Đặt vấn đề Bệnh Still ở người lớn (Adult onset Still’s disease) là mét bệnh viêm có tính chất hệ thèng, chưa rõ nguyên nhân. Đây là mét trong những bệnh khíp hiếm gặp. Bệnh thường xuất hiện ở tuổi trẻ, lứa tuổi hay gặp nhất là 16-35 tuổi [7].Triệu chứng lâm sàng đặc trưng của bệnh là sèt cao có đỉnh, có ban ngoài da, đau khíp và ảnh hưởng đến nhiều cơ quan néi tạng. George Friderick Still , bác sỹ nhi khoa người Anh là người đầu tiên mô tả bệnh này vào năm 1897 víi 22 trường hợp viêm khíp mạn tính ở trẻ em víi các biểu hiện viêm khíp và sèt không rõ nguyên nhân. Năm 1971, Eric Bywater mô tả 14 trường hợp đầu tiên có các triệu chứng bệnh tương tự song xảy ra ở người lín [57,12]. Từ đó đến nay, nhiều tác giả đã công nhận bệnh Still ở người lớn và bệnh có mã sè M06.1 theo ICD 10. Bệnh Still người lớn là mét bệnh hiếm gặp. Theo ước tính ở Nhật Bản có khoảng 10 trường hợp bệnh trên 1 triệu dân (Các nghiên cứu dao động trong khoảng từ 7,3 đến 14,7 người mắc bệnh trên 1 triệu dân). Sè người bệnh mới phát hiện trong 1 năm là 2 đến 3 người bệnh trên 1 triệu dân [39]. Ở Pháp ước tính có khoảng 1 đến 2 người bệnh míi được chẩn đoán trên 1 triệu dân trong 1 năm [40]. Việt nam chưa có sè liệu về tỷ lệ mắc bệnh trong cộng đồng. Các triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm của bệnh Still người lớn không đặc hiệu. Các triệu chứng lâm sàng nổi bật là sèt cao, đau khíp hoặc viêm khíp, ban ngoài da. Các triệu chứng xét nghiệm liên quan đến quá trình viêm và sự có mặt của các cytokine như: máu lắng tăng, protein phản ứng C tăng, bạch cầu tăng, feritin huyết thanh tăng…Các xét nghiệm về miễn dịch như yếu tè dạng 1 thấp, kháng thể kháng nhân đều âm tính. Không bao giờ có bằng chứng của nhiễm khuẩn. Do các triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng tản mát nh trên nên chẩn đoán bệnh Still người lớn thường khó chẩn đoán, đặc biệt ở giai đoạn đầu. Trên thế giới có rất nhiều nghiên cứu về bệnh Still người lớn từ nguyên nhân gây bệnh, cơ chế bệnh sinh, đặc điểm lâm sàng cho đến các tiêu chuẩn chẩn đoán và điều trị. Và có rất nhiều tác giả ở các nước khác nhau đề nghị các tiêu chuẩn khác nhau với độ nhạy, độ đặc hiệu khác nhau, trong số đó tiêu chuẩn của Yamaguchi được sử dụng rộng rãi hơn cả. Ở Việt nam bệnh Still người lớn còn Ýt được quan tâm, hầu nh chỉ có một vài nghiên cứu về bệnh này. Trên thùc tế lâm sàng, đa số các trường hợp mắc bệnh nhân mắc bệnh Still người lớn được chẩn đoán xác định muộn, sau khi đã loại trõ các bệnh khác như: bệnh ung thư, bệnh máu ác tính, bệnh lupus ban đỏ hệ thèng, bệnh viêm khíp phản ứng, bệnh nhiễm khuẩn…Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài: “ Nghiên cứu áp dụng các tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh Still người lín” nhằm 2 môc tiêu: 1. Mô tả các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh Still người lớn theo tiêu chuẩn của Yamaguchi. 2. Nhận xét bước đầu tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh Still người lớn áp dụng tại Việt nam. 2 Chương 1 Tổng quan 1.1. Đại cương về Bệnh Still người lớn Khái niệm Bệnh Still người lớn là một bệnh viêm hệ thống chưa rõ nguyên nhân, là một bệnh khớp hiếm gặp. Bệnh được mang tên giáo sư, bác sĩ nhi khoa nổi tiếng người Anh George Friderick Still, người đầu tiên mô tả bệnh này ở trẻ em vào năm 1897. Triệu chứng lâm sàng nổi bật của bệnh là sốt, đau khớp, viêm khớp, ban màu hồng cá hồi, viêm họng, loét họng, đau cơ [8,41]. Các xét nghiệm về miễn dịch luôn luôn âm tính, không bao giờ có bằng chứng của nhiễm khuẩn. Tuy nhiên, bilan viêm dương tính rõ rệt với TĐML, CRP, BC tăng cao [10, 43]. Dịch tễ học Bệnh Still người lớn đã được biết đến trong tất cả các nước và mọi dân tộc [11]. Hàng trăm trường hợp đã được công bố dưới dạng nhóm bệnh hoặc các trường hợp bệnh riêng lẻ theo từng biểu hiện lâm sàng [9]. Hiện nay, theo bảng phân loại quốc tế bệnh tật, bệnh Still ở người lớn có mã sè M06.1. Tỷ lệ mắc bệnh dao động tùy theo thống kê của mỗi quốc gia. Tại Nhật bản, tỷ lệ hiện mắc khoảng 10 trường hợp bệnh trên 1 triệu dân (các nghiên cứu dao động trong khoảng 7,3 – 14,7 trường hợp bệnh trên 1 triệu dân). Số người bệnh mới phát hiện trong 1 năm ở Nhật bản là khoảng 2 – 3 người bệnh /1 triệu dân [39]. 3 Theo thèng kê tại vùng Brittany và Loire của Pháp tỷ lệ hiện mắc khoảng 1-2 người bệnh / 1 triệu dân [40]. Quan điểm về bệnh Still người lớn hiện còn đang được tranh cãi. Một số tác giả chỉ chấp nhận những trường hợp khởi phát lần đầu ở người lớn. Một số khác chấp nhận cả những bệnh nhân có tiền sử bệnh Still trẻ em và đến tuổi trưởng thành tái phát lại. Khoảng thời gian tái phát này là không cố định, đôi khi có thể là hàng chục năm. Quá trình diễn biến này được mô tả qua 34 trường hợp có tiền sử bệnh Still trẻ em trên tổng sè 180 trường hợp bệnh Still người lớn do Ohta thu thập [37].Theo M.F. Kahn, M Delaire [55] các trường hợp bệnh phát triển liền mạch từ lúc bé không được xem là bệnh Still người lớn. Bệnh Still người lớn thường xuất hiện ở người trẻ, lứa tuổi hay gặp nhất là 16-35 tuổi. Cứ 4 trường hợp thì có 3 trường hợp bệnh bắt đầu xuất hiện ở độ tuổi 16-35 [13,21]. Tuy nhiên, trong những trường hợp hiếm gặp, bệnh này có thể khởi phát khá muộn: có một trường hợp bệnh Still người lớn do Steff và Cooke mô tả ở một bệnh nhân 70 tuổi [44]. Nói chung, bệnh Still người lớn là mét trong những bệnh khớp hiếm gặp, Ýt được quan tâm chẩn đoán. Ở Việt nam, hiện nay chưa có số liệu về tỷ lệ hiện mắc trong cộng đồng. Sinh lý bệnh Bệnh nguyên của bệnh Still người lớn hiện nay chưa rõ. Một số giả thuyết cho rằng đây là bệnh có yếu tố di truyền. Một số tác giả khác lại cho rằng bệnh Still người lớn là một tình trạng phản ứng của cơ thể sau nhiễm các virus Yếu tè di truyền học 4 Nghiên cứu về di truyền học cho thấy bệnh Still người lớn có liên quan tới hệ thống HLA-B17, B18, B15 và DR2. Tuy nhiên, trong một nghiên cứu khác nó lại liên quan tới các yếu tố HLA-B14 và DR7 hoặc BW35 và CW4 hoặc DR4 và DW6 [20]. Yếu tố nhiễm khuẩn Có giả thuyết cho rằng bệnh Still người lớn là một tình trạng phản ứng của cơ thể sau nhiễm các virus: adenovirus, enterovirus 7, cytomegalovirus, Epstein- barrvirus, parainfluenza, coxsackie B4, influenza A, parvovirus B19 … [4,22] Một số nghiên cứu khác lại cho rằng nguyên nhân từ các vi khuẩn bao gồm: Mycoplasma pneumonia, chlamydia pneumonia, Yersinia enterocolitica 3 và 9, Brubella abortus và Borrelia burgdoferi [52] Các nghiên cứu gần đây cho thấy các sản phẩm cytokine giữ vai trò quan trọng trong bệnh sinh của bệnh Still người lớn nh IL-2, IL-6, TNF anpha, IFN, IL-18 [16,26,27]. Triệu chứng lâm sàng - Sốt: sốt là triệu chứng gặp ở hầu hết các bệnh nhân. Bệnh nhân thường sốt cao trên 39 o C, sốt cao thành cơn, rét run, Ýt nhất là 4 giê. Sốt cao hàng ngày hoặc sốt cách nhật và thường sốt vào chiều tối và sáng sớm [22,43]. Sốt cao có thể kèm theo các triệu chứng: viêm thanh mạc, đau họng, đau cơ, đau khớp . Đa số bệnh nhân xuất hiện sốt sau đó mới xuất hiện đau khớp.Đau khớp, đau cơ thường tăng lên trong cơn sốt. Một số bệnh nhân xuất hiện đau họng trước khi xuất hiện sốt.Sốt kéo dài nhiều tuần liền, bệnh nhân gầy sút, suy kiệt trên lâm sàng nhiều khi bác sĩ chẩn đoán nhầm với một bệnh nhiễm khuẩn hoặc một bệnh hệ thống. Cơ chế gây sốt ở đây là do các cytokin nh IL- 5 1, IL-6, TNF alpha thông qua prostaglandin E 2 tác động lên thụ thể ở trung tâm điều nhiệt gây ra. Nhịp tim thường nhanh trong lúc sốt cao có thể đến 120 lần/phút. Tuy nhiên, hết sốt nhịp tim lại trở về bình thường. - Đau khớp và/hoặc viêm khớp : triệu chứng này gặp với tỷ lệ 64-100% bệnh nhân. Các khớp hay bị tổn thương là khớp gối, khớp bàn cổ tay, bàn cổ chân, khớp khuỷu tay, khớp vai. Có thể viêm một khớp hoặc viêm đa khớp.Viêm khớp có tính chất đối xứng [6,7]. Triệu chứng viêm khớp, đau khớp thường xuất hiện kèm theo triệu chứng sốt và giảm dần khi hết sốt. Đây là đặc điểm cần phân biệt với bệnh viêm khớp dạng thấp. Trong đa số trường hợp, các khớp viêm không bị biến dạng, bị dính khớp hay bị lệch trục nh bệnh viêm khớp dạng thấp [51]. Các khớp viêm diễn biến từng đợt kèm theo với sốt cao và có thể có tràn dịch khớp gối. Xét nghiệm dịch khớp chủ yếu là BC, chiếm ưu thế là BCĐNTT. Các dấu hiệu cứng khớp thường xuất hiện sau khi bệnh nhân bị bệnh 2-3 năm (ở thể viêm khớp mạn tính). - Ban ngoài da : đặc điểm của ban là xuất hiện ở bất kỳ vị trí nào, không cố định. Thường gặp hơn cả ở gốc chi và lưng hiếm khi ban xuất hiện ở mặt, đầu chi. Ban điển hình có màu hồi cá hồi [23,25]. Ban có hình dạng giống như ban trong bệnh sởi, hình thành từ các vết đỏ trên da, từ vài milimét đến vài centimét. Tâm vết đỏ sáng hơn một chút [12] Ban xuất hiện có thể kèm cảm giác ngứa nên nhiều khi nhầm với ban dị ứng thuốc. Các ban thường xuất hiện trong khi sốt cao và biến mất khi hạ sốt. Về mặt mô bệnh học của ban trong bệnh Still người lớn, theo nghiên cứu của Elkon và Coll [11], Noyon và Coll [55], trong 4 trường hợp quan sát đã nhận thấy lớp biểu bì dưới da bị phù nề đồng thời có hiện tượng thâm 6 nhiễm tế bào đơn nhân và tăng sinh mạch xung quanh. Triệu chứng mô bệnh học này không đặc hiệu song có thể cho phép phân biệt bệnh Still người lớn với các hội chứng có tổn thương về da và khớp. Ví dụ như trong hội chứng Sweet hoặc bệnh ngoài da có sốt và tăng bạch cầu trung tính cấp tính . 7 Hình 1.1. Ban màu hồng cá hồi (trích dẫn từ: Website Khoa Y Đại Học Lille 2 http://medecine.univ-lille2.fr/pedagogie/contenu/discipl/med- interne/still-cours.pdf). 8 Hình 1.2. Ban dạng bệnh sởi (trích dẫn từ: Website Khoa Y Đại Học Lille 2 http://medecine.univ-lille2.fr/pedagogie/contenu/discipl/med-interne/still- cours.pdf). 9 Theo nhiều tác giả mô tả thì bé ba triệu chứng sốt, viêm khớp hoặc đau khớp, ban ngoài da thường đi kèm với nhau trên lâm sàng và là những dấu hiệu gợi ý chẩn đoán bệnh Still người lớn [55,56]. - Đau cơ : đau cơ là triệu chứng thường gặp với tỷ lệ 56-84% bệnh nhân và xuất hiện đi kèm với sốt [44,30,27,23]. Viêm đa cơ rất hiếm gặp, một số trường hợp bệnh nhân có tăng enzym cơ (CK) trong huyết thanh nhưng ở mức độ nhẹ [25]. Các thăm dò về điện cơ và sinh thiết cơ cho kết quả bình thường [9]. - Viêm họng: Có khoảng 50% bệnh nhân có triệu chứng viêm họng, loét họng. Ban đầu triệu chứng này gây lạc hướng chẩn đoán ở đa số các trường hợp : nhiều bệnh nhân được chẩn đoán là thấp khớp cấp hoặc một bệnh nhiễm khuẩn [28] Nguyên nhân của viêm họng duờng như xuất phát từ sự quá sản của các hạch bạch huyết [36]. - Gan, lách, hạch: Hạch to cũng rất thường gặp và đôi khi có thể bị chẩn đoán nhầm với một bệnh lý hạch ngoại biên. Gan to, lách to gặp ở khoảng 50- 70% bệnh nhân. Có thể phát hiện gan lách to trên lâm sàng hoặc đôi khi chỉ có thể phát hiện qua siêu âm. Tổn thương hủy hoại tế bào gan Ýt nhiều liên quan đến điều trị thuốc chống viêm giảm đau [13]. Tuy nhiên, trên thực tế đây thường là những tổn thương nguyên phát của bệnh Still người lớn [52]. Sinh thiết gan thấy dấu hiệu viêm nhẹ khoảng cửa và thâm nhiễm tế bào đơn nhân. Một số bệnh nhân có biểu đau quặn vùng bụng dưới. Triệu chứng này có thể giải thích bởi sự xuất hiện hạch trong ổ bụng hoặc tràn dịch màng bụng [28]. 10 [...]... nghiờn cu Hồi cứu Tiến cứu Tìm BA có mã AOSD M 06.1 BN nghi ngờ AOSD Hỏi bệnh + Khám LS Thu thập thông tin về triệu chứng LS, CLS theo giấy tờ lưu Xét nghiệm máu Thăm dò chức năng Loại các đối tượng chẩn đoán AOSD nhưng không có đủ hồ sơ giấy tờ lưu trữ Chọn BA của các BN áp ứng tiêu chuẩn Chọn BN áp ứng tiêu chuẩn Mô tả đặc điểm LS, CLS áp dụng các tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh Still người lớn 29 2.2.4... chlamydia pneumonia v bnh Still ngi ln + Nm 2005, Fautrel B v cng s nờu vai trũ ca TNF anpha trong bnh sinh ca bnh Still ngi ln [16] V iu tr bnh Still ngi ln, cú rất nhiu nghiờn cu v iu tr bnh Still ngi ln Kt qu ca Methotrexat trong iu tr bnh Still ngi ln c chng minh qua nghiờn cu ca Takao Fujii v cng s - 1997 Yamaguchi, Ohta- 1998 cng khng nh hiu qu ca methotrexat trong trng hp bnh Still ngi ln cú gim... hiu nguyờn nhõn, c ch bnh sinh bnh Still ngi ln, c bit l mi liờn quan vi cỏc virus: + AS Luder -1989, v cng s cho rng bnh Still ngi ln liờn quan vi nhim adenovirus [4] Francisco Javier Ecudero v cng s - 2000 nhn thy s nhim Rubella v bnh Still ngi ln Francisco Javier Ecudero nghi ng cú phi parvovirus B19 gõy nờn bnh Still ngi ln [18] Izumikawa K -2007 cho 23 rng bnh Still ngi ln liờn quan vi nhim cytomegalovirus... ng/ml) Tuy nhiờn nhng bnh nhõn b bnh Still ang thuyờn gim cú nng thp hn nhiu (75 ng/ml) Bnh nhõn b nhim trựng nng cú nng mc trung gian (630 ng/ml) Li ích c bn ca du ấn ny l cung cp mt cụng c cho phộp chn oỏn bnh Still nhanh hn v chớnh xỏc hn, cho phộp theo dừi iu tr thớch hp hn Chn oỏn bnh Still ngi ln - Tiờu chun chn oỏn Hin nay cú rt nhiu tiờu chun chn oỏn bnh Still ngi ln, mi tiờu chun cú mt nhy... TèNH HèNH NGHIấN CU BNH STILL NGI LN TRấN TH GII V TI VIT NAM 1.2.1 Trờn th gii Nm 1897, George Fredrich Still ln u tiờn mụ t bnh Still tr em vi 22 trng hp bnh viờm khp mn tớnh tr em vi cỏc biu hin viờm khp v st khụng rừ nguyờn nhõn Nm 1971, Eric Bywater mụ t 14 trng hp bnh ngi ln cng vi cỏc triu trng st, viờm khp, au khp, ban ngoi da 22 T ú ti nay cú rt nhiu nghiờn cu v bnh Still ngi ln t nguyờn... Glycosylated ferritin trong chn oỏn bnh Still ngi ln [14] + Nhng nm 2000- 2001, mt s nghiờn cu cho thy vai trũ ca ferritin huyt thanh trong bnh Still ngi ln T l % Glycosylated ferritin huyt thanh thp trong sut tin trỡnh bnh Still ngi ln [41] Kt qu ca mt nghiờn cu a trung tõm vi 205 bnh nhõn ó kt lun: Ferritin v Glycosylated ferritin cú giỏ tr rt cao trong chn oỏn bnh Still ngi ln Trong thc hnh lõm sng cú... methotrexat trong iu tr bnh Still ngi ln cú kt qu rt tt, ci thin cỏc triu chng lõm sng v kim soỏt c bnh trong vũng 2 tun sau khi iu tr [7] + Liu phỏp iu tr mi nht hin nay l dựng cỏc ch phm c ch Interleukin (IL-6, IL-1: Anakinra 100 mg/ngy tiờm di da) iu tr cỏc bnh nhõn bnh Still ngi ln khụng ỏp ng vi cỏc thuc corticoid v cỏc thuc c ch min dch Vi liu phỏp ny bnh nhõn bnh Still ngi ln kim soỏt c 70%... trong iu tr bnh Still ngi ln: nghiờn cu dựng Infliximab ca Cavaggna - 2001 [7].; iu tr vi rituximab ca K Ahmadi Simab- 2006 [29]; thuc c ch IL1 (Anakinra) ca mt s tỏc gi nh Lequerrộ T v cng s 2008 [46], Kotter - 2007 [30] 1.2.2 Vit nam Dng nh cú rt ít nghiờn cu v bnh Still ngi ln ti Vit Nam Nm 2007, ln u tiờn Trn Th Minh Hoa tin hnh mt nghiờn cu hi cu mụ t ct ngang vi tờn ti Nhn xột bnh Still ngi ln... i tng nghin cu ỏp ng cỏc tiờu chun sau: c chn oỏn bnh Still ngi ln theo tiờu chun Yamaguchi (1992) + i vi cỏc bnh nhõn hi cu phi cú y h s, giy t lu li cỏc thụng tin ỏp ng tiờu chun Yamaguchi + i vi bnh nhõn tin cu chp nhn tham gia nghiờn cu 2.1.2 Tiờu chun loi i tng nghiờn cu - i vi cỏc bnh nhõn hi cu: Bnh nhõn c bỏc s trong khoa chẩn oỏn bnh Still ngi ln song khụng lu h s, giy t cú cỏc thụng tin... thỏng b bnh - Protein S100A12: protein gn canxi S100A12, l một du ấn chn oỏn bnh Still ngi ln [3] 14 Thỏng 6 - 2003, cỏc nh nghiờn cu ngi c ó tỡm ra một du ấn rừ rt cho phộp ci thin kh nng chn oỏn sm v chớnh xỏc bnh Still ngi ln., ú l protein S100A12 Cỏc tỏc gi ó xem xột nng protein gn canxi S100A12 33 bnh nhõn b bnh Still, 15 ngi b nhim khun hoc b nhim trựng mỏu nng v 37 ngi i chng khe mnh S100A12 . bệnh Still người lớn theo tiêu chuẩn của Yamaguchi. 2. Nhận xét bước đầu tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh Still người lớn áp dụng tại Việt nam. 2 Chương 1 Tổng quan 1.1. Đại cương về Bệnh Still người. phép chẩn đoán bệnh Still nhanh hơn và chính xác hơn, cho phép theo dõi điều trị thích hợp hơn. Chẩn đoán bệnh Still người lớn - Tiêu chuẩn chẩn đoán Hiện nay có rất nhiều tiêu chuẩn chẩn đoán. % - Chẩn đoán phân biệt bệnh Still người lớn Các triệu chứng của bệnh Still người lớn là không đặc hiệu nên trước khi đưa ra chẩn đoán xác định bệnh này cần phải chẩn đoán phân biệt với các bệnh