Các yếu tố ảnh hưởng đến kết kích thích buồng trứng tỷ lệ có thai lâm sàng IVF/ICSI I ĐẶT VẤN ĐỀ Gần có nhiều nghiên cứu tiên lượng đáp ứng buồng trứng trước kích thích buồng trứng tuổi, FSH ngày 3, số nang noãn thứ cấp (AFC), inhibin B, AMH…Tuy nhiên yếu tố biến đổi q trình kích thích buồng trứng E2, progesterone, LH yếu tố liên quan với tỷ lệ có thai chưa nghiên cứu nhiều nhiều ý kiến tranh luận Bằng phương pháp phân tích hồi quy logistic, nghiên cứu thực với mục tiêu sau: Đánh giá yếu tố liên quan đến đáp ứng với kích thích buồng trứng Đánh giá yếu tố liên quan đến hội chứng kích buồng trứng Đánh giá yếu tố liên quan đến tỷ lệ thai lâm sàng Đánh giá yếu tố liên quan đến tỷ lệ làm tổ II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu Đối tượng nghiên cứu gồm 294 bệnh nhân thực thụ tinh ống nghiệm (IVF)/ tiêm tinh trùng vào bào tương noãn (ICSI) với phác đồ dài trung tâm hỗ trợ sinh sản Bệnh viện phụ sản Trung ương Tiêu chuẩn lựa chọn: Vơ sinh vịi tử cung vô sinh không rõ nguyên nhân Hàm lượng FSH ngày chu kỳ ≤ 10 IU/L Tiền sử làm thụ tinh ống nghiệm ≤ lần Bệnh nhân thực phác đồ dài Tiêu chuẩn loại trừ: Tiền sử phẫu thuật buồng trứng, tử cung Lạc nội mạc tử cung Dính tiểu khung, lao ổ bụng, ứ nước vòi trứng Tử cung có nhân xơ, dị dạng Ngun nhân vơ sinh buồng trứng đa nang Nguyên nhân vô sinh chồng: tinh dịch đồ bất thường, tinh trùng phải hút từ mào tinh tinh hoàn 2.2 Phương pháp nghiên cứu  Phác đồ dài để kích thích buồng trứng: GnRHa (Diphereline) bắt đầu vào ngày thứ 21 chu kỳ, sau tuần kết hợp tiêm da FSH tái tổ hợp với liều khởi đầu 150IU/ngày để kích thích buồng trứng Tiêm bắp hCG với liều 5000-10000 IU để trưởng thành nang nỗn có nang noãn 18mm siêu âm  Tiến hành hút noãn sau tiêm hCG 34-36 h  Chuyển phơi vào ngày thứ 2-3 sau hút nỗn  Hỗ trợ giai đoạn hoàng thể Utrogestan 400mg/ngày đặt âm đạo 2.3 Các tiêu chuẩn đánh giá ° Đáp ứng kém: có ≤ nang nỗn ngày hCG ° Quá kích buồng trứng: phân loại theo Golan 1989 [6] ° Tỷ lệ thai lâm sàng/chuyển phôi = số trường hợp có túi ối siêu âm/số ca chuyển phôi ° Tỷ lệ làm tổ = số túi ối/số phơi chuyển 2.4 Phân tích số liệu: phương pháp phân tích hồi quy logistic Dùng OR để đánh giá yếu tố nguy III KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Đặc điểm bệnh nhân phác đồ dài IVF/ICSI Các đặc điểm N Mean SD Tuổi 294 30,4 3.1 Tuổi có kinh 294 14,7 1.8 Thời gian vơ sinh 294 4,6 3.1 BMI 294 20,5 2.2 FSH N3 294 6,6 1.5 LH N3 294 4,5 1.7 E2 N3 294 47,1 35 3.2 Kết kích thích buồng trứng IVF/ICSI Kết N X ± SD/ tỷ lệ Liều FSH khởi đầu 294 183,9 ± 39,1 Tổng liều 294 1990 ± 490,3 Tổng ngày 294 10,6 ± 0,9 Độ dày NMTC 294 10,8 ± 2,2 Số nang ≥ 14mm 294 8,6 ± 5,2 E2 ngày hCG 294 2608 ± 1464,6 Số nỗn 294 8,4 ± 4,5 Số phơi 294 6,4 ± 3,9 Tỷ lệ thụ tinh 2101/2475 84,9% Tỷ lệ làm tổ 175/1136 15,4% Tỷ lệ thai lâm sàng/chuyển phôi 104/290 35,9% 3.3 Các yếu tố liên quan đến đáp ứng với kích thích buồng trứng Bảng Mơ hình hồi quy logistic đa biến liên quan với đáp ứng buồng trứng Các yếu tố liên quan Đáp ứng (các biến độc lập) (biến phụ thuộc) OR Khoảng tin cậy 95% (CI) Tuổi 23 2.0 FSH N3 6.0 1.2 0.7 - 2.2 E2 N7 E2n7>300 5.3 - 31.6 (*) Tuổi BMI 0.7 - 3.7 0.7 – E2n71000 E2 N hCG 12.9 E2nhcg 1.2 Lhn7 1.2 Lhnhcg 1 PRO N7 Progn7 2 0.6 – LH N7 LH N hCG 0.5 - 2.6 0.7 - 1.4 Prognhcg 300 pg/ml Bệnh nhân có hàm lượng E2 ngày hCG ≤ 1000 pg/ml nguy đáp ứng với kích thích buồng trứng cao gấp 2,9 lần so với bệnh nhân có E2 N hCG > 1000 pg/ml Như có giá trị E2 N7 N hCG có giá trị tiên lượng nguy đáp ứng với kích thích buồng trứng 3.4 Các yếu tố liên quan đến hội chứng kích buồng trứng Bảng Mơ hình hồi quy logistic đa biến liên quan đến hội chứng kích buồng trứng Các yếu tố liên quan Quá kích buồng trứng Biến độc lập OR E2 N7 E2 N7 < 2500 Khoảng tin cậy 95% CI 1 1.3 - 88.7 (*) E2 N7 ≥ 2500 10.9 E2 NhCG < 3500 E2 NhCG E2 NhCG ≥ 3500 48.3 Số nang 14 < 15 Số nang ≥ 14 mm Số nang 14 ≥ 15 6.3 - 390.3 (*) 1.9 - 20.2 (*) (*): Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05 Bệnh nhân có E2 ngày ≥ 2500 pg/ml có nguy bị hội chứng q kích buồng trứng cao gấp 10,9 lần so với bệnh nhân có E2 ngày < 2500 pg/ml Bệnh nhân có E2 ngày hCG ≥ 3500 pg/ml có nguy bị hội chứng kích buồng trứng cao gấp 48,3 lần so với bệnh nhân có E2 ngày hCG < 3500 pg/ml Bệnh nhân có ≥ 15 nang nỗn trưởng thành vào ngày hCG nguy bị hội chứng q kích buồng trứng cao gấp 6,3 lần so với bệnh nhân có < 15 nang noãn 3.5 Các yếu tố liên quan đến tỷ lệ thai lâm sàng Bảng Mơ hình hồi quy logistic đa biến liên quan đến tỷ lệ có thai lâm sàng Các yếu tố liên quan Tỉ lệ có thai lâm sàng Biến độc lập Khoảng tin cậy 95% OR CI Tuổi >30 Tuổi 23 BMI 6.0 FSH N3 FSHN3 3.0 Số noãn4 1.1 E2nhcg1000 0.4 Lhnhcg1.5 1.0 Prognhcg > PRO NhCG Prognhcg ≤ 1.8 1.1 - 3.2 (*) Số phôi chuyển Số phôi chuyển 3 Số phôi độ < Số phôi độ 3.1 Số phôi độ ≥ 3.2 1.5 - 7.2 (*) (*): Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05 Khả có thai bệnh nhân có độ dày NMTC > mm cao gấp lần so với người có NMTC ≤ mm Khả có thai bệnh nhân progesterone ngày hCG ≤ nmol/l cao gấp 1,8 lần so với người có progesterone ngày hCG > nmol/l Khả có thai bệnh nhân có tối thiểu phơi độ cao gấp 3,2 lần so với người khơng có phơi độ 3.6 Các yếu tố liên quan với tỷ lệ làm tổ Bảng Các yếu tố liên quan với tỷ lệ làm tổ Các yếu tố Tỷ lệ làm tổ P OR 95% CI NMTC > mm 16,6 % (169/1018) ≤ mm 18,6% (87/467) Progesterone > nmol/l ≥1 13 % (115/886) 8mm progesterone ngày hCG ≤ nmol/l có phơi độ IV BÀN LUẬN 4.1 Bàn luận yếu tố liên quan đến đáp ứng với kích thích buồng trứng Các yếu tố tiên lượng đáp ứng có từ trước bắt đầu kích thích buồng trứng nhiều nghiên cứu báo cáo tuổi > 35, FSH ngày tăng > 10 IU/L, số nang noãn thứ cấp < nang, inhibin B < 45 pg/ml [12] , AMH < 25 pg/ml [5] Tuy nhiên lâm sàng, đáp ứng xảy yếu tố giới hạn bình thường Do vậy, nghiên cứu đánh giá yếu tố ảnh hưởng đáp ứng buồng trứng phác đồ dài với tuổi bệnh nhân ≤ 35 tuổi, FSH ngày ≤ 10 IU/L E2 yếu tố theo dõi kích thích buồng trứng Bảng cho thấy giá trị E2 ngày thứ sau kích thích buồng trứng ≤ 300 pg/ml nguy đáp ứng với kích thích buồng trứng cao gấp 12,9 lần so với bệnh nhân có E2 N7 > 300 pg/ml Đây ngưỡng có giá trị tiên lượng sớm đáp ứng kích thích buồng trứng Định nghĩa đáp ứng chưa thống Có tác giả lấy tiêu chuẩn số nang nỗn ngày hCG ≤ [10], có tác giả lấy tiêu chuẩn số noãn ≤ E2 ngày hCG ≤ 500 pg/ml [11] Nghiên cứu có bệnh nhân có E2 nhCG ≤ 500 pg/ml lấy tiêu chuẩn ≤ nang nỗn ngày hCG có tới 65 bệnh nhân lấy tiêu chuẩn E2 ngày ≤ 300 pg/ml có 44 bệnh nhân đáp ứng Do nghiên cứu đưa ngưỡng E2 ngày ≤ 300 pg/ml góp phần tiên lượng khả đáp ứng với kích thích buồng trứng thời điểm thời điểm cần thiết để thầy thuốc lâm sàng điều chỉnh tăng liều FSH để đạt hiệu tối ưu kích thích buồng trứng 4.2 Bàn luận yếu tố liên quan đến hội chứng kích buồng trứng Trong thực hành lâm sàng, E2 số nang noãn siêu âm hai yếu tố quan trọng để theo dõi đáp ứng buồng trứng đánh giá nguy hội chứng kích buồng trứng Navot [9] nghiên cứu thấy bệnh nhân bị hội chứng kích buồng trứng người trẻ tuổi < 35, hội chứng buồng trứng đa nang, E2 ngày hCG > 4000-6000 pg/ml có > 30 noãn Asch [2] nghiên cứu thấy E2 > 6000 pg/mg có > 30 nỗn sau chọc hút nguy bị kích buồng trứng 80% Bảng cho thấy bệnh nhân có E2 ngày ≥ 2500 pg/ml có nguy bị hội chứng q kích buồng trứng cao gấp 10,9 lần so với bệnh nhân có E2 ngày < 2500 pg/ml Bệnh nhân có E2 ngày hCG ≥ 3500 pg/ml có nguy bị hội chứng kích buồng trứng cao gấp 48,3 lần so với bệnh nhân có E2 ngày hCG < 3500 pg/ml Bệnh nhân có ≥ 15 nang nỗn trưởng thành vào ngày hCG nguy bị hội chứng kích buồng trứng cao gấp 6,3 lần so với bệnh nhân có < 15 nang nỗn Do phác đồ dài bệnh nhân trẻ nghiên cứu xác định ngưỡng E2 nguy kích buồng trứng từ ngày kích thích buồng trứng góp phần có theo dõi xử trí sớm hội chứng kích buồng trứng giảm liều FSH vào ngày thứ coasting (ngừng FSH) trước tiêm hCG 4.3 Bàn luận yếu tố liên quan đến tỷ lệ thai lâm sàng Nghiên cứu loại trừ yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng buồng trứng khả có thai có trước kích thích buồng trứng tuổi, FSH ngày Kết bảng cho thấy, yếu tố liên quan đến tỷ lệ thai lâm sàng trình kích thích buồng trứng xác định NMTC > 8mm, progesterone ngày hCG ≤ nmol/l chuyển phơi chất lượng tốt (phơi độ 3) Tơi hồn tồn đồng ý với tác giả Shen [13] phân tích hồi quy logistic cơng cụ phân tích thống kê tốt yếu tố liên quan đến khả có thai Trong nghiên cứu Shen phân tích hồi quy logistic cho thấy tuổi bệnh nhân, E2 ngày hCG, số phôi chuyển chất lượng phơi yếu tố tiên lượng có ý nghĩa thống kê khả có thai Tuy nhiên nghiên cứu Shen nghiên cứu hồi cứu bao gồm yếu tố định tính nêu không đưa ngưỡng giá trị tiên lượng Nghiên cứu tơi bệnh nhân có tuổi ≤ 35 nên yếu tố tuổi khơng có ý nghĩa tiên lượng Số phôi chuyển, E2 ngày hCG khơng có ý nghĩa tiên lượng Hơn nghiên cứu tơi cịn phân tích đa biến với yếu tố xét nghiệm khác xác định progesterone ngày hCG ≤ nmol/l yếu tố có giá trị tiên lượng khả có thai Vấn đề giá trị progesterone tiên lượng khả có thai chủ đề có nhiều tranh luận Các nghiên cứu cho khơng có liên quan hàm lượng progesterone ngày hCG với tỷ lệ có thai Abuzeid 1996 [1], Urman 1999 [14], Martinez 2004 [8] Trái lại, nghiên cứu cho thấy có liên quan hàm lượng progesterone với tỷ lệ có thai Franchin 1997[4], Bosch 2010[3] Nghiên cứu Bosch đăng 6/2010 [3] kết luận hàm lượng progesterone > 1,5 ng/ml liên quan đến tỷ lệ có thai tiến triển thấp có ý nghĩa thống kê 4.4 Bàn luận yếu tố liên quan đến tỷ lệ làm tổ Nghiên cứu Kilicdag 4/2010 [7] nghiên cứu 1045 chu kỳ IVF/ICSI với GnRHa, so sánh bệnh nhân có tăng progesterone > 1,1 ng/ml với bệnh nhân có progesterone ≤ 1,1 ng/ml, cho thấy tỷ lệ làm tổ thấp (18,1% so với 24.4% p = 0,008) tỷ lệ sinh sống thấp (27,6% so với 40%, p = 0.004) Nghiên cứu cho thấy progesterone ngày hCG ≤ nmol/l cho tỷ lệ làm tổ cao so với trường hợp có tăng progesterone > nmol/l V Kết luận 5.1 Hàm lượng E2 ngày ≤ 300 pg/ml yếu tố tiên lượng sớm nguy đáp ứng với kích thích buồng trứng (OR= 12,9; 95% CI = 5.3 - 31.6) 5.2 Hàm lượng E2 ngày ≥ 2500 pg/ml yếu tố tiên lượng nguy bị hội chứng kích buồng trứng (OR = 10,3; 95% CI = 1,3-88,7) 5.3 Khả có thai lâm sàng cao NMTC > 8mm (OR = 3,0; 95% CI = 1,1-8,7), progesterone ngày hCG ≤ nmol/l (OR = 1,8 ; 95% CI = 1,1-3,2) có phôi độ (OR = 3,2; 95% CI = 1,5-7,2) 5.4 Tỷ lệ làm tổ cao có ý nghĩa thống kê NMTC > 8mm (OR = 2,1; 95% CI = 1,1-4,7), progesterone ngày hCG ≤ nmol/l (OR = 1,7; 95% CI = 1,22,6) có phôi độ (OR = 1,7; 95% CI = 1,1-3,0) TÀI LIỆU THAM KHẢO Abuzeid MI, Sasy MA (1996), "Elevated progesterone levels in the late follicular phase not predict success of in vitro fertilization-embryo transfer", Fertil Steril, 65pp 981-985 Asch RH, Ivery G, Goldsman M (1993), "The use of intravenouse albumin in patients at high risk for severe ovarian hyperstimulation syndrome", Hum Reprod, 8pp 1015-1020 Bosch E, LabartaE, Crespo J, Simon C, Remohı J, Jenkins J, Pellicer A (2010), "Circulating progesterone levels and ongoing pregnancy rates in controlled ovarian stimulation cycles for in vitro fertilization: analysis of over 4000 cycles", Hum Reprod, Advance Access published June 10, 2010pp 1-9 Fanchin R, Righini C, Olivennes F, Ferreira AL, de Ziegler D, R., F (1997), "Consequences of premature progesterone elevation on the outcome of in vitro fertilization: insights into a controversy", Fertil Steril, 68pp 799-805 Ficicioglu C, Kutlu T, Baglam E, and Bakack Z (2006), "Early follicular antimullerian hormone as an indicator of ovarian reserve", Fertil Steril, 85pp 592596 Golan A, Ron-el R, A, H (1989), "Ovarian hyperstimulation syndrome: an update review", Obstet gynecol surv, (44), pp 430-440 7 Kiliỗdag EB, Haydardedeoglu B, Cok T, et al (2010), "Premature progesterone elevation impairs implantation and live birth rates in GnRH-agonist IVF/ICSI cycles", Archieves of Gynecology and Obstetrics, 281(4), pp 747-752 Martinez F, Coroleu B, Clua E, Tur R, Buxaderas R, Parera N et al (2004), "Serum progesterone concentrations on the day of HCG administration cannot predict pregnancy in assisted reproduction cycles", Fertil Steril, 8pp 183-190 Navot D, Bergh P, Laufer N (1992), "Ovarian hyperstimulation sydrome in novel reproductive technologies: prevention and treatment", Fertil Steril, (58), pp 249-61 10 Panzan M, Motta LA, Olive DL, P, S (2005) Poor responders in assisted reproductive technology: A blueprint for management Manual of ovulation induction Jaypee Brothers, New Delhi and Anshan Tunbridge Wells, UK 11 Scott RT (2001) Evaluation and treatment of the low responder patient Text book of assisted reproductive techniques Laboratory and clinical perspectives Martin Dunitz 12 Seifer DB, Lambert-Messerlian G, Hogan JW, AC, G (1997), "Day serum inhibin-B is predictive of assisted reproductive techonologies outcome", Fertil Steril, 67pp 110-114 13 Shen S, Khabani A, Klein N, Battaglia D (2003), "Statistical analysis of factors affecting fertilization rates and clinical outcomeassociated with intracytoplasmic sperm injection", Fertil Steril, 79(2), pp 355-360 14 Urman B, Alatas C, Aksoy S, Mercan R, Isiklar A, Balaban B (1999), "Elevated serum progesterone level on the day of human chorionic gonadotropin administration does not adversely affect implantation rates after intracytoplasmic sperm injection and embryo transfer." Fertil Steril, 72pp 975-979  ... nhân có < 15 nang noãn 3.5 Các yếu tố liên quan đến tỷ lệ thai lâm sàng Bảng Mơ hình hồi quy logistic đa biến liên quan đến tỷ lệ có thai lâm sàng Các yếu tố liên quan Tỉ lệ có thai lâm sàng. .. vào ngày thứ coasting (ngừng FSH) trước tiêm hCG 4.3 Bàn luận yếu tố liên quan đến tỷ lệ thai lâm sàng Nghiên cứu loại trừ yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng buồng trứng khả có thai có trước kích thích. .. 294 6,4 ± 3,9 Tỷ lệ thụ tinh 2101/2475 84,9% Tỷ lệ làm tổ 175/1136 15,4% Tỷ lệ thai lâm sàng/ chuyển phôi 104/290 35,9% 3.3 Các yếu tố liên quan đến đáp ứng với kích thích buồng trứng Bảng Mơ