ người đã nhiễm siu vi B và 350 triệu người trở nên nhiễm mạn tính . Khoảng 25% 40% sẽ chết dần dần vì bệnh gan như: xơ gan , ung thư gan, tỉ lệ tư vong ở nam là 50% và ở nữ là 15%. Vì vậy việc phát triển điều trị viêm gan B có hiệu quả là rất cần thiết . Các nhà khoa học luôn nghiên cứu đưa vào thử nghiệm các loại thuốc mới để điều trị viêm gan B mạnn tính . Sau đây chúng tôi sẽ trình bày các thuốc đang điều trị hiệu quả và các thuốc , các phương pháp sẽ ứng dụng điều trị trong tương lai. II/những thuốc hiện đang dùng điều trị: A/ quan điểm điều trị: Mục đích điều trị là làm mất virus , mất HBsAg. Điều này có nghĩa là số lượng virus nhỏ hơn 100.000 copy/ml khi HBeAg dương tính; virus nhỏ hơn 10.000 copy/ml khi HBeAg âm tính. Những thuốc điều trị hiện có: Interferon alfa , Peginterferon alfa, các nucleoside: Lamivudine, Adefovir dipivoxil, Entecavir… điều trị bằng nucleoside thường phải kéo dài thời gian điều trị để duy trì sự ức chế siêu vi . Sự chuyển đổi huyết thanh HbeAg dùng để quyết định thời gian duy trì điều trị với nucleoside. Người ta nghiên cứu thấy rằng bệnh nhân được điều trị bằng Interferon alfa có khả năng mất HBsAg nhiều gấp 6 lần bệnh nhân không điều trị . Theo dõi thời gian dài ( từ 1 11 năm , trung bình 6,2 năm) bệnh nhân HbeAg dương tính 71% đáp ứng điều trị lâu dài và HBsAg trở thành âm tính . Ngược lại người ta thấy rằng bệnh nhân điều trị bằng nucleoside một năm , tỉ lệ HBsAg trở thành âm tính không cao hơn so với nhóm không điều trị . Vấn đề kết hợp điều trị Interferon alfa và nucleoside cần được nghiên cứu. B/ interferon alfa Tác dụng trực tiếp trên hệ thống miễn dịch , kích thích hoạt động tế bào lympho T . Vì vậy có hiện tượng tăng men ALT tạm thời trong giai đoạn đầu điều trị Interferon (gọi là hiện tượng flares) . Quan sát thấy rằng bệnh nhân trong quá trình điều trị có hiện tượng flares có khả năng mất HBsAg nhiều hơn nhóm không có hiện tượng flares. HBsAg có thể biến mất trong quá trình điều trị Interferon do phá hủy tế bào độc của gan và làm mất cccDNA (đoạn gen đóng vai trò quan trọng trong việc nhân đôi và đột biến virus). Trong tương lai sẽ phát triển kỹ thuật đo nồng độ cccDNA. Tỉ lệ mất HBeAg và HBVDNA là 33—37% ở nhóm bệnh nhân HBeAg dương tính, sau thời gian dài tỉ lệ chuyển đổi huyết thanh 90% và khoảng 20—70% bệnh nhân này sẽ mất HbsAg. Những bệnh nhân nồng độ siêu vi thấp , men ALT tăng , có bằng chứng viêm và hoại tử tế bào gan sẽ cho đáp ứng điều trị cao. Những bệnh nhân nam , thời gian bệnh kéo dài, người châu Á, đột biến precore , đồng nhiễm HIV sẽ cho đáp ứng điều trị kém. C/Pegylated Interferon Pegylated Interferon(PegIFN) được tìm thấy có hiệu quả trong điều trị viêm gan siêu vi B mãn tính gồm : Peginterferon alfa -2a , Peginterferon alfa -2b. Hiệu quả điều trị Peginterferon alfa-2a, Lamivudine, Peginterferon alfa-2a+ Lamivudine trong điều trị viêm gan B mạn tính HBeAg dương tính ở tuần 72 Peginterferon alfa- 2a(N=271) Peginterferon alfa 2a+Lamivudine (N=271) Lamivudine (N=272) Chuy ển đổi huyết thanh HBeAg 32% 27% 19% HBVDNA< 100.000 copy/mL 32% 34% 22% Mất HBeAg 34% 28% 21% Men ALT bình thường 41% 39% 28% Hiệu quả điều trị Peginterferon alfa-2a, Lamivudine, Peginterferon alfa-2a+ Lamivudine trong điều trị viêm gan B mạn tính HBeAg m tính ở tuần 72 Peginterferon alfa- 2a(N=177) Peginterferon alfa 2a+Lamivudine (N=179) Lamivudine (N=181) HBVDNA< 20.000 copy/mL 43% 44% 53% Men ALT bình thường 59% 60% 44% Peginterferon alfa-2b +/- Lamivudine điều trị 48 tuần cho bệnh nhân viêm gan B mạn tính Peginterferon alfa-2b (N=130) Peginterferon alfa- 2b + Lamivudine(N=136) p Cuối điều trị Chuy ển đổi huyết thanh HBeAg 22 25 .52 Mất HBeAg 29 44 .01 HBVDNA<400copy/mL 10 33 <.0001 Men ALT bình thường 34 51 .005 Theo di Chuy ển đổi huyết thanh HBeAg 29 29 .92 Mất HBeAg 36 35 .91 HBVDNA<400copy/mL 7 9 .43 Men ALT bình thường 32 35 .60 *Anh hưởng của genotype đối với đáp ứng điều trị : Genotype có ảnh hưởng hiệu quả điều trị qua một số thử nghiệm lâm sàng .Nghiên cứu ở Đài Loan cho thấy viêm gan B mãn HBeAg dương tính type B đáp ứng điều trị với IFN tốt hơn type C . Một số nước ở châu Au , type A thấy đáp ứng tốt hơn type D . Những nghiên cứu mới đây với Peg IFN cho thấy type A đáp ứng tốt nhất , đến type B , C, sau cùng là type D. *Peginterferon cho thấy rất an toàn khi sử dụng điều trị , tác dụng phụ nặng để chấm dứt điều trị thấp khoảng 2—6% D/nucleoside analogues: Là chất hóa học tương tự Purine hay pyrimidine, ức chế sự nhân đôi siêu vi B bằng cách gắn kết với men DNA Polymerase. Thuốc rất an toàn , dễ dung nạp và ít hại cho tế bào. Tuy nhiên khả năng làm mất cccDNA thì không bền vững , vì vậy phải duy trì thuốc trong thời gian dài. 1.Lamivudine:Đây là thuốc ức chế virus , không tác dụng phụ , điều trị 1 năm ,hiệu quả 17% , 2 năm 27%. Tuy nhiên kéo dài thời gian điều trị dễ làm virus đột biến , kháng thuốc , tỉ lệ kháng thuốc xảy ra sau 2 năm điều trị là 38%, 3 năm 65%, 4 năm là 90%. 2.Adefovir Dipivoxil: là acyclic analogue được công nhận năm 2002.Hiệu quả điều trị cho viêm gan B mãn HBeAg dương tính hay âm tính. Tỉ lệ thành công 1 năm điều trị Adefovir hơi thấp hơn Lamivudine ( 24% so với 32%) . Hiệu quả này không thay đổi ở các genotype siêu vi B . Sự đề kháng thuốc đối với Adefovir rất hiếm thấy . Sau 2 năm chỉ 3%, sau 3 năm chỉ 6%. Tỉ lệ kháng thuốc đối với Lamivudine gấp 15-20 lần Adefovir. Do tỉ lệ kháng thuốc thấp khi kéo dài thời gian điều trị .Adefovir thích hợp điều trị viêm gan B mãn HBeAg âm tính. Adefovir có hiệu quả ức chế virus ở bệnh nhân viêm gan B mãn kháng Lamivudine , bệnh nhân bệnh không ổn định , xơ gan mất bù , viêm gan B tái phát sau ghép gan. Adefovir có thể dùng một mình hay phối hợp Lamivudine . Trong một nghiên cứu người ta thấy rằng khoảng 37% bệnh nhân đề kháng Lamivudine phải chịu hiện tượng flares nặng là tăng men ALT khi ngưng Lamivudine để điều trị Adefovir. Điều này khuyên bác sĩ chuyên khoa rằng đối với bênh nhân chức năng gan xấu , nên duy trì Lamivudine cộng thêm Adefovir để tránh tình trạng nặng cho bệnh nhân. Adefovir ảnh hưởng chức năng thận , chú ý giảm liều nếu bệnh nhân có bệnh lý thận. 3.Entecavir: deoxyguanine nucleoside analouges, ức chế sự nhân đôi siêu vi . Tắc nghẽn sự nhân đôi của siêu vi B bằng ức chế đoạn chủ yếu của men polymerase , như vậy xem như ức chế cả hệ thống DNA của siêu vi B . Hơn nữa nó ức chế cả cccDNA . Hiệu quả cả dòng siêu vi B hoang dã và dòng đột biến . Entecavir 0,5mg/ngày điều trị 24 tuần làm giảm virus đáng kể . Đối với bệnh nhân đã thất bại với điều trị Lamivudine , liều dùng khuyên là 1mg/ngày thì hiệu quả nhất. Trong một thủ nghiệm điều trị 500 bệnh nhân chỉ thấy có 2 bệnh nhân kháng Entecavir , những bệnh nhân này cũng kháng Lamivudine, đột biến chỉ xảy ra sau khi dùng thuốc 80 hay 100 tuần. 4.TELBIVUDINE Telbivudine, b-L- 2’- deoxythymidine, là một trong ba L- nucleoside ức chế đặc hiệu sự sao chép HBV. Hai chất khi là b- L- 2’- deoxycytidine v b- L- 2’- deoxydenosine. Những hoạt động kháng HBV bởi nhóm hydroxyl thường ở vị trí 3’ của phân tử đường b- L- 2’- deoxyribose. Telbivudine được chứng minh là làm giảm 8- log của HBV DNA ở chuột chũi . Những thử nghiệm lâm sàng pha ½ với telbivudine cho thấy một hoạt tính chống virus tỉ lệ với liều thuốc một cách rõ ràng, với 4 tuần l 800mg mỗi ngày sẽ giảm được 4 –log số lượng HBV DNA trung bình. Không một tác dụng phụ nào được ghi nhận. không có tác dụng phụ có thể liên quan tới cấu hình L của phn tử. Những kết quả của một nghiên cứu lâm sàng trên telbivudine cũng đã được công bố gần đây. Trong nghiên cứu tăng dần liều được kiểm chứng với placebo ở liều 25, 50, 100, 200, 400, v 800 mg mỗi ngày trong 4 tuần, Telbivudine đã dung nạp tốt ở tất cả các liều lượng. Hoạt động chống virus liên quan đến liều một cách rõ ràng là hiển nhiên, đặc biệt ở liều 400 mg/ ngày hay cao hơn. ở những cơ thể nhận liều 800 mg/ ngay, việc giảm HBV DNA l 3.75 log10 copies/ ml được đạt được ở tuần thứ 4. 5.TENOFOVIR Tenofovir disoproxil fumarate là một vật liệu tương tự nhân được áp dụng cho điều trị HIV. Gần đây trong một số nghiên cứu in vitro đã chứng minh rằng tenofovir có sự chuyển hóa có lợi và họat tính chống lại lọai hoang dã và một vài chủng đề kháng của HBV. Trong một nghiên cứu của Qi và các cộng sự, tenofovir đã có họat tính gần giống lọai hoang dã chống lại những mẫu đề kháng lamivudine L 180M/ M204V. thuốc này cũng có họat tính chống lại virus đề kháng với adefovir; tuy nhiên, nồng độ của tenofovir yêu cầu để giảm họat động HBV DNA bằng một nửa (EC50) là hơn gấp 3 lần khi virus đột biến adefovir A 181V, và cao hơn 4.6 lần khi virus đột biến adefovir N236T. Những thông tin của in vitro được đề nghị bởi những thử nghiêm tiền cứu và hồi cứu ở những bệnh nhân đồng nhiễm HIV và HBV, thì chỉ ra rằng tenofovir có họat động chống lại HBV trong quần thể này. Một nghiên cứu hồi cứu của Mauss và các cộng sự quan sát việc điều trị với tenofovir ở 24 bệnh nhân đồng nhiễm HIV / HBV có HBeAg dương tính đã thất bại điều trị HBV trước đây với lamivudin. Sau 12 tháng dùng tenofovir, mức trung bình HBV DNA giảm ít hơn 1000 copies/ ml, và mức ALT bình thường ở 67% trường hợp. Đáp ứng này đã duy trì ở 79% bệnh nhân, trong khi có hai trường hợp số virus đã quay trở lại. Một nghiên cứu bổ [...]... nhau , điều < /b> này cho phép rút ngắn thời gian điều < /b> trị < /b> của nucleoside và tránh được sự kháng thuốc Trong một nghiên cứu b nh nhân vi< /b> m < /b> gan < /b> siêu < /b> vi < /b> B HBeAg dương tính , nhóm điều < /b> trị < /b> b ng Peg-interferon + Lamivudine sau 52 tuần điều < /b> trị < /b> ,44% HBeAg âm tính , trong khi nhóm điều < /b> trị < /b> chỉ Peg-interferon chỉ đạt được 29% 4/Đề kháng của virus và vi< /b> c phối hợp các nucleoside: Đến b y giờ, vi< /b> c đơn điều < /b> trị < /b> đối... nghiệm b ng những tế b o vịt được được phân lập và những động vật sống cho thấy một sự tái sản xuất virus đến mức trước điều < /b> trị < /b> trong vài tuần sau khi ngừng điều < /b> trị < /b> 7.Tác nhân điều < /b> hòa miễn dịch: Vi< /b> m < /b> gan < /b> B mãn là rối loạn chức năng gan < /b> trên cơ chế miễn dịch và vi< /b> c điều < /b> trị < /b> trực tiếp vào đáp ứng miễn dịch sẽ giúp loại b virus IL-12 và IL-18 là cytokines được tiết b i sự kích hoạt tế b o thực b o và. .. nhóm b nh nhân Sáu trong số 27 b nh nhân HBeAg dương tính đã mất HBeAg trong đó 3 trong 27 b nh nhân HBeAg dương tính đã chuyển đổi huyết thanh anti- HBe 2.EMTRICITABINE Emtricitabine có cấu tạo phân tử tương tự và có khả năng chống virus và tính chọn lọc như lamivudine ở chuột chũi Những kết quả ban đầu từ một nghiên cứu kiểm chứng với placebo phase 3 ở những b nh nhân điều < /b> trị < /b> cơ b n đã chứng minh... emtricitabine thì giảm HBV DNA l trung b nh 3 log10 copies/ ml Tuy nhiên, b i vì emtricitabine cĩ sự lin quan cấu trúc đối với lamivudine, nên tỉ lệ đột biến YMDD là khoảng 9 đến 13% ở tuần 48 và 19 % ở tuần 96 Dựa vào điều < /b> này, thì khó có khả năng mà emtricitabine sẽ có một vai trò trong vi< /b> c điều < /b> trị < /b> HBV mạn tính khác hơn như là một phần của một điều < /b> trị < /b> phối hợp Những kết quả ban đầu so sánh vi< /b> c điều < /b> trị.< /b> .. adefovir dipivoxil phối hợp với emtricitabine với vi< /b> c đơn điều < /b> trị < /b> adefovir dipivoxil cho thấy một vi< /b> c giảm nhiều hơn HBV DNA trong nhóm điều < /b> trị < /b> phối hợp tại tuần 24 và tuần 48 điều < /b> trị < /b> B ng phương thức tóan học về động lực học HBV giai đoạn sớm (đầu) cho thất một sự giảm cao hơn có ý nghĩa thống kê những tế b o đã b nhiễm ở nhóm điều < /b> trị < /b> phối hợp khi so với nhóm đơn điều < /b> trị < /b> Động lực học HBV sớm... hoạt tính chống virus trong ống nghiệm, và vi< /b> c điều < /b> trị < /b> những chuột chũi b nhiễm đã có kết quả giảm 8 log10 HBV DNA trong huyết thanh LB80380 đã được chứng minh là an toàn ở chuột và những con chó và hiện tại là nghiên cứu lâm sàng phase 1/2a Một b o cáo ban đầu ở 28 b nh nhân được điều < /b> trị < /b> với những liều từ 30 đến 240 mg/ ngày trong 4 tuần đã chứng minh một vi< /b> c giảm từ 3 đến 4 log10 HBV DNA trong. .. gan < /b> Điều trở ngại cho điều < /b> trị < /b> phốp hợp là giá thành cao và độc tính cho cơ thể Có giả thuyết cho rằng phối hợp điều < /b> trị < /b> làm tăng đề kháng của virus với nhiều loại thuốc Trong những nghiên cứu mới đây người ta thấy rằng ,phối hợp 2 nucleosides điều < /b> trị < /b> b nh nhân vi< /b> m < /b> gan < /b> B HBeAg dương tính thì thấy không hiệu quả hơn dùng 1 loại sau 1 năm điều < /b> trị < /b> Kết hợp Lamivudine và Telbivudine thì thấy có hiệu... thì những thuốc được dùng trong điều < /b> trị < /b> phối hợp nên họat động ở những cơ chế khác nhau hay không có sự cạnh tranh trong họat động chuyển hóa của chúng  Dù vậy chỉ một vài thuốc mới cuối cùng cũng trở thành những điều < /b> trị < /b> được chấp nhận cho vi< /b> m < /b> gan < /b> virus B, những nhà lâm sàng sẽ được trình b y một nguyên tắc chung có thể để điều < /b> trị < /b> trong tương lai Sự thách thức trong tương lai sẽ là dùng tốt nhất... interferon chuẩn và có khả năng đóng một vai trị < /b> trong điều < /b> trị < /b> vi< /b> m < /b> gan < /b> virus B mạn trong tương lai  Genotype HBV dường như ảnh hưởng ít đến đáp ứng của những chất tương tự nucleoside, nhưng có ảnh hưởng đến đáp ứng của interferon Vì vậy, genotype của b nh nhân sẽ trở nên là một đặc điểm quan trọng cần được cân nhắc trước khi dùng interferon  Nhiều thuốc và các phương pháp điều < /b> trị < /b> khác nhau đang... alfa có nguồn gốc từ tuyến ức làm tăng hoạt động tế b o lympho T Ban đầu nghiên cứu cho điều < /b> trị < /b> siêu < /b> vi < /b> B , C , sau này có nghiên cứu điều < /b> trị < /b> u phổi , K gan < /b> , HIV , các u ác tính Nghiên cứu mới đây cho thấy kết hợp thymosin alfa với interferon có hiệu quả cao khi điều < /b> trị < /b> vi< /b> m < /b> gan < /b> B HBeAg âm tính Tác dụng phụ của thuốc này rất hiếm 8 Gen liệu php Vi< /b> c dùng những phân tử RNA cản trở từng đoạn ngắn . ĐIỀU TRỊ VI M GAN SIÊU VI B MẠN TÍNH HÔM NAY VÀ TRONG TƯƠNG LAI I/Giới thiệu: Nhiễm virus vi m gan B là một trong những b nh nhiễm phổ biến nhất của loài người. gian điều trị .Adefovir thích hợp điều trị vi m gan B mãn HBeAg âm tính. Adefovir có hiệu quả ức chế virus ở b nh nhân vi m gan B mãn kháng Lamivudine , b nh nhân b nh không ổn định , xơ gan. nhau , điều này cho phép rút ngắn thời gian điều trị của nucleoside và tránh được sự kháng thuốc . Trong một nghiên cứu b nh nhân vi m gan siêu vi B HBeAg dương tính , nhóm điều trị b ng Peg-interferon