THUỐC VÀ SUY GAN CẤP TÍNH (MEDICAMENTS ET INSUFFISANCE HEPATIQUE AIGUE) I/ NHẬP ĐỀ Một số lớn các loại thuốc (hơn 700) có thể là nguyên nhân của viêm gan cấp tính (hépatite aigue). 10-15 % những viêm gan tối cấp (hépatite fulminante) hay bán tối cấp (subfulminante) là do nhiễm độc gan bởi thuốc và, năm 2000, phẫu thuật ghép gan của những trường hợp viêm gan tối cấp do thuốc đã chiếm 17% của 64 trường hợp ghép gan được thực hiện hết sức cấp cứu. Những năm qua được đánh dấu bởi một thông tin rất rộng rãi về độc tính gan của vài loại thuốc. Mặc dầu sự tiêu thụ thuốc gia tăng, đặc biệt là trong dân số người già, và những tiến bộ của các phương pháp chẩn đoán, dường như tỷ lệ của các viêm gan do thuốc (hépatite médicamenteuse) trong toàn bộ các suy gan cấp tính có khuynh hướng giảm đi. Mặt khác, khi có một suy gan cấp tính, dầu đó là nguyên nhân gì, việc sử dụng thuốc phải thận trọng bởi vì chuyển hóa của chúng qua gan và thường là qua thận, bị biến đổi. II/ VIÊM GAN DO THUỐC (HEPATITE MEDICAMENTEUSE) Sự xuất hiện của một suy gan cấp tính trong khi bị viêm gan do thuốc được làm dễ bởi sự tiếp tục dùng thuốc sau khi xuất hiện những triệu chứng đầu tiên. Như vậy chỉ sự việc xác nhận một viêm gan cấp tính phải buộc ngừng sử dụng mọi thứ thuốc khả dĩ đã gây nên chứng viêm gan cấp tính này. Các thuốc có thể chịu trách nhiệm viêm gan cấp tính hoặc tiêu tế bào (cytolytique) hoặc ứ mật (cholestatique). Suy gan cấp tính chỉ xảy ra trong trường hợp viêm gan tiêu tế bào (hépatite cytolytique) hay viêm gan hỗn hợp có một phần tiêu tế bào. A/ CƠ CHẾ SINH LÝ BỆNH Có nhiều cơ chế ngộ độc gan do thuốc : 1/ VIÊM GAN NGỘ ĐỘC (HEPATITE TOXIQUE) Vài loại thuốc được biến đổi ở gan, bởi các hệ men như cytochrome P450, thành các sản phẩm chuyển hóa (métabolites) phản ứng không bền. Những chất phản ứng này (réactifs) cản quá trình chuyển hóa như hệ oxy hóa (système oxydatif). Khi các cơ chế bảo vệ (các tác nhân khử) bị vượt quá, các sản phẩm chuyển hóa này có thể gây nên những thương tổn tế bào. Trong trường hợp này không có biểu hiện tăng cảm ứng (hypersensibilité) và những viêm gan do thuốc này có thể xảy ra lần nữa khi thuốc lại được sử dụng. Những viêm gan này có thể do dùng thuốc quá liều hay xảy ra với liều lượng điều trị nơi một bệnh nhân tố bẩm. 2/ VIÊM GAN MIỄN DỊCH-DỊ ỨNG (HEPATITE IMMUNO- ALLERGIQUE) Thuốc đóng một vai trò haptène và gây nên một phản ứng dị ứng phá hủy các tế bào gan. Những viêm gan này không liên quan voi liều lượng. Chúng có thể kèm theo những biểu hiện dị ứng như nổi ban, sốt, ngứa hay tăng éosinophilie. Khi chúng có nguồn gốc tự miễn dịch, các viêm gan có thể kèm theo sự xuất hiện các tự kháng thể (auto-anticorps) trong huyết thanh. 3/ NHỮNG CƠ CHẾ KHÁC  Thoái hóa mỡ vi nang (stéatose microvésiculaire) (acide valproique).  Phospholipidose (amiodarone). B/ CHẨN ĐOÁN Đứng trước một suy gan cấp tính, những lý lẽ biện minh cho một viêm gan do thuốc (hépatite médicamenteuse) là :  Thời hạn tương hợp giữa lúc bắt đầu sử dụng thuốc và lúc bắt đầu của những biểu hiện viêm gan cấp tính.  Sự hiện diện của những biểu hiện dị ứng chứng tỏ một viêm gan miễn dịch-dị ứng (hépatite immuno-allergique).  Không có những nguyên nhân khác của viêm gan cấp tính, đặc biệt là siêu vi trùng hay thiếu máu cục bộ (ischémie).  Dạng vẻ cơ thể bệnh lý khi thực hiện một sinh thiết qua đường tĩnh mạch cổ (biopsie par voie transjugulaire), với định khu trung tâm tiểu thùy (topographie centrolobulaire) của hoại tử hay một dạng mô học gợi ý như một thoái hóa mỡ vi nang (stéatose microvésiculaire). C/ NHỮNG NGUYÊN NHÂN Nhiều thuốc chịu trách nhiệm viêm gan cấp tính tiêu tế bào (hépatite aigue cytolytique). Các thuốc chống nhiễm trùng (27%), các thuốc dưỡng thần (psychotropes) (16%), các thuốc chống ung thư (12%) và các thuốc được dùng trong bệnh lý tim mạch (11%) là những thuốc thường có liên hệ nhất trong những thương tổn gan gây nên bởi thuốc. Cho đến năm 2000, có 307 loại thuốc đã được quy cho trách nhiệm trong sự xuất hiện viêm gan cấp tính kèm theo suy gan và có liên quan đến tiên lượng sinh tồn. Các loại thuốc thường có liên lụy nhất là paracétamol, các thuốc kháng lao, các AINS, các thuốc chống động kinh, các thuốc gây mê halogéné, đặc biệt là halothane và cac thuốc chống trầm cảm ba vòng (antidépresseurs tricycliques). CÁC LOẠI THUỐC CÓ HƠN 5 TRƯỜNG HỢP VIÊM GAN CẤP TÍNH VỚI SUY GAN ĐÃ ĐƯỢC BÁO CÁO.  Acide aminosalicylique  Acide tannique (Hemorhinol)  Acide tienilique  Acide Valproique (Dépakine)  Allopurinol (Zyloric)  Amiodarone (Cordarone)  Isoflurane  Isoniazide(Rimifon)  Ketoconazole(Nizoral)  Méthoxyflurane  Méthyldopa(Aldomet)  Minocycline(Minocin)  Amodiaquine  Amoxicilline + Acide clavulanique (Augmentin)  Aspirine  Carbamazépine (Tégrétol)  Dactinomycine (Lyovac Cosmegen)  Dantrolène (Dantrium)  Dapsone  Diclofénac (Voltaren)  Disulfirame (Antabuse)  Enflurane  Fluconazole (Diflucan)  Flutamide  Glafénine (Glifanan)  Halothane  Hycanthone  Iproniazide  Nitrofurantoine(Furadantine)  Paracétamol(Dafalgan)  Pémoline  Phénacémide  Phénelzine  Phénobarbital(Gardénal)  Phénylbutazone  Piprofène  Propylthiouracile  Pyrazinamide(Tebrazid)  Sulfasalazine  Tetracycline  Tribromoéthanol  Trichloroéthylène  Troglitazone  Zidovudine D/ ĐIỀU TRỊ Điều trị nhằm ngừng sử dụng các thuốc chịu trách nhiệm và không có điều trị cho phép làm dễ sự thoái lui của các thương tổn hay ngăn ngừa sự trầm trọng của suy gan cấp tính. Do đó điều trị tốt nhất là nhận biết sớm một viêm gan do thuốc. Sự điều trị căn bản không khác với sự điều trị của một viêm gan cấp tính nặng. Chỉ có ngộ độc paracétamol là cần một điều trị đặc hiệu bằng một chất đối kháng, N acétyl-cystéine. III/ SỬ DỤNG THUỐC TRONG TRƯỜNG HỢP SUY GAN CẤP TÍNH. Những biến đổi của chuyển hóa gan của các loại thuốc khi bị suy gan cấp tính buộc phải hết sức thận trọng ngay khi sự sử dụng này được nhận biết. Ngoài ra, có một mức độ suy thận nào đó kèm theo, liên kết với những biến đổi huyết động gây nên bởi hội chứng suy gan cấp tính. Sau cùng vài loại thuốc như paracétamol gây nên, do độc tính, một suy thận hữu cơ mà thời điểm xuất hiện không đồng thời với lúc ngộ độc. A/ NHỮNG QUY TẮC ĐƠN GIẢN PHẢI ĐƯỢC TÔN TRỌNG.  Sự sử dụng các chất an thần phải được cấm kỵ. Sự ngăn ngừa những biến chứng cơ học do sự dẫy dụa (té ngã) liên kết với bệnh não gan (encéphalopathie), phải được đảm bảo bằng sự kềm giữ vật lý (contention physique).  Nếu bệnh nhân kêu buồn nôn hay nếu bệnh nhân mửa, thì không nên cho các thuốc chống mửa. Những dẫn xuất của các thuốc an thần kinh (neuroleptiques) này có thể gây hôn mê, làm cho những rối loạn tri giác (troubles de conscience) không thể giải thích được, trong khi những rối loạn này thuộc vào những tiêu chuẩn tiên lượng quan trọng.  Trong trường hợp ngộ độc bởi benzodiazépines, cho flumazénil có thể cải thiện tạm thời các rối loạn tri giác.  Mặc dầu đôi khi nồng độ của những yếu tố đông máu sụt giảm quan trọng, nhưng các hội chứng xuất huyết hiếm khi xảy ra và chỉ có sự xuất hiện của một xuất huyết lâm sàng mới có thể biện minh việc cho các yếu tố đông máu. Mặc dầu dùng để ngăn ngừa, việc cho các yếu tố đông máu không cải thiện tỷ lệ bệnh tật cũng như tỷ lệ tử vong của những bệnh nhân này. Biện pháp này nhằm ngăn cản việc giải thích những yếu tố đông máu trong quyết định ghép gan cấp cứu.  Cho các chất bảo vệ niêm mạc dạ dày như sulcralfate cho phép làm giảm tần số các xuất huyết tiêu hóa trong bối cảnh này.  Ngược lại, các chất kháng H2 bị chống chỉ định.  Liệu pháp corticoide không có hiệu quả.  Các barbituriques, được đề nghị trong điều trị tăng áp lực nội sọ, không được khuyến nghị bởi vì chúng có thể đưa đến hạ huyết áp nặng có hại. B/ VÀI LOẠI THUỐC CÓ ÍCH TRONG ĐIỀU TRỊ CÁC BIẾN CHỨNG CỦA SUY GAN CẤP TÍNH.  Một sự hạ huyết áp với sự giảm tưới máu não hay sự làm đầy huyết quản quá mức có thể làm gia trọng tăng áp lực nội sọ. Nguy cơ xảy ra đồng thời của tăng áp lực nội sọ và hạ huyết áp đòi hỏi sử dụng sớm các amines vasopressives, đặc biệt là noradrénaline với liều lượng thấp 2-5 mcg/kg/phút.  Khi những rối loạn cảnh giác (troubles de vigilance) xuất hiện hay khi một tình trạng giảm oxy-huyết không điều chỉnh được bởi oxy xảy ra, sự thông khí hỗ trợ (ventilation assistée) là cần thiết.  Những bệnh nhân bị tăng áp lực nội sọ phải được đặt ở tư thế nửa ngồi (en position semi-assise).  Khi không có suy thận, tiêm truyền mannitol 20% với liều lượng 0,5 g/kg trong 15 phút mang lại một hiệu quả tối đa giữa 20 và 60 phút.  Khi có suy thận thiểu niệu, có thể đề nghị một siêu lọc (ultrafiltration) nhưng cần phải tránh tăng nồng độ osmol (hyperosmolarité).  Bệnh nhân bị suy gan cấp tính phải được xem như là một người bị suy giảm miễn dịch, nhất là khi có một suy thận. Một liệu pháp kháng sinh thường nghiệm bằng đường tổng quát với tác dụng bao trùm lên các vi khuẩn ruột (entérobactéries) và các cầu khuẩn gram +, phải được thiết đặt ngay khi nghi có nhiễm trùng. Vài tác giả đề nghị khử nhiễm đường tiêu hóa phòng ngừa (décontamination digestive préventive). . mọi thứ thuốc khả dĩ đã gây nên chứng viêm gan cấp tính này. Các thuốc có thể chịu trách nhiệm viêm gan cấp tính hoặc tiêu tế bào (cytolytique) hoặc ứ mật (cholestatique). Suy gan cấp tính. kháng, N acétyl-cystéine. III/ SỬ DỤNG THUỐC TRONG TRƯỜNG HỢP SUY GAN CẤP TÍNH. Những biến đổi của chuyển hóa gan của các loại thuốc khi bị suy gan cấp tính buộc phải hết sức thận trọng ngay. của một suy gan cấp tính trong khi bị viêm gan do thuốc được làm dễ bởi sự tiếp tục dùng thuốc sau khi xuất hiện những triệu chứng đầu tiên. Như vậy chỉ sự việc xác nhận một viêm gan cấp tính