THUỐC CHỐNG ĐỘNG KINH – PHẦN 2 II. DẪN CHẤT SUCCINIMIDE Cấu trúc: Amid đóng vòng: acid succinic + NH 3 + NH 3 Công thức chung: Bảng 4.3. Thuốc dẫn chất succinimide 5 4 3 2 1 O O H N 5 4 3 2 1 O O N R 1 R 3 R 2 OH OH O O H 2 O 2 Tên chất R 1 R 2 R 3 Liều dùng (24h) Methsuximide -CH 3 -C 6 H 5 -CH 3 - NL, uống 300 mg Phensuximide -H -C 6 H 5 -CH 3 - NL, uống 2 g Ethosuximide -CH 3 -C 2 H 5 -H - NL, uống 500 mg Tác dụng: Đặc trị động kinh không kèm co cơ (petit mal). Cơ chế tác dụng: Nâng cao ngưỡng đáp ứng kích thích vận động; Hoặc ức chế vùng vận động ở vỏ não. Liên quan cấu trúc-tác dụng: - Các nhóm thế ở vị trí 1,3 quyết định hiệu lực. - H ở 1 tự do là nhân tố quan trọng cho tác dụng: các chất đã thế ở 1 bằng alkyl, vào cơ thể sẽ mất alkyl thể hiện tác dụng. Tác dụng KMM: - Kích ứng đường tiêu hóa: cồn cào, nôn, chán ăn… - Mất điều hòa thần kinh và tâm thần; Mất điều hòa chức năng gan. - Mẫn cảm: nổi mề đay, ngứa ran… Kiểm tra chức năng gan, thận, công thức máu thường xuyên. Hóa tính: Dễ bị thủy phân; H (1) linh động (nếu còn tự do). Bảng 8. ĐK/dh D/c succinimide-tiếp ETHOSUXIMIDE Tên khác: Succimal Công thức: C 7 H 11 NO 2 ptl : 141,20 Tên KH: 3-Methyl-3-ethylsuccinimid Tính chất: Bột hoặc thể sáp màu trắng; bền/KK, AS và  37 o C. Dễ tan trong nước; tan/ethanol, methanol, ether; khó tan/hexan. 4 2 1 O O H N Et Me - Hấp thụ UV:  MAX ở 248 nm; E(1%, 1cm) 8-9 (ethanol). - Phản ứng đặc trưng barbiturat: cho màu hồng ( barbiturat) Định lượng: Phương pháp acid-base, dựa vào H (1) linh động, dung môi DMF; tetrabutylammonium 0,1M. Tác dụng: Chống động kinh. Uống dễ hấp thu; thủy phân ở gan, mất hoạt tính. Chỉ định: Thuốc lựa chọn với động kinh không kèm co giật (petit mal): loại bỏ cơn kịch phát mất trí nhớ (3 lần/giây). t 1/2  60 h. Không dùng độc lập do nguy cơ phát triển cơn toàn thể. Liều dùng: NL, TE > 6 tuổi: uống liều đầu 250 mg/lần x 2 lần/24 h; điều chỉnh: cứ 4-7 ngày tăng 250 mg; thường duy trì 1-1,5 g/24 h. TE < 6 tuổi, uống liều đầu 250 mg/lần/24 h; tăng liều dần. Theo dõi xuất hiện t/d phụ. Tác dụng KMM: Như nói ở phần chung. Thấp nhất trong các thuốc d/c succinimide. Bảo quản: Tránh ánh sáng. Sinh viên tự tham khảo: Methsuximid, Phensuximid Chú ý: Hai chất này có đặc điểm: - H (1) đã thế alkyl, không định lượng bằng p.p. acid-base. - Độc tính cao hơn nên là thuốc lựa chọn sau ethosuximide. Bảng 9- ĐK/dh III. THUỐC DỊ VÒNG CLONAZEPAM (D/c benzodiazepin) Tên khác: Clonopin Công thức: C 15 H 10 ClN 3 O 3 ptl: 315,7 O H Cl N N O 2 N Tên KH: 5-(2-clorophenyl)-7-nitro-2H-1,4-benzodiazepin Tính chất: Bột kết tinh màu vàng nhạt, nóng chảy khoảng 238 o C. Tan/ethanol; khó tan/nước, cloroform, ether. Định tính, định lượng: Phương pháp chung d/c benzodiazepin (Xem thuốc an thần, gây ngủ) Tác dụng: An thần; giãn cơ vận động mạnh. Hiệu qủa với nhiều dạng động kinh, đặc biệt có co giật. Hạn chế so với thuốc chống động kinh khác: An thần, một số b/n không chịu thuốc. Chỉ định: - Động kinh có co giật, bất tỉnh (grand mal): NL, uống liều đầu vào buổi tối 1 mg, trong 4 đêm; điều chỉnh liều tăng dần, tới duy trì 4-8 mg, uống 1 lần buổi tối. Không uống qúa 20 mg/24 h. TE < 12 tuổi, uống 0,25-0,5 mg/kg/24 h. - Phối hợp/điều trị động kinh không co giật (petit mal). Chú ý: Tích luỹ thuốc do sản phẩm chuyển hóa còn hoạt tính. Tác dụng KMM: - Thần kinh: Mất điều hòa, song thị, loạn vận ngôn… - Khô miệng, chán ăn, buồn nôn… - Tăng tiết phế quản, rụng tóc, loạn tạng máu… Bảo quản: Tránh ánh sáng. Bảng 10- ĐK/dh CARBAMAZEPINE (Dẫn chất 5H-dibenz[b, f] azepin) Công thức: C 15 H 12 N 2 O ptl: 236,3 CONH 2 N Tên KH: 5H-Dibenz[b, f] azepin-5-carboxamid Điều chế: Đun hỗn hợp 5H-Dibenz[b,f]azepine (I) + carbamoyl clorid (II), trong dung môi trơ, sinh hàn ngược, có mặt sodamide: Tính chất: Bột kết tinh trắng đục; biến màu/ánh sáng, không khí. Không tan/nước; tan/ethanol, aceton; dễ tan / dicloromethan. Hấp thụ UV:  MAX 285 nm (ethanol), E(1%, 1 cm) = 490. Hóa tính: - Bị oxy hóa do các thuốc thử HNO 3 , H 2 SO 4 (nhân đa vòng). - Dễ bị thủy phân giải phóng NH 3 (amid). Định tính: - Hòa vào HNO 3 , H 2 SO 4 : màu hồng. N N O CCl 2 CO NH 2 Na NH 2 + H t o (I) (II) - Đun với NaOH đặc: giải phóng NH 3 (xanh giấy qùi đỏ). - Phổ IR hoặc sắc ký; so với carbamazepin chuẩn. Định lượng: Quang phổ UV. Đo ở 285 nm (ethanol). Tác dụng: Chống động kinh, đặc biệt dạng vận động tâm thần. Chỉ định: Động kinh cục bộ: NL: uống liều đầu 100-200 mg/lần x 1-2 lần/24h; tăng dần liều sau 2 tuần 100-200 mg, tới duy trì 0,8-1,2 g/24 h. TE, uống liều đầu: 10-20 mg/kg/24 h; chia 2-4 lần. Có thể đặt trực tràng thuốc đạn. Tác dụng KMM: Loạn công thức máu; hại gan, thận. Chậm nhịp tim, rối loạn hoạt động thần kinh Chống chỉ định: Bệnh tim-mạch, bệnh tủy xương. Bảng 11- ĐK/dh Carbamazepine-tiếp Thận trọng: Thiểu năng gan, thận. Định kỳ kiểm tra công thức máu. Bảo quản: Tránh ánh sáng. LAMOTRIGINE (Dẫn chất triazin) Công thức: C 9 H 7 Cl 2 N 5 ptl: 256,1 Tên KH: 6-(2,3-Diclorophenyl)-1,2,4-triazin-3,5-diamin Tính chất: Bột kết tinh màu trắng; biến màu/KK, AS. Không tan/nước; tan trong dm hữu cơ. Tác dụng: Chống động kinh. Sản phẩm chuyển hóa của lamotrigin tăng cường tác dụng thuốc chống động kinh phối hợp. Chỉ định, liều dùng: Động kinh cục bộ ở người lớn; Đau do bệnh thần kinh. - Đơn độc: NL, uống 25 mg/lần/24 h; 2 tuần; tiếp theo cứ 1-2 tuần tăng tối đa 50-100 mg NH 2 N N N Cl Cl H 2 N [...]... Kiểm soát động kinh không co giật (petit mal), nhất là ở TE; Hiệu quả nhất định với các dạng động kinh khác - Chất chuyển hóa 2- en-VPA hoạt tính và tác dụng kéo dài - Thuốc thâm nhập bào thai và sữa mẹ Chỉ định và liều dùng: Động kinh không kèm cơn co giật NL: Liều đầu uống 300 mg/lần  2 lần /24 h; tăng liều dần tới tối đa 2, 5 g /24 h Thường duy trì 1 -2 g /24 h TE > 40 kg: uống 20 0 mg/lần  2 lần /24 h;... liều duy trì 100 -20 0 mg /24 h, uống 1 lần hoặc chia 2 - Phối hợp với valproat: Liều đầu lamotrigine: 25 mg/lần/48 h; 2 tuần; tăng liều tiếp theo, tới liều duy trì 100 -20 0 mg /24 h Tác dụng KMM: Dị ứng thuốc là phổ biến, đặc biệt trẻ em; Tăng dị ứng khi dùng phối hợp với acid valproic Thận trọng: Theo dõi chức năng gan, thận, máu khi dùng thuốc Bảo quản: Tránh ánh sáng IV CÁC ACID CHỐNG ĐỘNG KINH Một số acid... ngày thứ hai 300 mg/lần  2 lần /24 h; ngày thứ ba 300 mg/lần x 3 lần /24 h Tăng tiếp đến hiệu qủa Thường uống 0,9-1 ,2 g /24 h; có thể 2, 4 g /24 h TE 6- 12 tuổi, uống ngày đầu 10mg/kg; ngày thứ hai 20 mg/kg; ngày thứ ba 25 -35 mg/kg Duy trì 900 mg /24 h với trẻ > 26 -36 kg - Đau do nguyên nhân thần kinh: NL, uống tối đa 0,6 g/lần  3 lần /24 h Tác dụng KMM: - Mệt mỏi, mất điều hòa, buồn ngủ - Kích ứng đường... luỹ thuốc Chỉ định: Động kinh NL, uống ban đầu 300 mg/lần x 3 lần /24 h; tăng liều dần sau 1 tuần, tới tối đa 2, 4 g /24 h TE, uống 300-900 mg /24 h Kiểm tra công thức máu thường xuyên khi dùng thuốc Tác dụng phụ: - Rối loạn thị giác (thường xuyên nhất): sợ AS, song thị… - Phong bế tủy xương (loạn tạo máu); gây suy gan, thận Chống chỉ định: Suy gan, thận; phụ nữ mang thai, thời kỳ cho bú; người mẫn cảm thuốc. .. lần /24 h; tăng tới tối đa 35 mg/kg /24 h Chú ý: Do độc tính với gan, cơ quan tạo máu hạn chế dùng đơn độc Tác dụng KMM: Đau đầu, run tay, mất ngủ, rụng tóc Tổn thương gan Phong bế phát triển tủy sống bào thai Chống chỉ định: Mang thai; suy gan ; TE < 3 tuổi Động kinh nặng Bảo quản: Tránh ẩm GABAPENTIN Tên khác: Neurontin CH2 NH2 Công thức: C9H17NO2 ptl: 171 ,2 CH2 COOH Tên KH: Acid 1-(Aminomethyl)-cyclohexan... 4 2 5 CH3 N 2 5 H5C2 1 O CH3 Paramethadion Đặc điểm: Dễ ngộ độc Hiện không dùng TRIMETHADIONE Tên KH: 3,5,5-Trimethyloxazolidin -2, 4-dion Tính chất: Bột kết tinh không màu Tan/nước, ethanol, ether Hóa tính: Dễ bị thủy phân (cấu trúc amid-ester) Định tính: Phổ IR, so với trimethadion chuẩn Tác dụng: - Đặc hiệu với dạng động kinh không kèm co giật (petit mal) - Tác dụng nhất định với các dạng động kinh. .. điều trị động kinh cục bộ ở người lớn Cơ chế t/d chưa giải thích đầy đủ: - Giả thiết thuốc tác dụng trên kênh Na+ nhạy cảm điện thế màng tế bào - Thấy tăng mức GABA/não bệnh nhân uống gabapentin - Hấp thu tốt ở đường tiêu hóa t1 /2 = 5-7 h - Thải trừ chủ yếu qua đường thận-nước tiểu không ch/hóa Chỉ định và liều dùng: - Động kinh cục bộ: NL, uống ngày đầu 300 mg; ngày thứ hai 300 mg/lần  2 lần /24 h; ngày... tăng nồng độ GABA/não  ức chế dẫn truyền TKTW VALPROAT NATRI Tên khác: Na-VPA (acid valproic = VPA) Bảng 12- ĐK/dh Valproat natri-tiếp Công thức: CH3CH2CH2-C(Pr)H-COONa C8H15NaO2 ptl: 166 ,2 Điều chế: Đi từ 4-heptanol (xem HD I) Tính chất: Bột kết tinh màu trắng, vị mặn, không mùi; hút ẩm Dễ tan/H2O; khó tan/ dung môi hữu cơ Định tính: Sắc ký, so với valproat natri chuẩn Phản ứng ion Na+ Địmh lượng: . ở 28 5 nm (ethanol). Tác dụng: Chống động kinh, đặc biệt dạng vận động tâm thần. Chỉ định: Động kinh cục bộ: NL: uống liều đầu 100 -20 0 mg/lần x 1 -2 lần /24 h; tăng dần liều sau 2 tuần 100 -20 0. dùng: Động kinh không kèm cơn co giật. NL: Liều đầu uống 300 mg/lần  2 lần /24 h; tăng liều dần tới tối đa 2, 5 g /24 h. Thường duy trì 1 -2 g /24 h. TE > 40 kg: uống 20 0 mg/lần  2 lần /24 h;. - Đơn độc: NL, uống 25 mg/lần /24 h; 2 tuần; tiếp theo cứ 1 -2 tuần tăng tối đa 50-100 mg NH 2 N N N Cl Cl H 2 N tới liều duy trì 100 -20 0 mg /24 h, uống 1 lần hoặc chia 2. - Phối hợp với valproat: