1 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRNG I HC Y H NI PHM TH QU ĐáNH GIá KếT QUả ĐIềU TRị HóA CHấT PHáC Đồ R-CHOP TRONG U LYMPHO áC TíNH KHÔNG HODGKIN Tế BàO B T¹I BƯNH VIƯN K Chun ngành : Ung thư Mã số : 60.72.23 LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học TS NGUYỄN TUYẾT MAI HÀ NỘI - 2011 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI PHẠM THỊ QU ĐáNH GIá KếT QUả ĐIềU TRị HóA CHấT PHáC Đồ R-CHOP TRONG U LYMPHO áC TíNH KHÔNG HODGKIN Tế BàO B TạI BệNH VIệN K LUN VN THC S Y HỌC HÀ NỘI – 2011 LỜI CẢM ƠN Với lòng chân thành người học trò tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới TS Nguyễn Tuyết Mai – Trưởng khoa nội Bệnh viện K, người thầy ln tận tình hướng dẫn giúp đỡ tơi hồn thành luận văn Tơi xin cám ơn PGS.TS Nguyễn Văn Hiếu chủ nhiệm môn Ung thư thầy cô giáo môn đem dìu dắt hệ sau Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn tới Ban giám hiệu, phòng đào tạo sau đại học Trường Đại học Y Hà Nội Ban Giám đốc bệnh viện K, Khoa Giải phẫu Phòng Kế hoạch tổng hợp tạo điều kiện thuận lợi cho suốt trình thực luận văn Để có thành cơng ngày hôm không nhắc đến công ơn, tình cảm người thân gia đình tạo điều kiện để tơi n tâm hồn thành việc học tập nghiên cưú Cuối tơi xin gửi tới tồn thể anh chị, bạn đồng nghiệp toàn thể bạn bè lời biết ơn sâu chân thành tình cảm giúp đỡ quý báu mà người dành cho Hà Nội ngày 10 tháng 11 năm 2011 Phạm Thị Quế LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng tơi Các số liệu, kết nêu luận văn trung thực chưa công bố cơng trình khác Tác giả luận văn Phạm Thị Quế DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT BC Bạch cầu BN Bệnh nhân BT Bình thường BTT Bệnh tiến triển CLS Cận lâm sàng CT Computer Tomography (chụp cắt lớp vi tính) ĐUHT Đáp ứng hồn tồn ĐUMP Đáp ứng phần GĐ Giai đoạn GPB Giải phẫu bệnh IARC International Agency for Research on Cancer (tổ chức nghiên cứu ung thư tồn cầu) LS Lâm sàng MBH Mơ bệnh học MRI Magnetic reonance imaging (Chụp cộng hưởng từ) PET Positron Emission Tomography Tb Tế bào TC Tiểu cầu TM Tĩnh mạch TT Tổn thương Tr Trang ULAKH U lympho ác tính khơng Hodgkin WHO World Heath Organization (tổ chức y tế giới) MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chƣơng 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 13 1.1 Mô học tế bào học 13 1.1.1 Hạch mô lympho 13 1.1.2 Sự biến đổi tế bào nang lympho 15 1.1.3 Sự biệt hóa chức dịng tế bào lympho: 15 1.2 Dịch tễ học yếu tố nguy 16 1.2.1 Dịch tễ học 16 1.2.2 Các yếu tố nguy bệnh sinh: 17 1.3 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ULAKH 20 1.3.1 Đặc điểm lâm sàng ULAKH: 20 1.3.2 Đặc điểm cận lâm sàng ULAKH: 20 1.4 Chẩn đoán giai đoạn: 22 1.5 Phân loại mô bệnh học ULAKH: 23 1.6 Điều trị ULAKH: 28 1.6.1 Phẫu thuật: 28 1.6.2 Xạ trị: 29 1.6.3 Hoá trị: 30 1.6.4 Hóa trị kết hợp kháng thể đơn dòng 32 1.6.5 Một số phương pháp điều trị khác 34 1.6.6 Các hóa chất sử dụng phác đồ R-CHOP 35 1.7 Phác đồ điều trị cụ thể: 40 1.8 Các yếu tố tiên lượng 41 1.9 Theo dõi sau điều trị: 42 Chƣơng 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 43 2.1 Đối tượng nghiên cứu 43 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 43 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 43 2.2 Phương pháp nghiên cứu 43 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu: Mô tả hồi cứu kết hợp với tiến cứu 43 2.2.2 Công thức tính cỡ mẫu 43 2.3 Trình tự nghiên cứu 44 2.3.1 Ghi nhận lâm sàng 44 2.3.2 Ghi nhận cận lâm sàng 45 2.3.3 Chẩn đoán giai đoạn theo hệ thống Ann Arbor yếu tố tiên lượng (IPI) 45 2.3.4 Ghi nhận trình điều trị hóa chất: phác đồ R-CHOP 45 2.4 Đánh giá kết điều trị tác dụng không mong muốn 46 2.4.1 Kết điều trị 46 2.4.2.Tác dụng không mong muốn 47 2.5 Xử lý số liệu 48 2.6 Các biện pháp khống chế sai số 48 2.7 Vấn đề đạo đức nghiên cứu 49 Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 51 3.1 Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng 51 3.1.1 Đặc điểm lâm sàng 51 3.1.2 Đặc điểm cận lâm sàng 58 3.2 Kết điều trị tác dụng không mong muốn 60 3.2.1 Kết điều trị 60 3.2.2 Các tác dụng không mong muốn 63 Chƣơng 4: BÀN LUẬN 67 4.1 Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng 67 4.1.1 Đặc điểm lâm sàng 67 4.1.2 Đặc điểm cận lâm sàng 73 4.2 Kết điều trị tác dụng không mong muốn 74 4.2.1 Kết điều trị 74 4.2.2 Các tác dụng không mong muốn 77 KẾT LUẬN 81 KIẾN NGHỊ 83 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Tỷ lệ mắc ULAKH Việt Nam số nước giới 17 Bảng 3.1 Phân bố theo nhóm tuổi 51 Bảng 3.2 Phân bố theo triệu chứng khởi phát 52 Bảng 3.3 Phân bố tổn thương theo vị trí hạch 53 Bảng 3.4 Phân bố tổn thương theo vị trí ngồi hạch 54 Bảng 3.5 Phân bố tổn thương theo kích thước, số lượng 55 Bảng 3.6 Phân bố theo yếu tố nguy 56 Bảng 3.7 Liên quan thời gian khởi bệnh giai đoạn bệnh 57 Bảng 3.8 Biểu hội chứng B theo giai đoạn bệnh 57 Bảng 3.9 Phân bố thể mô bệnh học theo WHO 58 Bảng 3.10 Đặc điểm huyết tủy đồ LDH trước điều trị 59 Bảng 3.11 Đáp ứng với điều trị 60 Bảng 3.12 Đáp ứng liên quan đến giai đoạn bệnh 61 Bảng 3.13 Mối liên quan kích thước, số vị trí u đáp ứng điều trị 62 Bảng 3.14 Mối liên quan độ ác tính đáp ứng điều trị 62 Bảng 3.15 Tác dụng không mong muốn hệ tạo huyết 63 Bảng 3.16 Tác dụng khơng mong muốn ngồi hệ tạo huyết 64 Bảng 3.17 Mối liên quan HbSAg số SGOT, SGPT 65 Bảng 3.18 Một số tác dụng không mong muốn khác 66 Bảng 4.1 Một số tác dụng không mong muốn nghiên cứu MInT 78 10 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Phân bố theo tuổi giới 51 Biểu đồ 3.2 Phân bố vị trí loại tổn thương 53 Biểu đồ 3.3 Phân bố theo giai đoạn bệnh 56 Biểu đồ 3.4 Đáp ứng liên quan đến hội chứng B 61 33 Cowan R.A, Jones M, Harris M, et al (1988), “Prognostic factor in high and intermediate grade non-Hodgkin’s lymphomas”, Br J Cancer, Vol 59, pp.276-282 34 Eyre H.J, Faver M.L, (1991), “Hodgkin disease and Non-Hodgkin’s Lymphomas”, Textbook of Clinical Oncology, st Edition, pp.377-393 35 Fisher R.I, Hubbard S.M, Devita V.T, et al (1981), “Factors predicting long-term survival in diffuse mixed, hisiocytic, or undifferentiated lymphomas”, Blood, Vol 58, pp 45-51 36 Fisher RI et al “Tositumomab and Iodine I 131 tositumomab (Bexxar) for recurrent indolent and tranformed B-cell non-Hodgkin’s lymphomas” J Clin Oncol.22 (2004) 37 GLOBOCAN 2002, 2008, IARC (International Agency for Research on Cancer), Estimates of worldwide cancer 2008 38 Griffin P Rodger, MD, MACP (2010) “The bethesda handbook of clinical hematology”, Second Edition 39 Gordon L.I (2002) “Non-Hodgkin lymphomas”, Manual of Clincal Hematology, Lippicott William & Wilkins, r d - edition, pp 318-333 40 Jacobsen E, Freeman A “An update on the role of high-dose therapy with autologous or allogeneic stem cell transplation in mantle cell lymphoma” Curr Opin Oncol 16 (2004): 106-113 41 Julie M, Vose M.D (1995), “Treatment for Non-Hodgkin’s Lymphoma in relapsed-What are the Alternative?”, N Engl J Med, 333, pp.1561566 42 Klaus Herdrich, Heinz Weinberger “Selected Schedules in the therapy of Malignant Tumor”, 15th Edition 43 Miller T.P, “The limits of limited stage lymphoma” J Clin Oncol 2004; 22:2982 44 Nakamura K, Kunitake N, Kimura, et al (2000), “Radiotherapy for localized relapse in patients with non-Hodgkin’s lymphoma: a preliminary report”, Radiat-Med, 18 (4), pp.245-8 45 Ng Soon Chin (2003)“Understanding Leukaemia, Lymphoma & Myeloma”, Perpustakaan Negara Malaysia Cataloguing- in- Publication Data 46 Feugier P et al,“Long- term results of the R-CHOP study in the treatment of elderly patients with diffuse large- B- cell lymphoma”, Clin Oncol 23 (2005): 4117-4126 47 Pfreundschuh M, Kuhnt E, Trumper L, et al “CHOP- like chemotherapy with or wittout rituximab in young patients with goodprognosis diffuse large- B- cell lymphoma: 6- year results of and openlabel randomised study of the Madthera International Trial (MInT) Group” Lancet Oncol 2006; 7:379 48 Robert E Marcus, Marinus H.J van Oers, et al “Rituximab maintenance improves clinical outcome of relapsed / resistant follicular non-Hodgkin lymphoma in patients both with and without rituximab duringinduction” Bloodjournal.org 49 Rosenthal D.S, Eyre H.J (1995), “Hodgkin’s disease and nonHodgkin’s lymphomas”, Clinical Oncology, nd edition, American Cancer Society, pp.451-467 50 Sehn LH, Bery B, Chanabhai M, et al, “The revised International Prognostic Index (R-IPI) is a better predictor of outcome than the standard IPI for patients with R-CHOP”, Blood 2007, 109:1857 51 Shioyama Y., Nakamura K., Kunitake N., et al (2000), “Relapsed non-Hodgkin’s lymphoma: Detection and treatment”, Radiation Medicine, 18 (6), pp.369-375 52 Shipp M.A et al, “International Consensus Conference on high- dose therapy with hematopoietic stem-cell transplation in aggressive nonHodgkin’s lymphoma ” J Clin Oncol 17 (1999): 423-429 53 Shipp M.A, Mauch P.M., Harris N.L (1997), “Non-Hodgkin’s lymphomas”, Cancer: Priciples & Practice of Oncology, th edition, Lippincott – Raven, pp.2165-2212 54 The Non-Hogdkin’s Lymphoma Classification Project (1997), “A clinical evaluation of the International Lymphoma Study Group Classification of non-Hodgkin’s lymphoma”, Blood 89 (11), pp.3909-18 55 Vicki A.M., Bruce A.P (1999), “High-does therapy anh transplantion in non-Hodgkin’s Lymphoma”, Seminar in Oncology, Vol 26, No 1, pp.84-98 56 Wiseman G.A., White C.A, Witzig T.E., et al (1999), “Radio immunotherapy of relapsed non-Hodgkin’s lymphoma with zevalin, a 90Y-labled anti-CD20 monoclonal antobody”, Clin Cancer Res, (10 Suppl), pp.3281-3286 HÌNH ẢNH MƠ BỆNH HỌC Họ tên: Nguyễn Thị D, nữ, 45T Số HS: 12002/10 Số tiêu bản: 10-57609 Chẩn đoán MBH: ULAKH thể nang Họ tên: Nguyễn Kim Ch, nữ, 63T Số HS: 7114/10 Số tiêu bản: 10-44989 Chẩn đoán MBH: ULAKH dạng tương bào Họ tên: Đào Hữu Ph, nam, 55T Số HS: 8686/07 Số tiêu bản: 07-68847 Chẩn đoán MBH: ULAKH lan tỏa tế bào lớn Dấu hiệu dương tính mạnh với CD20(+) tế bào lympho B ULAKH HÌNH ẢNH THUỐC SỬ DỤNG TRONG NGHIÊN CỨU PHỤ LỤC Đánh giá toàn trạng Chỉ số tồn trạng: 0: Hoạt động bình thường, khơng có triệu chứng bị bệnh 1: Có triệu chứng, hoạt động bình thường 2: Có triệu chứng, nằm < 50% thời gian 3: Có triệu chứng, nằm > 50% thời gian, không nằm liệt giường 4: Nằm liệt giường 100% thời gian 5: Chết Đánh giá độc tính điều trị hố chất Bảng phân độ độc tính thuốc tế bào máu Thông số Độ Độ Độ Độ Độ Bạch cầu (Giga/lít) >4 - 3,9 - 2,9 - 2,9 < 1,0 Bạch cầu hạt (Giga/lít) >2 1,5 -,9 - 1,4 0,5 - 0,9 < 0,5 65 - 79 < 65 Hemoglobin (g/l) 120-140 100 - BT 80 - 100 Tiểu cầu (Giga/lít) 150-300 75 - BT 50 - 74,9 25 - 49,9 < 25 Bảng phân độ độc tính thuốc gan thận Thơng số SGOT (AST) Độ Độ Độ Độ Độ < 40 > 2,5 lần 2,6-5 lần 2,6-5 lần > 20 lần BT BT BT BT > 2,5 lần 2,6-5 lần 2,6-5 lần > 20 lần BT BT BT BT < 7,5 7,6- 10,9 11 - 18 >18 > 18 96- 106 lần BT BT BT BT (U/l/370C) SGPT (ALT) < 40 (U/l/370C) Ure (mmol/l) Creatinine (mmol/l) Bảng phân số tác dụng không mong muốn khác Tác dụng phụ Độ Độ Buồn nơn Khơng Có thể ăn Nơn Không lần/ngày Tiêu chảy Không – lần/ngày Rụng tóc Khơng Rụng nhẹ Tạo nang, ban đỏ, mờ Khơng Da nhạt, rụng lơng, thay đổi tróc vảy khơ, giảm mồ Khơng Xung huyết, có thay đổi thể đau nhẹ, khơng địi hỏi Niêm mạc giảm đau Không thay đổi Tuyến nước bọt Khô miệnh nhẹ, nước bọt quánh, thay đổi vị giác (vị kim loại), thay đổi không ảnh hưởng đến thói quen ăn uống Độ Độ Độ Không thể ăn - 10 - lần/ngày > 10 lần/ngày lần/ngày – lần/ngày 7- lần/ngày > 10 lần/ngày Rụng gần hết Như độ Như độ toàn Ban đỏ phơn Tróc vảy ướt phớt rõ, liền kề trừ chỗ loét chảy da tróc vảy ướt nếp gấp, phù máu, hoại tử rải rác, phù thũng thành thũng vừa phải hốc Viêm niêm Viêm niêm Loét chảy mạc rải rác, có mạc tơ huyết máu, hoại tử thể gây viêm mảng, chảy xuất tiết, gây đau nặng đau vừa cần tới giảm cần tới thuốc đau giảm đau Khô nước bọt Hoại tử tuyến mức độ vừa, nước bọt cấp nước bọt tính quánh, dính, thay đổi vị giác rõ ràng Khó ăn MẪU BỆNH ÁN Số nghiên cứu: Số hồ sơ: I Hành Họ tên: Tuổi: Giới:(1.Nam; 2.Nữ) Nghề nghiệp Địa thường trú: Số điện thoại liên lạc: Ngày vào viện: ./ ./ Ngày viện: / ./ II Lý vào viện: Lý vào viện: Thời gian diễn biến từ có triệu chứng đến vào viện tháng Đã điều trị từ trước: có ; khơng Phẫu thuật: không PT ; sinh thiết ; lấy hết TT Tiền sử thân: III Chẩn đoán Triệu chứng khởi phát: Triệu chứng lâm sàng Tồn thân: Hội chứng B: có ; khơng Tổn thương hạch: Vị trí hạch tổn thƣơng Số lƣợng Kích thƣớc lớn Hạch đầu mặt cổ Hạch thượng đòn Hạch nách Hạch trung thất Hạch ổ bụng Hạch bẹn Vị trí khác Tổng (SLhạch + KT hạch) Tổn thương ngồi hạch: Vị trí ngồi hạch Lách Gan Amidan Phổi - màng phổi Ống tiêu hoá Hốc mũi Xương Da Vú Tử cung Buồng trứng Vị trí khác Tổng (SL TT+ KT TT) Số lƣợng Kích thƣớc lớn Số vị trí tổn thương chung (hạch + hạch): Triệu chứng cận lâm sàng: + Tuỷ đồ: - Tế bào tủy:……………… Xâm lấn tủy: 1.có ; khơng - Tế bào ác tính tủy………………… + Thể mô bệnh học Số tiêu Thể mô bệnh học theo WHO 2001 Nguồn gốc tế bào + Chẩn đoán hình ảnh: - CT scanner:/ MRI………………………………………………… - X quang: …………………………………………………………… - Siêu âm: …………………………………………………………… - Xét nghiệm khác: ………………………………………………… Giai đoạn bệnh theo Ann Abort (I - IV): IV Điều trị - Cao:………… cm ; Nặng: …………kg ; Diện tích da:………m2 - PS:………… 3.1 Hóa chất: - Ngày bắt đầu điều trị:………………………………………………… - Ngày kết thúc điều trị: ……………………Tổng số đợt:…………… - Đáp ứng hoàn toàn sau đợt mấy:………… Số lần bị hoãn:………… Các số Trƣớc ĐT Đợt Đợt Đợt Đợt Đợt Đợt Đợt Đợt Liều Đáp ứng Rụng tóc Nơn Tiêu chảy Bạch cầu BC hạt Hb SGOT SGPT Creatinin Ure LDH T/C khác 3.2 Đánh giá kết điều trị: - Sau đợt:…………………………………………………………………… ………………………………………………………………………………… - Sau điều trị viện:…………………………………………………… ………………………………………………………………………………… DANH SÁCH BỆNH NHÂN THAM GIA NGHIÊN CỨU STT Số bệnh án 4161/07 Họ tên Tuổi Giới Nguyễn Vinh B 55 Nam 6748/07 Nguyễn Thị Hải L 38 Nữ 6120/07 Cao Thị Q 42 Nữ 8544/07 Lê Thị S 67 Nữ 8686/07 Đào Hữu P 55 Nam 9073/07 Đặng Văn N 30 Nam 8322/07 Vũ Đức Th 39 Nam 3896/07 Phạm Thị Nh 60 Nữ 8024/07 Nguyễn Thị Kim D 48 Nữ 10 8964/08 Nguyễn Ngọc D 27 Nam 11 8546/08 Nguyễn Thị C 62 Nữ 12 8566/08 Chử Đức H 67 Nam 13 6316/08 Lê Hồng T 50 Nam 14 1419/08 Phùng Thị T 58 Nữ 15 5882/08 Nguyễn Văn Kh 38 Nam 16 735/08 Đinh Ngọc S 27 Nam 17 6250/08 Nguyễn Thành Th 61 Nam 18 4241/08 Nguyễn Thị H 56 Nữ 19 9946/08 Vũ Thị Y 46 Nữ 20 2650/08 Nguyễn Phú C 35 Nam 21 8342/08 Vũ Nhân C 46 Nam 22 2050/08 Phạm Văn H 30 Nam 23 5896/08 Phạm Quốc Đ 30 Nam 24 9036/08 Đặng Thị T 66 Nữ 25 1206/09 Đỗ Phương Ch 31 Nữ 26 1141/09 Nguyễn Văn Ch 57 Nam 27 3646/09 Lê Thị L 52 Nữ 28 4490/09 Đỗ Chiến Th 25 Nam 29 1093/09 Đồng Thị Nh 70 Nữ 30 4518/09 Lương Thúy Ng 62 Nữ 31 7383/09 Lương Thị Tuất L 27 Nữ 32 6524/09 Hoàng Thị H 70 Nữ 33 6694/09 Nguyễn Thị Nh 63 Nữ 34 7933/09 Nguyễn Thị U 45 Nữ 35 5016/09 Đỗ Văn T 57 Nam 36 9708/10 Nguyễn Vũ D 55 Nam 37 10452/10 Nguyễn Thị Th 42 Nữ 38 7547/10 Bùi Thị Hương L 40 Nữ 39 1198/10 Nguyễn Đình L 54 Nam 40 6567/10 Vũ Ngọc T 42 Nam 41 7114/10 Nguyễn Kim Ch 63 Nữ 42 12002/10 Đỗ Thanh H 31 Nữ 43 2543/10 Lê Thị O 53 Nữ 44 5994/10 Nguyễn Thị D 45 Nữ 45 6292/10 Nguyễn Ngọc G 53 Nam 46 11892/10 Phan Thị C 37 Nữ 47 03/11 Bùi Quý V 61 Nam 48 344/11 Trần Văn H 40 Nam 49 3583/11 Hoàng Thị C 54 Nữ 50 2423/11 Lê Văn Đ 51 Nam 51 6727/11 Nguyễn Thị Nh 57 Nữ 52 4554/11 Nguyễn Thành Ch 31 Nam 53 5314/11 Bàng Văn Đ 34 Nam 54 7644/11 Kiều Thị Thúy H 20 Nữ 55 4381/11 Nguyễn Quang T 30 Nam Hà Nội ngày 10 tháng 11 năm 2011 CHỨNG NHẬN CỦA NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC CHỨNG NHẬN CỦA PHÒNG KẾ HOẠCH TỔNG HỢP BỆNH VIỆN K ... Các u tế b? ?o T tiền thân B? ??nh b? ??ch c? ?u nguyên b? ?o lympho T tiền thân/ u lympho U lympho tế b? ?o diệt tự nhiên nguyên b? ?o Các u tế b? ?o T tế b? ?o NK thục B? ??nh b? ??ch c? ?u tiền lympho b? ?o tế b? ?o T 26 B? ??nh... lympho tế b? ?o B lớn lan toả U lympho tế b? ?o B lớn (ức b? ?o) trung thất U lympho tế b? ?o B lớn mạch U lympho tràn dịch tiên phát U lympho Burkitt / b? ??nh b? ??ch c? ?u Các u tế b? ?o T tế b? ?o diệt tự nhiên Các... nguyên b? ?o lympho tiền thân/ u lympho 25 Các u tế b? ?o B thục B? ??nh b? ??ch c? ?u lympho b? ?o mạn tính /u lympho b? ?o nhỏ B? ??nh b? ??ch c? ?u tiền lympho b? ?o tế b? ?o B U lympho dạng tương b? ?o U lympho vùng r? ?a lách