CLORAMPHENICOL VÀ DẪN CHẤT CLORAMPHENICOL VÀ DẪN CHẤT Cloramphenicol: Năm 1947, hai nhóm nghiên cứu người Mỹ: Nh. 1- Phân lập từ đất ngoại ô thủ đô Caracas (Venezuela). Nh. 2 - Phân lập từ đất vùng Illinois (Mỹ) Phát hiện chủng xạ khuẩn Streptomyces Sp. sinh cloramphenicol. Đặt tên Streptomyces venezueleae (xạ khuẩn từ Venezuela) Phân tích cấu trúc và tổng hợp toàn phần năm 1949. Hiện sản xuất bằng tổng hợp hoá học. Cấu trúc: (III) (II) (I) CH 2 O 2 N CHCl 2 OH N CO H OH H H (I) p-nitrobenzen (II) 2-aminopropandion-1,3 (III) dicloroacetyl Tên khoa học: D(-) threo p-nitrophenyl-1 dicloacetamio-2 Propandion-1,3 Điều chế: Nhiều qui trình tổng hợp. Ví dụ qui trình đi từ p-nitroacetophenol (I): NO 2 NO 2 NO 2 NO 2 CO CH 3 CO CO CO CH 2 Br CH 2 NH 2 CH 2 NHCOCH 3 Br 2 CH 3 COOH NH 3 N 4 (CH 2 ) 6 + H acetyl hãa I II III IV CO NO 2 CHNHCOCH 3 CH 2 OH HCHO NaHCO 3 NO 2 NO 2 C HHO H C NHCOCH 3 CH 2 OH CH 2 OH C H HO HC NHCOCHCl 2 Cloramphenicol V VI (iPrO) 3 Al iPrOH Thñy ph©n T¸ch ®«i C 2 H 5 OCOCHCl 2 Bảng 2 - KS phenicol/dh Liên quan cấu trúc- tác dụng 1. Đồng phân không gian: Phân tử cloramphenicol có 2 C (*)  4 đồng phân không gian: Cặp erythro Cặp threo Z = Cl 2 CH-CONH- Các từ erythro-, threo- vận dụng từ cách gọi đồng phân không gian của đường 4 C: H OH H OH NO 2 CH 2 Z H OH H NO 2 CH 2 Z HO H OH H NO 2 CH 2 Z HO H OH H OH NO 2 CH 2 Z D-erythro L-erythro D-threo L-threo 2. Thay đổi nhóm thế  thay đổi hoạt tính kháng sinh: - Thay đổi làm giảm hoặc mất hoạt tính: + Thay p-nitro bằng m-, o-nitro; thay -NO 2 bằng các nhóm thế CN, NH 2 , CONH 2 … + Thay phenyl bằng nhân khác; thay đổi ở mạch thẳng. - Thay đổi còn giữ hoạt tính: + Thay -NO 2 bằng Me-SO 2 - (methylsulfonyl), tác dụng gần như cloramphenicol; giảm tác dụng phụ (Thiamphenicol). + Thay -NHCOCHCl 2 (dicloacetamid) bằng -NHCOCF 3 OH H H CH 2 OH CHO OH H H CH 2 OH CHO HO HO OHH H CH 2 OH CHO HO H H CH 2 OH CHO OH HO (trifluoro acetamido):  hoạt tính với E. coli; độc tính tăng. Đặc điểm lý-hóa tính 1. Góc quay cực riêng thay đổi theo dung môi: [] D 20 = + 19.5 o (dung dịch 5%/ethanol) - 25 o (dung dịch 5%/ethylacetat) 2. Hấp thụ UV:  MAX = 276-278 nm (theo dung môi H 2 O; H 2 SO 4 0,1N; NaOH 0,1N). 3. Độ tan: Khó tan trong nước (2,5 mg/ml); tan dễ trong các dung môi hữu cơ: methanol, ethanol, aceton, ethylacetat… Bảng 3 - KS phenicol/dh 4. Hóa tính: O 2 N H 2 N H+ Zn/HCl (1). Phảm màu nitơ (màu đỏ) (2). -CHCl 2 Cl - : xác định bằng AgNO 3 (3). Phân tán cloramphenicol/NaOH, đun nóng: Màu đỏ. (4). -CH 2 OH : Tạo ester với các acid carboxylic  Các chế phẩm dẫn chất dược dụng. Các phương pháp định lượng: a. Quang phổ UV: Đo ở  MAX = 278 nm (nước); E 1cm 1% = 279 b. Đo nitrit: phản ứng khử Ar-NO 2  Ar-NH 2 bằng H (Zn/H + ) Ar-NH 2 + NaNO 2 + 2HCl  [Ar-N + N] Cl - + NaCl + 2 H 2 O Đo điện thế, cặp điện cực Pt-calomel (hoặc Ag/AgCl). H Zn/H 2 SO 4 + ( ) c. Các phương pháp khác: Clo toàn phần; HPLC. PHỔ TÁC DỤNG: + Trên vi khuẩn gram (+): Streptococcus A, B Liên cầu A, B Streptococcus pneumoniae Liên cầu phổi Staphylococcus aureus Tụ cầu vàng Corynebacterium + Trên vi khuẩn gram (-): Neisseria gonorrhoeae Lậu cầu Neisseria meningitidis Màng não cầu Salmonella Thương hàn Shigella Lỵ trực khuẩn Vibrio cholera Phẩy khuẩn tả Yersinia pestis TK dịch hạch Brucella Haemophyilus influenzae Nhiễm hô hấp sau cúm. + Trên các vi khuẩn khác: Clostridium, Rickettsiae, Chlamydiae Tổng quát: Nhạy cảm chủ yếu VK gram (-) . - Kìm hãm vi khuẩn. - Diệt khuẩn: H. influenzae, Strep. Pneumoniae, N. meningitidis, Salmonella (thương hàn). Chú ý: Trong điều trị thương hàn, liều dùng tuân theo thứ tự: Thấp > Trung bình > liều đủ thông thường Tránh VK chết nhiều cùng lúc  lượng nội độc tố cao gây tử vong. [...]... Tính theo cloramphenicol 1g cloramphenicol tương đương: Cloramphenicol palmitat: 1,7 g Cloramphenicol succinat natri: 1,4 g Tác dụng phụ: Cùng tác dụng phụ của cloramphenicol Bảo quản: Tránh ánh sáng Bảng 6-Thiamphenicol/dh THIAMPHENICOL Công thức: H N HCO CHCl2 H3C SO2 C C CH2OH OH H Tên khoa học: 2,2-Dicloro-N-[2-hydroxy-1-hydroxymethyl-2- (4-methylsulfonylphenyl) ethyl] acetamid Tính chất: Bột... thời kỳ cho con bú - Người mẫn cảm với cloramphenicol Thận trọng: Không dùng cloramphenicol điều trị nhiễn khuẩn đường tiết niệu, do kém hiệu quả phải dùng kéo dài, nguy cơ suy tủy cao Bảo quản: Tránh ánh sáng CÁC ESTER CỦA CLORAMPHENICOL Công thức chung: H N HCO CHCl2 O2N C C CH2 OCO R OH H R CH3-(CH2)4- (palmitat)  Cloramphenicol palmitat CH3-(CH2)16- (stearat)  Cloramphenicol stearat NaOCO-CH2-CH2-... vi khuẩn: Vi khuẩn kháng cloramphenicol bằng acyl hóa các nhóm alcol ở mạch thẳng làm mất hoạt tính Tuy nhiên xảy ra chậm Tính chất dược động học: Hấp thu: + Uống: hấp thu nhanh, toàn bộ Đặt trực tràng kém hấp thu + Tiêm: Dung dịch pha từ cloramphenicol succinat natri Phân bố: Qua được hàng rào nhau thai; thâm nhập sữa mẹ Thời gian bán thải (t1/2): Thay đổi giữa người lớn và trẻ em + Người lớn: Max... Cloramphenicol stearat NaOCO-CH2-CH2- (mononatri succinat) Đặc điểm:  Cloramphenicol succinat natri Vào cơ thể thủy phân, giải phóng cloramphenicol phát huy tác dụng  Thể hiện tác dụng chậm, nhưng kéo dài - Các ester palmitat, stearat: + Mất vị đắng, dùng cho trẻ em thuận lợi + Không tan trong nước, dùng bào chế thuốc uống: viên, hỗn dịch - Cloramphenicol succinat natri: + Tan trong nước  pha tiêm được... Tối đa 3 g/24 h Trẻ em > 6 tháng tuổi, uống: 0,05 g/kg/24 h - Viêm não màng não cầu: Tiêm IV cloramphenicol natri succinat; tính liều theo cloramphenicol: 1,4 g  1 g cloramphenicol Tiêm 2-3 ngày, tiếp sau chuyển sang uống (Tiêm IM kém hấp thu) - Dùng ngoài: Bột, kem 1% bôi vết thương; tra mắt dung dịch 0,4% Cloramphenicol có hoạt tính cao, khuyên nên dùng: - Trị đúng chủng vi khuẩn nhạy cảm - Đợt... (xem trên) Định lượng: - Vô cơ hóa, xác định clo toàn phần: AgNO3 + Cl- = AgCl + NO3- - Quang phổ UV: áp dụng cho dạng bào chế Phổ tác dụng: Tương tự cloramphenicol So sánh với cloramphenicol: + Hoạt lực KS: < cloramphenicol khoảng < 10%; + Độc tính: < cloramphenicol do ít chuyển hóa/cơ thể; + Thải trừ: 70% nguyên dạng qua đường tiết niệu Chỉ định: Nhiễm khuẩn đường tiêu hóa, đường mật, niệu do VK gram(-)... HCl đặc (xem thực hành) - Sắc ký: Cho 3 thành phần eryth A, B và C Chỉ định: + Nhiễm vi khuẩn nhạy cảm: nội tạng, gân, hô hấp, tuyến tiền liệt… + Đề phòng tái phát thấp khớp Chống chỉ định: Thiểu năng gan; mẫn cảm với erythromycin Bảo quản: Tránh ánh sáng * Mô hình bán tổng hợp các dẫn chất của erythromycin Gồm: Roxithromycin, clarithromycin và azithromycin…BTH từ Eryth A: R1 CH3 O HO H3C 9 H3C H5C2... OH O H3C 12 HO 8 10 R2 D desosamin CH3 14 O 6 4 1 3 O L cladinose 2 CH3 O Tên chất ( Erythromycin A) Roxithromycin R1 R2 R3 =O -CH3 -OH -CH3 R1 : =N-O-CH2-O-(CH2)2-O-CH3 (C9 = oxim) -OH Clarithromycin =O -CH3 -OCH3 ………… Mục tiêu BTH: Bền / acid, uống tăng hấp thu, kéo dài và mở rộng phổ t/d Bảng So sánh erythromycin với dẫn chất Tên KS Liều dùng t1/2 (h) Bền/acid (mg/lần) Erythromycin 500-1000 2-5 -... các kháng sinh thiên nhiên từ Streptomyces - Các chất gạch dưới đã đưa vào dược điển các nước - Lancacidin (17 ng tử) chỉ đơn thuần là genin Đặc điểm lý-hóa tính - Tính base: Cao, do các osamin (đường amin); - không thân nước; hòa tan tốt trong dung môi hữu cơ (thuận lợi cho chiết suất từ dịch nuôi cấy vi sinh) - Tạo muối tan trong nước với các acid vô cơ và hữu cơ - Với các acid HCl, H2SO4 đậm đặc: cho... 2,2-Dicloro-N-[2-hydroxy-1-hydroxymethyl-2- (4-methylsulfonylphenyl) ethyl] acetamid Tính chất: Bột kết tinh màu trắng ánh vàng; Tan ít trong nước, ether, ethylacetat, aceton, ethanol; Dễ tan trong acetonitril, DMF; tan trong Me-OH Góc quay cực riêng: +12,9o (Et-OH); -21đến -24o (DMF) Hấp thụ UV: d.d.1: 0,02%/nước, MAX = 266 và 273 nm, E(1%, 1cm) =25 và 18, tương ứng Pha loãng 20 lần d.d.1: MAX = 224 nm; E(1,1) = 390 Định tính: - Phổ . CLORAMPHENICOL VÀ DẪN CHẤT CLORAMPHENICOL VÀ DẪN CHẤT Cloramphenicol: Năm 1947, hai nhóm nghiên cứu người Mỹ: Nh. 1-. ESTER CỦA CLORAMPHENICOL Công thức chung: R CH 3 -(CH 2 ) 4 - (palmitat)  Cloramphenicol palmitat CH 3 -(CH 2 ) 16 - (stearat)  Cloramphenicol stearat NaOCO-CH 2 -CH 2 -  Cloramphenicol. dạng bào chế. Phổ tác dụng: Tương tự cloramphenicol. So sánh với cloramphenicol: + Hoạt lực KS: < cloramphenicol khoảng < 10%; + Độc tính: < cloramphenicol do ít chuyển hóa/cơ thể;