Bằng chứng y học về hỗ trợ hoàng thể trong thụ tinh trong ống nghiệm GIỚI THIỆU Hỗ trợ giai đoạn hoàng thể trong thụ tinh trong ống nghiệm (TTTON) là một lĩnh vực chưa được quan tâm nghiên cứu nhiều. Từ những ngày đầu mới phát triển TTTON, các chuyên gia đã dựa trên kinh nghiệm thực tế của họ và cho rằng “mặc dù việc chọc hút trứng có thể đưa đến việc giảm chức năng hoàng thể trong việc tổng hợp estradiol và progesterone, nhưng hỗ trợ giai đoạn hoàng thể là không cần thiết và không có ý nghĩa lâm sàng” (Jones và cs., 1982). Tuy nhiên, cần thấy rằng có một vài điểm khác biệt trong cách kích thích buồng trứng (KTBT) để làm TTTON trong giai đoạn trước đây và hiện nay. Trước đây, KTBT không kết hợp sử dụng GnRH analogues để khống chế đỉnh LH sớm, sử dụng CC để KTBT, do đó nồng độ đỉnh estradiol không cao và hầu như sử dụng hCG 10.000 IU để gây trưởng thành noãn. Từ khi GnRH analogues được đưa vào sử dụng trong phác đồ KTBT, hỗ trợ giai đoạn hoàng thể được quan tâm nhiều hơn. Các nhà lâm sàng thấy rằng hỗ trợ hoàng thể là cần thiết và thường sử dụng progesterone trong pha hoàng thể, kéo dài đến tam cá nguyệt thứ nhất của thai kỳ. Tuy nhiên, các phác đồ hỗ trợ hoàng thể cũng như liều thuốc, đường dùng, thời gian sử dụng,… rất khác nhau giữa các trung tâm TTTON, chủ yếu được dựa trên kinh nghiệm lâm sàng hơn là các thử nhiệm lâm sàng ngẫu nhiên có nhóm chứng. Trong bài này, chúng tôi sẽ bàn về các vấn đề liên quan đến hỗ trợ giai đoạn hoàng thể, dựa trên các chứng cứ y học hiện có. SỰ CẦN THIẾT CỦA HỖ TRỢ HOÀNG THỂ TRONG CÁC CHU KỲ TTTON CÓ KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG Ngay từ những trường hợp thụ tinh trong ống nghiệm đầu tiên vào những năm 1970, các chuyên gia hỗ trợ sinh sản đã ghi nhận có sự thay đổi của pha hoàng thể khi kích thích buồng trứng bằng hMG (Edwards và cs., 1980). Sau đó, nhiều nghiên cứu sử dụng hMG để KTBT trong thụ tinh trong ống nghiệm đã xác nhận pha hoàng thể bị bất thường với đặc điểm là nồng độ progesterone tăng sớm ở đầu pha hoàng thể và độ dài pha hoàng thể bị ngắn đi đáng kể (Jones, 1996) (hình 1). Hình 1. Sơ đồ mô tả sự thay đổi độ dài pha hoàng thể và nồng độ progesterone trong pha hoàng thể gây ra do kích thích buồng trứng (Vẽ lại theo Jones, 1996). Các nguyên nhân gây giảm sản xuất hormone steroids trong pha hoàng thể trong TTTON  Sự sử dụng rộng rãi GnRH agonist trong phác đồ KTBT đã giúp ngăn ngừa đỉnh LH sớm, cải thiện tỉ lệ thành công một cách đáng kể. Thông thường, khi sử dụng GnRH agonist, tuyến yên bị ức chế từ 2 – 3 tuần sau khi ngưng tiêm thuốc. Điều này gây ra sự ức chế các xung LH trong pha hoàng thể, do đó, sự tổng hợp Estradiol và Progesterone trong pha hoàng thể bị giảm (Belaisch-Allart và cs., 1987; Smitz và cs., 1988; Smith và cs., 1989).  Kích thích buồng trứng gây sự phát triển của nhiều nang noãn, kéo theo sự tạo lập nhiều hoàng thể sau chọc hút lấy noãn của các nang này. Việc khởi động trưởng thành noãn trong các chu kỳ KTBT thường bằng hCG, mà hCG có thời gian bán hủy dài hơn LH nội sinh của cơ thể, do đó, gây tác động nhiều hơn trên các hoàng thể của buồng trứng. Hiện tượng đa hoàng thể chịu tác động của hCG ở giữa chu kỳ làm cho nồng độ progesterone và estradiol ở đầu pha hoàng thể quá cao trên mức sinh lý. Thông qua cơ chế phản hồi âm lên tuyến yên, progesterone và estradiol ức chế sự sản xuất FSH và LH từ tuyến yên gây hiện tượng thiếu LH trong pha hoàng thể (Fauser và cs., 2003; Van Der Gaast và cs., 2002; Tavaniotou và cs., 2002). Thiếu LH làm cho hoàng thể thiếu kích thích, chức năng hoàng thể bị suy giảm và pha hoàng thể bị ngắn đi.  Khoảng 9 ngày sau tiêm hCG gây trưởng thành noãn, nồng độ hCG giảm nhiều trong máu, lúc này, hoàng thể thiếu sự kích thích của hCG nên giảm sản xuất estradiol và progesterone và khả năng có thai bị giảm (Smitz và cs., 1992)  Chọc hút trứng trong TTTON lấy đi các tế bào hạt bao quanh noãn, do đó việc sản xuất progesterone trong pha hoàng thể cũng bị giảm (Hubayter và cs., 2008). Thiểu năng giai đoạn hoàng thể là một vấn đề thường gặp trong TTTON và thường liên quan đến phác đồ KTBT có sử dụng GnRH agonist và GnRH antagonist (Beckers và cs., 2003; Kolibianakis và cs., 2003; Macklon và cs., 2005; Pritts và cs., 2002). Thiểu năng giai đoạn hoàng thể chủ yếu là do giảm sản xuất progesterone sau phóng noãn. Sự giảm sản xuất hormone steroids làm giảm tỉ lệ có thai và do đó, việc bổ sung progesterone ngoại sinh là hết sức cần thiết (Pritts và cs., 2002). Với phác đồ KTBT có kết hợp GnRH agonist, hỗ trợ giai đoạn hoàng thể giúp tăng tỉ lệ có thai đáng kể (Daya và cs., 2006). Dựa trên các nguyên nhân gây thiểu năng giai đoạn hoàng thể như trên, các phác đồ hỗ trợ giai đoạn hoàng thể thường được sử dụng là bổ sung progesterone đơn thuần, progesterone kết hợp với hCG, hCG đơn thuần và progesterone kết hợp với estradiol. Với phác đồ KTBT có kết hợp GnRH antagonist, hỗ trợ giai đoạn hoàng thể được áp dụng như với phác đồ GnRH agonist. Một số nghiên cứu cũng cho thấy sự cần thiết của hỗ trợ giai đoạn hoàng thể trong các chu kỳ GnRH antagonist (Albano và cs., 1998; de Jong D và cs., 2000). Hơn nữa, một nghiên cứu về mô học nội mạc tử cung của những bệnh nhân cho trứng TTTON không sử dụng hỗ trợ giai đoạn hoàng thể cho thấy nội mạc tử cung phát triển bất thường (Kolibianakis và cs., 2003). Một số phác đồ khác như sử dụng LH tái tổ hợp hay GnRH agonist gây trưởng thành noãn cho thấy tỉ lệ có thai rất thấp nếu không sử dụng hỗ trợ giai đoạn hoàng thể (Beckers và cs., 2003). Như vậy, hỗ trợ giai đoạn hoàng thể là hết sức cần thiết và được thực hiện thường qui với những phác đồ KTBT khác nhau được sử dụng rộng rãi hiện nay. ĐƯỜNG DÙNG PROGESTERONE: HIỆU QUẢ VÀ SỰ THUẬN TIỆN CHO BỆNH NHÂN Progesterone là loại hormone chính trong pha hoàng thể làm biến đổi trên nội mạc tử cung, tạo điều kiện thuận lợi cho phôi làm tổ. Các phác đồ hỗ trợ giai đoạn hoàng thể chủ yếu sử dụng Progesterone. Progesterone có thể được sử dụng đường uống, tiêm bắp và đặt âm đạo. Với cách sử dụng đường uống, hoạt tính sinh học của Progesterone bị giảm do sự chuyển hóa tại gan, và sau 6 giờ uống, nồng độ progesterone trong máu trở về mức căn bản bình thường. Hơn nữa, tác dụng phụ của progesterone đường uống thường nhiều, chủ yếu do sự hình thành các chất chuyển hóa có tính an thần có thể gây các tác động toàn thân. Bệnh nhân có thể thấy mệt, nhức đầu và tiểu nhiều lần (Posaci và cs., 2000). Progesterone đường tiêm bắp cho nồng độ progesterone trong máu cao nhất. Tác dụng phụ của progesterone đường tiêm bắp gồm nguy cơ dị ứng nặng, hội chứng suy hô hấp cấp ở người lớn và viêm phổi bạch cầu hạt. Viêm phổi thường xuất hiện sau mũi tiêm đầu tiên khoảng 3 tuần (Bouckaert và cs., 2004; Phy và cs., 2003; Veysman và cs., 2006). Hơn nữa, với đường tiêm bắp, bệnh nhân không thể tự thực hiện mà phải có nhân viên y tế tiêm thuốc. Với đường đặt âm đạo, nồng độ progesterone trong máu cao hơn đường uống và được duy trì đến 48 giờ. Progesterone đặt âm đạo không có tác dụng phụ gây buồn ngủ hay hoa mắt, chóng mặt do không qua chuyển hóa tại gan. Một ưu điểm rất lớn của đường đặt âm đạo là sự hấp thu tại chỗ rất nhanh của mô tử cung. Nồng độ progesterone tại mô tử cung cao hơn mặc dù nồng độ trong máu thấp hơn đường tiêm bắp (Bulletti và cs., 1997). So với đường tiêm bắp, progesterone đường đặt âm đạo không gây đau và bệnh nhân có thể tự thực hiện. Thay đổi mô học của nội mạc tử cung khi sử dụng progesterone đặt âm đạo cũng tương tự như đường tiêm bắp (Tavaniotou và cs., 2000). Có 2 dạng chế phẩm khác nhau của progesterone đặt âm đạo: dạng viên đặt âm đạo (Utrogestan, Besins Pharma) và dạng gel (Crinone 8%, Merck Serono). Viên đặt âm đạo 200 mg thường được sử dụng 3 lần / ngày. Crinone 8% gel chỉ sử dụng 1 lần / ngày. Một số thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có nhóm chứng so sánh 2 dạng chế phẩm đường âm đạo cho thấy Crinone 8% gel được dung nạp tốt hơn, ít tiết dịch âm đạo hơn, dễ sử dụng hơn và thuận tiện hơn cho bệnh nhân (Lan và cs., 2008; Ludwig và cs., 2002; Penzias và cs., 2003). Hiệu quả của các dạng khác nhau của progesterone cũng đã được báo cáo dựa trên các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có nhóm chứng. So sánh progesterone đường đặt âm đạo và đường uống Trong một nghiên cứu tiền cứu, 283 bệnh nhân được ngẫu nhiên chia vào nhóm sử dụng Crinone 8% gel đặt âm đạo hay viên uống progesterone 300 mg/ngày. Kết quả ghi nhận tỉ lệ thai lâm sàng, tỉ lệ sẩy thai, tỉ lệ trẻ sanh sống là tương đương giữa 2 nhóm, tuy nhiên, đường đặt âm đạo cho thấy tần suất tác dụng phụ buồn ngủ thấp hơn đáng kể so với đường uống. (Pouly và cs., 1996). Một nghiên cứu khác so sánh thuốc viên progesterone đường uống (200 mg x 4 lần/ngày) với đặt âm đạo (100 mg x 2 lần/ngày). Đường đặt âm đạo cho thấy tỉ lệ làm tổ của phôi cao hơn có ý nghĩa thống kê, tỉ lệ thai lâm sàng và thai diễn tiến cũng cao hơn nhưng không có ý nghĩa thống kê (Friedler và cs., 1999). So sánh Progesterone đường uống và tiêm bắp Trong một nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, 200 mg progesterone uống 3 lần/ngày được so sánh với 50mg tiêm bắp mỗi ngày. Tỉ lệ làm tổ của phôi ở nhóm uống là 18,1% thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm tiêm bắp là 40,9%. Tuy nhiên, tỉ lệ thai lâm sàng và thai diễn tiến không khác biệt (Licciardi và cs., 1999). So sánh Progesterone đường đặt âm đạo và tiêm bắp Một số nghiên cứu so sánh progesterone tiêm bắp với đường đặt âm đạo dạng gel hay dạng viên cho thấy tỉ lệ thai lâm sàng, tỉ lệ làm tổ của phôi và tỉ lệ trẻ sanh sống cao hơn ở nhóm tiêm bắp (Abate và cs., 1999; Perino và cs., 1997; Pritts và cs., 2002). Một số nghiên cứu khác lại cho thấy không có sự khác biệt giữa 2 nhóm tiêm bắp và đặt âm đạo về tỉ lệ thai lâm sàng và thai diễn tiến (Chantilis và cs., 1999; Smitz và cs., 1992) nhưng tác dụng phụ nhiều hơn ở nhóm tiêm bắp (Anserini và cs., 2001). So sánh 2 dạng Progesterone đặt âm đạo (dạng viên đặt và dạng gel) Một số nghiên cứu so sánh progesterone đặt âm đạo 200 mg x 3 lần/ngày với Crinone 8% gel 1 lần/ngày cho thấy hiệu quả tương đương về tỉ lệ thai lâm sàng, thai diễn tiến và tỉ lệ sẩy thai nhưng sự dung nạp tốt hơn và được bệnh nhân chấp nhận nhiều hơn với Crinone 8% gel (Ludwig và cs., 2001; Kleinstein và cs., 2005; Simunic và cs., 2007; Lan và cs., 2008). LIỀU TỐI ƯU CỦA PROGESTERONE Sử dụng progesterone hỗ trợ giai đoạn hoàng thể thường chỉ dựa vào kinh nghiệm, dữ liệu từ các nghiên cứu về liều tối ưu của Progesterone vẫn còn hạn chế. Nghiên cứu của Chanson và cộng sự so sánh liều đặt âm đạo 400 mg và 600 mg cho thấy không có sự khác biệt về tỉ lệ thai lâm sàng (Chanson và cs., 1996). Một nghiên cứu khác so sánh 2 liều khác nhau đường tiêm bắp 100 mg và 25 mg cũng cho thấy không có sự khác biệt về tỉ lệ thai lâm sàng, thai diễn tiến và sẩy thai giữa 2 nhóm (Check và cs., 1991). CÁC PHÁC ĐỒ HỖ TRỢ GIAI ĐOẠN HOÀNG THỂ Có nhiều phác đồ khác nhau được sử dụng trong hỗ trợ giai đoạn hoàng thể như progesterone đơn thuần, hCG đơn thuần, progesterone phối hợp hCG hay progesterone phối hợp với estradiol. Một số nghiên cứu ngẫu nhiên so sánh phác đồ sử dụng progesterone đơn thuần hay có kết hợp hCG hay hCG đơn thuần so với progesterone đơn thuần cho thấy tỉ lệ có thai có khuynh hướng tăng với phác đồ có sử dụng kết hợp hCG (bảng 1). Gần đây, nghiên cứu phân tích gộp của Daya đã kết luận rằng sử dụng hCG trong pha hoàng thể không đưa đến tỉ lệ có thai cao hơn nhưng tỉ lệ quá kích buồng trứng tăng gấp 2 lần so với sử dụng progesterone đơn thuần (Daya và cs., 2006). Bảng 1. Các nghiên cứu tiền cứu ngẫu nhiên so sánh Progesterone với hCG ± Progesterone để hỗ trợ giai đoạn hoàng thể Các nghiên cứu Phác đồ hỗ trợ hoàng thể Kết luận [...]... 1 ng y trước chọc hút so với ng y chọc hút trứng (Sohn và cs., 1999) Một nghiên cứu khác so sánh progesterone đặt âm đạo vào ng y 6 và ng y 3 của pha hoàng thể Kết quả cho th y tỉ lệ thai lâm sàng thấp hơn khi bắt đầu vào ng y 6 của pha hoàng thể (Williams và cs., 2001) Một nghiên cứu khác cho th y không có sự khác biệt về kết quả khi hỗ trợ hoàng thể bắt đầu vào ng y chọc hút trứng hay ng y chuyển... cho việc kéo dài hỗ trợ hoàng thể sau thời điểm thử thai dương tính Tuy nhiên, các nghiên cứu riêng lẻ có các giới hạn của nó so với các phân tích gộp Do v y, về hỗ trợ hoàng thể trong thụ tinh trong ống nghiệm, vẫn còn nhiều câu hỏi hơn là câu trả lời Một số vấn đề cần nghiên cứu thêm để có kết luận xác đáng như:  Liều và thời điểm tối ưu bắt đầu progesterone  Phác đồ hỗ trợ hoàng thể có khác nhau... agonist trong suốt pha hoàng thể Tác giả chia 3 nhóm bệnh nhân sử dụng buserelin xịt mũi 0,1mg mỗi 3 ng y, 0,1mg mỗi 2 ng y, hay 0,1mg mỗi ng y Tỉ lệ có thai đạt được cao nhất ở nhóm sử dụng Buserelin mỗi ng y, tuy nhiên cỡ mẫu của nghiên cứu khá nhỏ (Pirard và cs., 2005) Phác đồ GnRH agonist trong hỗ trợ hoàng thể vẫn còn khá mới và cần được nghiên cứu thêm KẾT LUẬN Hỗ trợ giai đoạn hoàng thể trong. .. (180 – 400 bệnh nhân) Như v y, chưa có chứng cứ ủng hộ cho việc kéo dài hỗ trợ hoàng thể sau thời điểm thử thai dương tính HỖ TRỢ GIAI ĐOẠN HOÀNG THỂ BẰNG GnRH AGONIST GnRH agonist được sử dụng thay thế hCG để g y phóng noãn ở những bệnh nhân nguy cơ cao quá kích buồng trứng và KTBT bằng phác đồ GnRH antagonist Kết quả từ 2 nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng có nhóm chứng cho th y tỉ lệ có thai thấp hơn ở... g y phóng noãn (Humaidan và cs., 2005; Kolibianakis và cs., 2008) Điều n y có thể do thiểu năng giai đoạn hoàng thể Tesarik so sánh hỗ trợ hoàng thể bằng GnRH agonist 0,1 mg tiêm liều duy nhất vào ng y 6 pha hoàng thể so với placebo Kết quả ghi nhận tỉ lệ có thai cao hơn so với nhóm tiêm GnRH agonist Nghiên cứu được thực hiện trên những bệnh nhân nhận trứng, không có hoạt động của hoàng thể Điều n y. .. sàng quan trọng Do đó, dựa trên các chứng cứ y học hiện có, sử dụng estradiol thường qui trong các phác đồ hỗ trợ hoàng thể của các chu kỳ TTTON chưa có kết luận rõ ràng (Kolibianakis và cs., 2008) Bảng 2 Các nghiên cứu tiền cứu ngẫu nhiên so sánh Progesterone và Estradiol với Progesterone đơn thuần để hỗ trợ giai đoạn hoàng thể Các nghiên cứu Phác đồ hỗ trợ hoàng thể Kết luận Farhi (2000) E2 + P4 tiêm... trong phác đồ dài Lukaszuk (2005) E2 + P4 đặt âm đạo vs P4 Tỉ lệ có thai cao hơn với đặt âm đạo Smitz (1993); (1994); Tay (2003) E2 + P4 đặt âm đạo Lewin E2 + P4 tiêm bắp vs P4 Không khác biệt về tỉ lệ tiêm bắp thai lâm sàng THỜI ĐIỂM BẮT ĐẦU VÀ KẾT THÚC HỖ TRỢ HOÀNG THỂ Vấn đề n y vẫn chưa được trả lời rõ ràng vì còn thiếu các chứng cứ y học Hầu hết các nhà lâm sàng chọn bắt đầu hỗ trợ giai đoạn hoàng. .. 2003) Hiện nay, hầu hết các nhà lâm sàng bắt đầu hỗ trợ hoàng thể sau khi chọc hút trứng và trước chuyển phôi, nhưng thời điểm tối ưu vẫn còn cần nghiên cứu thêm Một số nghiên cứu so sánh thời điểm dừng hỗ trợ hoàng thể khi thử thai dương tính (thai 4 tuần) và khi thai 7 tuần Kết quả cho th y tỉ lệ trẻ sinh sống là tương đương giữa 2 nhóm (Stovall và cs., 1998; Schmidt và cs., 2001; Nyboe và cs., 2002)... đặt âm đạo hơn Trong hầu hết các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng có nhóm chứng, không có sự khác biệt về tỉ lệ có thai giữa các phác đồ progesterone đơn thuần, progesterone kết hợp hCG, progesterone kết hợp estradiol và hCG đơn thuần Sử dụng hCG làm tăng nguy cơ quá kích buồng trứng ở những bệnh nhân nguy cơ cao Hỗ trợ hoàng thể thường được bắt đầu sau khi chọc hút trứng và không có bằng chứng ủng hộ... tỉ lệ có thai có khuynh hướng tăng trong phác đồ có kết hợp estradiol (bảng 2) Gần đ y, Kolibianakis đã tiến hành một phân tích gộp về bổ sung estradiol vào phác đồ progesterone trong hỗ trợ giai đoạn hoàng thể Kết quả cho th y khả năng có thai không tăng khi bổ sung estradiol vào phác đồ hỗ trợ giai đoạn hoàng thể Tuy nhiên, tác giả cũng nhấn mạnh rằng cỡ mẫu của phân tích gộp còn quá nhỏ so với cỡ . Bằng chứng y học về hỗ trợ hoàng thể trong thụ tinh trong ống nghiệm GIỚI THIỆU Hỗ trợ giai đoạn hoàng thể trong thụ tinh trong ống nghiệm (TTTON) là một lĩnh. biệt về kết quả khi hỗ trợ hoàng thể bắt đầu vào ng y chọc hút trứng hay ng y chuyển phôi (Baruffi và cs., 2003). Hiện nay, hầu hết các nhà lâm sàng bắt đầu hỗ trợ hoàng thể sau khi chọc hút. thể, dựa trên các chứng cứ y học hiện có. SỰ CẦN THIẾT CỦA HỖ TRỢ HOÀNG THỂ TRONG CÁC CHU KỲ TTTON CÓ KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG Ngay từ những trường hợp thụ tinh trong ống nghiệm đầu tiên vào