Chiến thuật điều trị viêm gan B mạn – Phần 2 IV.KHI NÀO THAY ĐỔI ĐIỀU TRỊ? Phương pháp truyền thống để điều trị sớm một bệnh nhân HBV trong thời đại của các thuốc uống là theo dõi từng thời điểm suốt quá trình điều trị mức HBV DNA, ALT, và tình trạng lâm sàng. Vào cuối những năm 1990, không lâu sau khi lamivudine ra đời, nhiều chú ý đã tập trung vào việc lamivudine nên tiếp tục hay không sau khi xuất hiện đề kháng. Có một quan điểm chung là lamivudine thực sự cần được tiếp tục trong khi đã có đề kháng thì dựa trên dữ liệu ban đầu cho thấy rằng làm như vậy đã đem lại việc giảm mức virus và ALT, khiến một số người kết luận sai lầm rằng bệnh nhân được tốt hơn hẳn với virus YMDD so với virus chủng hoang dại (wild-type virus). Khi được quan sát cho thấy rằng đột biến tiếp sau đó xuất hiện ở những vị trí gen khác trong DNA polymerase, lập lại tình trạng tái phát, nó trở nên rõ ràng rằng kết luận này không hợp lý. Sự phát triển tiếp theo của các thuốc với dữ liệu đề kháng tốt hơn đã đưa đến việc tranh luận khái niệm của việc đơn trị liệu tiếp tục chống lại những HBV đã phát triển đề kháng. Những dữ liệu adefovir trước đây cho rằng một chuyển đổi sang thuốc này trong các trường hợp đã xác định đề kháng lamivudine được chỉ định, như khi hoạt động kháng virus của adefovir xuất hiện cũng tương tự đã được thấy chống lại HBV type hoang dại. Điều gì đã bị đánh giá thấp vào thời điểm đó, nhưng đã xuất hiện nhiều hơn gần đây, là thông điệp cân nhắc về hồ sơ đề kháng ở thời điểm từ 1 đến 2 năm của adefovir ở những bệnh nhân đề kháng lamivudine không giống như ở những người bị nhiễm típ hoang dại, lên đến 25% bệnh nhân kháng lamivudine phát triển đề kháng genotypic đối với adefovir trong vòng 2-3 năm. Các nghiên cứu của Lampertico và những người khác đã giới thiệu một cây dữ liệu chỉ ra rằng adefovir được thêm với lamivudine thay vì thay thế nó ở bệnh nhân đề kháng lamivudine thì hiếm xảy ra đề kháng adefovir xuất hiện trong vòng 3 năm đầu. Dữ liệu cũng cho thấy rằng adefovir có nhiều khả năng mang lại sự ức chế virus đến mức không thể phát hiện nếu nó được thêm vào khi mức HBV DNA ở bệnh nhân đề kháng lamivudine là thấp, đặc biệt là trước khi ALT bùng phát xảy ra. 1.Quản lý điều trị HBV hoạt động lại Có một thay đổi theo hướng khác khiến tạo một cơ hội hoạt động lại trong điều trị khi ALT bùng phát xảy ra do sự xuất hiện của đề kháng hướng đến sự bùng phát virus như điểm đánh dấu sự hoạt động lại . Sau sự chuyển đổi này và trong tia sang của dữ liệu như những trích dẫn trên, các kết luận hợp lý là có thể tốt hơn để thay đổi điều trị khi đề kháng genotypic đầu tiên xảy ra và trước khi virus bùng phát. Điều này là do virus bùng phát có thể dự đoán trong hầu hết các tình huống mà đề kháng genotypic xảy ra, dẫn đến mức đề khántg virus cao hơn mà sau đó phải được ức chế. Với những xét nghiệm tuần tự về gen có độ nhạy cao mà khả năng kinh tế sẵn có, và giả định rằng nhà lâm sàng có đủ kiến thức để giải thích kết quả, thì khôn ngoan là để kiểm tra đề kháng genotypic khi có virus còn tồn tại tại một số điểm thời gian phù hợp với một khả năng đề kháng có ý nghĩa thống kê có thể xảy ra. Ví dụ, nếu một bệnh nhân dùng lamivudine hoặc telbivudine có bất kỳ mức độ virus máu đước phát hiện tại 1 hoặc 2 năm, hoặc nếu một bệnh nhân dùng adefovir mà có virus máu phát hiện tại năm 2 hoặc 3, xét nghiệm đề kháng genotypic là thích hợp ngay cả nếu bệnh nhân không gặp những xác định cổ điển của việc bùng phát virus (tức là, gia tăng HBV DNA > 1 log10 với mức thấp nhất). Nếu đề kháng genotypic được phát hiện, điều trị với các thuốc ban đầu nên được tiếp tục và một loại thuốc không có đề kháng chéo nên được bổ sung, ví dụ, một nucleotide được thêm vào một nucleoside hoặc ngược lại. Phải được thừa nhận rằng đây là một ngoại suy cho tất cả các trường hợp đề kháng từ các tài liệu cụ thể liên quan đến kháng lamivudine, nhưng về mặt sinh học việc đối lập nhau thì thúc đẩy nhau. 2.Dự đoán đề kháng và chủ động giải quyết HBV trong quản lý điều trị Gần đây, đã có một sự thay đổi sâu sắc trong suy nghĩ về cách tiếp cận tái phát kinh điển- một trong đó nhấn mạnh việc phát hiện sớm đề kháng genotypic –để tiếp cận giải quyết chủ động mà quy cho ưu tiên cao để tránh sự phát triển của đề kháng genotypic, bùng phát virus ít hơn nhiều vì đề kháng genotypic. Điều này đã được dựa trên dữ liệu với một số loại thuốc tương ứng mức virus HBV còn sót lại tại các thời điểm quan trọng được đo lường như việc ức chế hoàn toàn HBV DNA, chuyển đổi HBeAg huyết thanh, và xuất hiện đề kháng tại các điểm thời gian tiếp theo. Trong một nghiên cứu các bệnh nhân được điều trị lamivudine, Yuen và các đồng nghiệp đã chứng minh rằng nếu HBV DNA không bị phát hiện (< 103 bản sao / mL) ở 24 tuần thì 13% bệnh nhân có bùng phát virus do đề kháng ở trung bình tuần 120, so với 63% những người có mức HBV DNA ≥ 103 copies / mL tại Tuần 24 . Trong thử nghiệm quan trọng của adefovir, chỉ có 4% những người có HBV DNA không phát hiện được (<103 bản sao / mL) tại Tuần 48 đã đề kháng sau 4 năm so với hơn 40% những người có HBV DNA ≥ 103 copies/ mL tại Tuần 48. Giá trị tiên đoán của mức HBV DNA huyết thanh trong điều trị sớm như có thể là tuần 4 gần đây đã được đánh giá cho các bệnh nhân tiếp nhận điều trị lamivudine. Yuen và các đồng nghiệp xác định mức độ HBV DNA trong huyết thanh lúc ban đầu, lúc tuần thứ 2, 4, 8, 12, 16, 24, và 32, và hàng năm cho đến năm thứ 5 của 74 bệnh nhân viêm gan virus B mãn tính có HBeAg dương tính được điều trị bằng lamivudine. Vào năm 5, 17 bệnh nhân đã đạt được một "đáp ứng lý tưởng", được định nghĩa là mức độ HBV DNA < 400 IU / mL, chuyển đổi huyết thanh HBeAg, mức ALT bình thường, và không có đột biến YMDD. Phân tích các yếu tố tiên đoán của phản ứng cho thấy HBV DNA trong huyết thanh sớm như có thể là tuần 4 đã là một đáp ứng tiên đoán lý tưởng vào năm thứ 5. Mặc dù nghiên cứu này không gợi ý cho rằng nên phục hồi lại vai trò cho lamivudine như điều trị đầu tay, nhưng những kết quả nhấn mạnh một khái niệm quan trọng trong động học của virus HBV trong quá trình điều trị mà nên phục vụ như là một mô hình cho các nghiên cứu lâm sàng bổ sung thêm về các mô hình tiên đoán các đáp ứng rất sớm với các loại thuốc mới hơn. Cơ sở dữ liệu lớn nhất đánh giá khái niệm này xuất phát từ thử nghiệm GLOBE, so sánh telbivudine và lamivudine ở những bệnh nhân HBeAg dương tính và HBeAg âm tính. Những bệnh nhân đã được phân tầng thành 4 nhóm khác nhau dựa trên mức độ HBV DNA ở tuần 24 của điều trị . Có một tỷ lệ cao đề kháng tại tuần 92 với lamivudine nhiều hơn telbivudine. Trong một phân tích một nhóm nhỏ của những bệnh nhân nhận được telbivudine, những bệnh nhân HBeAg-dương tính với HBV DNA < 109 copies / ml và ALT trên 2 lần giới hạn trên của bình thường cho thấy có một tỉ lệ đề kháng 2% tại tuần lễ 104 nếu HBV DNA đã không thể phát hiện tại Tuần lễ 24, trong khi bệnh nhân HBeAg-âm tính với HBV DNA ban đầu < 107 copies / mL có tỷ lệ đề kháng ở tuần 104 là 1,8% nếu HBV DNA âm tính ở tuần 24. Từ những dữ liệu này xuất hiện khái niệm rằng nếu lamivudine hoặc telbivudine được chọn là liệu pháp ban đầu, trái với nguyên tắc đồng thuận hiện tại, chúng vẫn chấp nhận được như là lựa chọn điều trị chỉ khi HBV DNA là không thể phát hiện ở Tuần 24.Ngay cả virus máu còn ít tại Tuần 24 cũng liên quan với một tỷ lệ không thể chấp nhận đề kháng tiếp theo tại 1 và 2 năm (và, trong trường hợp dùng lamivudine, một luận cứ mạnh mẽ có thể được thực hiện là tỷ lệ đề kháng tiếp theo là không thể chấp nhận ngay cả khi HBV DNA là không thể phát hiện tại 24 tuần, nhấn mạnh điều không phù hợp của nó như là một loại thuốc đầu tay). Hơn nữa, dữ liệu từ thử nghiệm GLOBE đã chứng minh rằng các đặc điểm ban đầu như mức HBV DNA thấp và mức độ ALT cao có thể giúp dự đoán khả năng đề kháng telbivudine tối thiểu khi kết hợp quan sát về các mô hình đáp ứng điều trị một lần đã bắt đầu. Với các loại thuốc có rào cản di truyền cao hơn đối với đề kháng (như entecavir và tenofovir), có ít dữ liệu liên kết giá trị tiên đoán của mức HBV DNA đến hiệu quả lâu dài ở bệnh nhân tình nguyện điều trị vì tỷ lệ đề kháng rất thấp được báo cáo đến nay đối với các thuốc này. Entecavir đặc biệt gần đây đã báo cáo có tỷ lệ đề kháng genotypic lâu dài là 1,2% sau 5 năm ở bệnh nhân tình nguyện điều trị, mặc dù những người này vẫn có một số đặc điểm của thiết kế chương trình (với không phải tất cả bệnh nhân được theo dõi điều trị đủ thời gian và với những bệnh nhân được chuyển sang một liều 1,0 mg từ 0,5 mg), cho thấy rõ ràng một hồ sơ kháng mạnh mẽ, Những dữ liệu đề kháng chiến lâu dài trên tenofovir là cần thiết, nhưng sự vắng mặt của bất kỳ kháng genotypic trong cuộc thử nghiệm quan trọng tại 1 năm là hứa hẹn. 3.Các bước tiếp cận trong điều trị Với những nhận xét này, một ban chuyên gia đã xuất bản cái nó được gọi là một “lộ trình” tiếp cận trong năm 2007, đề xuất rằng thời điểm quan trọng đầu tiên để đánh giá ở một bệnh nhân bắt đầu điều trị kháng virus là 12 tuần , tại thời điểm này đáp ứng < 1 log10 ở bệnh nhân phù hợp cũng phải được xem như là một ”người không đáp ứng nguyên phát” mà phải đưa đến một thay đổi trong điều trị. Thời điểm quan trọng kế tiếp trong lộ trình tiếp cận là 24 tuần điều trị, khi mà việc đạt được một đáp ứng “hoàn thành” (được định nghĩa là không thể phát hiện HBV DNA bằng PCR) quyết định cho việc tiếp tục điều trị với các thuốc hiện tại . Đối với những bệnh nhân đạt được một đáp ứng virus hoàn tất vào thời điểm này, bảng điều khiển đề nghị nên theo dõi với những khoảng 6 tháng. Quản lý tiếp theo đáp ứng virus tuần 24 * Nếu có khả năng **Theo dõi định kỳ có thể kéo dài 6 tháng đến 48 tuần dựa vào việc đạt được HBV DNA không phát hiện được theo chỉ định của bác sĩ. Những bệnh nhân có bệnh phối hợp nên được theo dõi mỗi 3 tháng phụ thuộc vào đáp ứng virus. Ở điểm cuối khác của sự phân bố những đáp ứng có thể tại Tuần 24 là bệnh nhân có một đáp ứng “không đầy đủ” (định nghĩa là mức độ HBV DNA> 2.000 IU / mL). Bảng điều khiển cảm thấy rằng bệnh nhân trong nhóm này được đảm bảo một sự thay đổi trong điều trị: hoặc chuyển sang một loại thuốc mạnh hơn, nếu như một loại thuốc đã có sẵn, hoặc thêm một thuốc thứ hai, tốt hơn một mà không có đề kháng chéo với thuốc ban đầu đang được sử dụng tiếp tục. Ở những bệnh nhân này, bảng điều khiển đề nghị theo dõi mỗi 3 tháng cho đến 48 tuần, có thể được kéo dài đến 6 tháng khi vượt quá 48 tuần dựa trên việc đạt được không thể phát hiện HBV DNA. Tuy nhiên, những bệnh nhân bị bệnh đã tiến triển nên được theo dõi khoảng cách mỗi 3 tháng không phụ thuộc vào đáp ứng virus. Ở những bệnh nhân HBV DNA trong khoảng trung bình 60- 2000 IU / mL tại Tuần 24 (còn gọi là đáp ứng "một phần"), "rào cản di truyền" đối với đề kháng (khó khăn hay dễ dàng như thế nào đối với HBV để trở nên đề kháng với một loại thuốc nhất định) xác định tiến trình hành động trong các bước tiếp cận . Với một loại thuốc được xem xét bởi bảng điều khiển mà có một rào cản di truyền thấp (chẳng hạn như lamivudine hoặc telbivudine), bảng điều ủng hộ phối hợp thêm một loại thuốc không có đề kháng chéo để ngăn chặn sự xuất hiện của đề kháng và bùng phát virus. Với một loại thuốc được coi là có một hàng rào di truyền cao đề kháng như adefovir hoặc entecavir, bảng điều khiển đề nghị tiếp tục điều trị với các thuốc hiện tại với giám sát bổ sung định lượng HBV DNA mỗi 3 tháng cho đến 48 tuần. Với adefovir, nếu đáp ứng vẫn là một phần hay trở thành không đầy đủ thì một thay đổi trong điều trị phải được thực hiện (hoặc thêm vào hoặc chuyển sang một thuốc mạnh hơn). Với entecavir hoặc tenofovir, chúng ta thiếu dữ liệu đầy đủ để thực hiện các khuyến cáo dứt khoát về sự cần thiết phải thay đổi chế độ điều trị nếu vẫn còn virus trong máu tại Tuần 48. Trong trường hợp của entecavir, hồ sơ đề kháng 5 năm là tốt, và các hồ sơ đề kháng lâu dài của tenofovir vẫn chưa được xác định. Nếu không phát hiện HBV DNA được thực hiện tại Tuần lễ 48, với một loại thuốc hàng rào di truyền cao, đơn trị liệu có thể được tiếp tục. Xử trí Tuần 24 đối với đáp ứng một phần. *Nếu đáp ứng không hoàn toàn ở tuần 48, thay đổi điều trị hay thêm một thuốc kháng virus nữa không có đề kháng chéo 4.Quản lý trong Điều trị: Chuyển đổi thuốc hay với Bổ sung thuốc? Cách tiếp cận này không nên được coi như một đồ án cứng nhắc và trong một số trường hợp sử dụng thuật ngữ khái quát như "điều trị nên được thay đổi" mà không ghi rõ chi tiết như liệu nên thêm hoặc chuyển đổi. Nó có thể là trường hợp đối với những bệnh nhân nhất định, bổ sung vào điều trị khi không có đề kháng genotypic có thể không cần thiết và một chuyển đổi thuốc có thể là thích hợp. Ví dụ: nếu một bệnh nhân dùng adefovir có HBV DNA ở giới hạn trên của đáp ứng một phần (60- 2000 IU / mL), một cách hợp lý có thể chuyển sang một loại thuốc mạnh hơn tại điểm đó. Cách tiếp cận này được hỗ trợ bởi các kết quả xuất sắc được báo cáo trong những trường hợp của những bệnh nhân đáp ứng dưới tối ưu đối với adefovir , là những người chuyển sang tenofovir cũng như 2 báo cáo [...]... thanh HBeAg lại phải đối mặt với những câu hỏi việc điều < /b> trị < /b> củng cố kéo dài trong bao lâu Thêm sáu tháng đã trở thành một thời gian được chấp nhận rộng rãi sau khi điều < /b> trị < /b> chuyển đổi huyết thanh HBeAg đạt được, nhưng trong những trường hợp không gây hại do điều < /b> trị,< /b> nhiều b c sĩ lâm sàng thích điều < /b> trị < /b> ít nhất là 12 tháng nữa Một số miễn cưỡng không tiếp tục điều < /b> trị,< /b> ngay cả sau 12 tháng điều < /b> trị < /b> b ... hơn ở thời điểm điều < /b> trị < /b> đã ngừng lại, và việc nhiễm HBV kiểu gen C thì cao hơn so với B Tuy nhiên , đối với hầu hết b nh nhân viêm < /b> gan < /b> B mãn tính, khả năng đảo ngược lại huyết thanh là thấp để đảm b o ít nhất 1 cố gắng để không tiếp tục điều < /b> trị < /b> Virus tái phát và đợt kịch phát của viêm < /b> gan < /b> có thể xảy ra sau khi ngưng điều < /b> trị < /b> và có thể biểu hiện trễ lên đến 1 năm sau khi ngưng điều < /b> trị < /b> Kết luận là,... ngừng điều < /b> trị < /b> sau khi chuyển đổi huyết thanh HBeAg có thể ở b nh nhân xơ gan,< /b> ở những người mà việc đảo ngược lần nữa huyết thanh và tái phát với mức độ virus cao có thể thúc đẩy xơ gan < /b> mất b .[ 72] Vì nguyên nhân này, đã có đề xuất trong một số hướng dẫn là những b nh nhân xơ gan < /b> nên tiếp tục điều < /b> trị < /b> vô hạn định cho đến khi họ đạt được sạch HBsAg Các b c sĩ lâm sàng điều < /b> trị < /b> cho b nh nhân không xơ gan,< /b> ... các b nh nhân của chúng tôi, ngay cả khi sự phân b b nh nhân được dự đoán để thành ứng cử viện được điều < /b> trị < /b> đang mở rộng một cách đều đặn V.KHI NÀO THÌ DỪNG Câu hỏi là khi nào ngừng điều < /b> trị < /b> chống viêm < /b> gan < /b> virus B bằng một nucleos (t) ide là một vấn đề mà phải phân biệt chính xác nhất các mục tiêu điều < /b> trị < /b> ở những b nh nhân HBeAg dương tính và HBeAg âm tính Mục tiêu thông thường ở cả hai nhóm b nh... biện minh cho ngừng thường quy đối với b t kỳ nucleos(t)ide analog có sẵn ở những b nh nhân HBeAgâm tính ngay cả sau 5 năm điều < /b> trị < /b> Tóm tắt: Ý nghĩa đối với thực hành lâm sàng: • Hiệu quả điều < /b> trị < /b> HBV yêu cầu cả ức chế virus lâu dài và tránh các đề kháng xuất hiện • Vấn đề đầu tiên phải đối mặt trong việc quản lý các nhiễm viêm < /b> gan < /b> B mãn tính là loại thuốc nào được chọn như điều < /b> trị < /b> ban đầu: điều < /b> trị.< /b> .. quay trở lại điều < /b> trị < /b> Những người còn lại, virus trong máu sạch ở một phần ba trường hợp trong vòng 18 tháng, với virus trong máu thấp b phát hiện trong hai phần ba khác Ở đây, rõ ràng là điều < /b> trị < /b> dài hạn đem lại những lợi ích và cơ hội cho sự chấm dứt điều < /b> trị < /b> là không phát sinh với 1 năm điều < /b> trị < /b> Tuy nhiên, đối với nhiều b c sĩ lâm sàng (bao gồm cả tác giả), tỉ lệ thấp của ức chế virus lâu b n và tình... những b nh nhân HBeAg dương tính tình nguyện dùng nucleoside trong đó một nhóm b nh nhân đã được dùng ban đầu với adefovir 24 tuần tiếp theo là chuyển đổi thành telbivudine 28 tuần b t kể đáp ứng (n = 46), trong khi những b nh nhân ở một nhóm khác đã nhận được adefovir cho 52 tuần HBV DNA trung b nh đã giảm khoảng 1,4 log10 copies/ mL giữa tuần 28 và 52 trong nhóm chuyển sang telbivudine, kết quả HBV... nếu HBV DNA còn được phát hiện trong khoảng 1 02- 103 IU /mL Các hướng dẫn AASLD khuyên nên theo dõi chặt chẽ những b nh nhân được điều < /b> trị < /b> nucleos(t)ide và ngưng (mỗi 1-3 tháng trong 6 tháng đầu, và mỗi 3-6 tháng sau đó) và lưu ý rằng việc b t đầu lại điều < /b> trị < /b> thường có hiệu quả trong việc kiểm soát b nh gan < /b> tiến triển ở những b nh nhân đã không xuất hiện đề kháng 2 .B nh nhân HBeAg-âm tính Đối với b nh... HBeAg-âm tính Đối với b nh nhân HBeAg-âm tính, có một nghịch lý quan trọng Đó là dễ dàng hơn để đạt được HBV DNA không b phát hiện so với ở những b nh nhân HBeAg dương tính vì việc b t đầu điều < /b> trị < /b> sớm với mức HBV DNA lúc ban đầu thấp hơn Tuy nhiên, đa số b nh nhân HBeAg-âm tính (> 95%) tái phát nếu điều < /b> trị < /b> không tiếp tục sau 1 năm, đưa đến việc tranh luận còn nhiều b n cãi như là tranh luận ngưng... điểm bao gồm một tỷ lệ cao những tác dụng b t lợi liên quan đến điều < /b> trị < /b> • Những thuận lợi của điều < /b> trị < /b> thuốc uống bao gồm tỉ lệ cao chuyển đổi HBeAg huyết thanh với điều < /b> trị < /b> kéo dài, khả năng mất hoặc chuyển đổi huyết thanh đối với HBsAg với việc sử dụng các thuốc mới có khả năng mạnh, và khả năng dung nạp rất tốt B t lợi bao gồm sự cần thiết phải tiếp tục điều < /b> trị < /b> không xác định thời hạn và tiềm năng . Chiến thuật điều trị viêm gan B mạn – Phần 2 IV.KHI NÀO THAY ĐỔI ĐIỀU TRỊ? Phương pháp truyền thống để điều trị sớm một b nh nhân HBV trong thời đại của các thuốc. chọn như điều trị ban đầu: điều trị b ng interferon hoặc điều trị thuốc uống. • Những thuận lợi của liệu pháp interferon bao gồm một khóa điều trị có giới hạn (tức là chỉ 1 năm điều trị) , một. với ở những b nh nhân HBeAg dương tính vì việc b t đầu điều trị sớm với mức HBV DNA lúc ban đầu thấp hơn. Tuy nhiên, đa số b nh nhân HBeAg-âm tính (> 95%) tái phát nếu điều trị không tiếp