PHƯƠNG PHÁP CƠ BẢN CỦA PHÂN TÍCH THỜI GIAN SỐNG (Basic methods for Survival Analysis) I. GIỚI THIỆU Trong các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng, nhà nghiên cứu có thể muốn theo dõi tiến triển của bệnh nhân (b/n) từ 1 thời điểm nhất định nào đó (như thời điểm tiến hành phẫu thuật hoặc bắt đầu 1 chế độ điều trị) đến khi xảy ra các biến cố được xác định rõ (như tử vong hoặc triệu chứng của bệnh chấm dứt). Thí dụ: một nghiên cứu được tiến hành trên những người đã bị nhồi máu cơ tim (NMCT) lần thứ nhất nhằm đánh giá hiệu quả của 2 loại thuốc phòng chống cơn NMCT lần thứ hai. Nghiên cứu được tiếp tục cho đến khi mỗi bệnh nhân (trong mẫu nghiên cứu) trải qua 1 trong 3 biến cố sau: 1 có cơn NMCT lần thứ hai (biến cố được quan tâm), 2 mất theo dõi vì 1 số lý do như tử vong không do đột quỵ tim, hoặc dời nhà đi nơi khác (với lần gặp cuối cùng không có cơn NMCT lần hai), 3 vẫn còn sống và không có cơn NMCT lần hai ở thời điểm chấm dứt nghiên cứu. Trên mỗi b/n trong mẫu nghiên cứu, nhà nghiên cứu ghi nhận lượng thời gian (tính bằng tháng, ngày, năm,…) từ lúc bắt đầu tham gia vào cuộc nghiên cứu đến khi trải qua 1 trong 3 biến cố kết thúc. Thời gian đo được này của từng b/n được gọi là thời gian sống (survival time). Tập hợp tất cả các thời gian sống đo được trong nghiên cứu được gọi là số liệu về thời gian sống (survival data). Số liệu về thời gian sống bao gồm 2 loại: + Loại “cắt” (censored) bao gồm các số liệu thu được từ b/n mất theo dõi hoặc b/n vẫn còn sống và không có cơn NMCT lần 2; + Loại “không cắt” (uncensored) bao gồm số liệu thu được từ b/n có cơn NMCT lần 2 Với những thông tin về 2 loại thuốc phòng chống cơn NMCT (A và B), về thời gian theo dõi của từng b/n, và về tình trạng “cắt” hoặc “không cắt” của từng b/n, chúng ta có thể tính ước lượng và so sánh số trung vị thời gian sống của 2 nhóm đối tượng nghiên cứu để trả lời câu hỏi: + Có thể kết luận loại điều trị nào (A hoặc B) giúp kéo dài thời gian (trung bình) xảy ra cơn NMCT lần 2? hoặc + Xác suất (ước lượng) để 1 b/n, đã bị NMCT lần 1, dùng thuốc A sống được hơn 3 năm (mà không bị NMCT lần 2) là bao nhiêu? Phương pháp thống kê, sử dụng thông tin thu thập được từ các nghiên cứu tiền cứu (follow-up studies), dùng để trả lời những câu hỏi này được gọi là Phân tích thời gian sống (Survival Analysis). Bài này chỉ giới hạn trong việc giới thiệu phương pháp Phân tích thời gian sống Kaplan-Meier (Kaplan-Meier survival analysis) vì phương pháp này rất thường được sử dụng trong các thử nghiệm lâm sàng II. PHÂN TÍCH THỜI GIAN SỐNG KAPLAN-MEIER Trong phân tích thời gian sống Kaplan-Meier (gọi tắt là phương pháp Kaplan- Meier), biến số kết quả (phụ thuộc) phải ở dạng nhị phân (sống/chết, cải thiện/không cải thiện,….). Thí dụ minh hoạ: Để đánh giá kết quả và xác định số tiên đoán thời gian sống (predictors of survival) của b/n bị u ác tính nguyên phát ở xương ức, 1 nhóm nghiên cứu đã phân b/n thành 2 nhóm: nhóm có u ở mức độ thấp (low-grade), và nhóm có u ở mức độ cao (high-grade) với số liệu dưới đây. Chúng ta muốn so sánh thời gian sống 5 năm (5-year survival experience) của 2 nhóm b/n này bằng phương pháp Kaplan- Meier. 1/ Số liệu: L: low-grade; H: high-grade Sắp xếp và giải thích số liệu: Số liệu được sắp xếp thành chuỗi thống kê theo thời gian sống ghi nhận được (Time), số b/n có nguy cơ và số b/n sống sót được tính theo từng thời điểm, xác suất sống sót được tính cho từng b/n tương ứng với từng thời điểm, xác suất (nhân) dồn được tính tại từng thời điểm. Cột 3: số b/n có nguy cơ ở từng thời điểm có 1 b/n tử vong. Cột 4: số b/n còn sống sau 1 hoặc nhiều cas tử vong. Cột 5: Xác suất có điều kiện (ước lượng) của tình trạng sống sót (tính bằng cách lấy số ở cột 4 chia cho số ở cột 3). Lưu ý: 2 cas tử vong trong cùng thời điểm được tính 1 lần (gộp cả 2). Cột 6: Xác suất dồn của tình trạng sống sót (xác suất cột 5 nhân cho xác suất dồn của cột 6 ) Nhận định kết quả: dựa vào 2 bảng trên, ta có thể dễ dàng so sánh thời gian sống của 2 nhóm. 2/ Tìm số trung vị thời gian sống (Median survival time): bằng cách tìm vị trí của tháng mà tại đó xác suất dồn bằng 50%. Trong nhóm low- grade, xác suất dồn thay đổi từ 0,619 xuống 0,31 ở tháng thứ 212, median survival time của nhóm này bằng 212 tháng. Trong nhóm high-grade, xác suất dồn thay đổi từ 0,57 xuống 0,43 ở tháng thứ 9, median survival time của nhóm này bằng 9 tháng. 3/ Tìm tỉ suất sống sót sau 5 năm (five-year survival rate): Bằng cách tìm trực tiếp trong cột xác suất dồn ở xác suất tương ứng với tháng thứ 60. Trong nhóm low-grade, five-year survival rate bằng 73%, và trong nhóm high-rate, tỉ suất này bằng 7%. 4/ Tính tỉ suất nguy hại trung bình (Average hazard rate) Là số đo khả năng không sống sót. Tỉ suất được sử dụng để so sánh mức độ nguy hại của 2 nhóm. Tính tỉ suất này ( h ) bằng cách lấy số b/n tử vong chia cho tổng thời gian sống ghi nhận được. Average hazard rate của nhóm low-grade: 9 / 2201 0,004 L h   Average hazard rate của nhóm high-grade: 13/ 257 0,05 H h   Tỉ suất nguy hại trung bình của nhóm high-grade cao hơn rất nhiều so với tỉ suất này của nhóm low-grade cho thấy cơ hội sống sót của b/n thuộc nhóm high-rate là rất nhỏ. 5/ Kaplan-Meier survival curve (Đường cong Thời gian sống Kaplan-Meier) Trục dọc: xác suất dồn Trục ngang: Thời gian (tháng) Các bậc thang xuống cho biết thời điểm có tử vong. Đường cong cũng cho thấy Median survival times và Five-year survival rates của 2 nhóm. 6/ Kết luận: các quan sát cho thấy trải nghiệm về tình trạng sống của b/n thuộc nhóm low-grade thuận lợi hơn rất nhiều so với của b/n thuộc nhóm high-grade (Thời gian sống của low-grade b/n dài hơn của high-grade b/n). III. LOGRANK TEST Là test kiểm định giả thuyết về sự khác biệt trong thời gian sống của 2 dân số. Là 1 ứng dụng của phương pháp Mantel-Haenszel. Số TKKĐ: Logrank statistic hoặc Mantel-Haenszel statistic ( 2 MH  ). . là Phân tích thời gian sống (Survival Analysis). Bài này chỉ giới hạn trong việc giới thiệu phương pháp Phân tích thời gian sống Kaplan-Meier (Kaplan-Meier survival analysis) vì phương pháp. sàng II. PHÂN TÍCH THỜI GIAN SỐNG KAPLAN-MEIER Trong phân tích thời gian sống Kaplan-Meier (gọi tắt là phương pháp Kaplan- Meier), biến số kết quả (phụ thuộc) phải ở dạng nhị phân (sống/ chết,. kết thúc. Thời gian đo được này của từng b/n được gọi là thời gian sống (survival time). Tập hợp tất cả các thời gian sống đo được trong nghiên cứu được gọi là số liệu về thời gian sống (survival