19 19 (2) Men catalase được tập trung nhiều trong peroxisome của tế bào và xúc tác phản ứng biến hydro peroxid thành nước và oxy. Hydroperoxyd H 2 O 2 cũng là một chất có hoạt tính cao nên độc hại. Hệ enzym catalase và glutathion peroxydase (GSHP X ) có thể loại trừ nó: H 2 O 2 catalase 2H 2 O + 3 O 2 Catalase vận chuyển H 2 O 2 thành 2 chất hoàn toàn vô hại là nước và oxy tam bội. Nhưng catalase chỉ thể hiện tác dụng xúc tác khi nồng độ H 2 O 2 lớn hơn 10 -8 mol/l. Dưới nồng độ đó, catalase không có tác dụng. (3) Men glutathion peroxidase GSHP X , 1 enzym chứa selen xúc tác phản ứng biến hydroperoxid thành nước và rượu. Hoạt độ GSHP X phụ thuộc nồng độ Se trong huyết thanh. Khi H 2 O 2 có nồng độ lớn hơn 10 -8 mol/l, enzym catalase bị bất hoạt do một cơ chế chưa rõ. Khi nồng độ H 2 O 2 giảm xuống dưới trị số nói trên, GSHP X được hoạt hóa, và xúc tác cho phản ứng khử H 2 O 2 bằng glutathion: H 2 O 2 + 2GSH GSHP X GSSG + 2 H 2 O Glutathion dạng oxy hóa GSSG lại chuyển về dạng khử nhờ enzym glutathion reductase. Giống như các enzym SOD, catalase và GSHP X có ở nội bào, ở ty thể vì H 2 O 2 cũng là một sản phẩm của hô hấp tế bào như O 2 - . Hai men này hầu như không có mặt ở dịch ngoại bào. Cần lưu ý là superoxyd. H 2 O 2 thường xuyên sinh ra do sự phân hủy peroxyd, đồng thời thường xuyên mất đi do tác dụng của catalase và GSHP X , nên tồn tại ở một nồng độ cân bằng nào đó. Nồng độ cân bằng này luôn nhỏ hơn 10 -8 mol/l. Superoxyd O 2 - và peroxyd hydro H 2 O 2 cũng tồn tại trong tế bào ở nồng độ cân bằng của chúng, tuy là rất nhỏ, nhưng sẽ phản ứng với nhau. Đây là một phản ứng rất quan trọng, vì sản sinh ra 2 sản phẩm: 1 O 2 (oxy đơn bội) rất nguy hại và - OH (gốc hydroxyl) lại còn nguy hại hơn nhiều. Chính gốc - OH là sản phẩm nguy hại nhất do hô hấp tế bào sinh ra: O 2 - + H 2 O 2 = -OH + OH - + 1 O 2 Phản ứng này được gọi là phản ứng Haber Weiss, có thể tiến hành không cần xúc tác. Các ion sắt, đồng làm xúc tác phản ứng này, làm tốc độ của nó tăng lên rất nhiều. Phản ứng trên nếu có xúc tác được gọi là phản ứng Fenton. (4) Vitamin E đóng vai trò là một chất chống oxy hoá sinh học, trong đó alpha tocopherol là quan trọng hơn cả, có nhóm hydroxyl trên vòng benzen có vai trò làm giảm gốc tự do, ngăn cản các phản ứng oxy hóa chất béo, ngăn cản sự hủy hoại màng tế bào và sự chết của tế bào. c. Sự hình thành nucleophile Sự hình thành nucleophile là một cơ chế không phổ biến (ít gặp, ví dụ: sự tạo thành cyanid từ amygdalin dưới tác dụng của men bacterial b - glucosidase trong bệnh gut ở người). Carbon monoxide là chất chuyển hóa độc hại của dihalomethane do khử halogen oxy hóa. Một số chất trung gian chuyển hóa nuleophile được tạo thành trong gan nhờ quá trình hydroxylation như hydroxylamin có thể tạo methaemoglobin. 20 20 d. Sự hình thành chất phản ứng oxy hóa khử Trong quá trình khử nitrat thành nitrit ví dụ: methaemoglobin tạo thành khi nitrat chuyển thành nitrit và gây độc Một số xenobiotics không tương tác hoặc không chỉ tương tác với các tế bào đích nội sinh để gây độc, chúng làm thay đổi vi môi trường sinh học. Gồm có: (1) Các tác nhân làm thay đổi nồng độ ion trong pha nước (aqueos biophase), như acid và các chất chuyển hóa thành acid, như methanol và ethylene glycol, như 1,4-dinitrophenol và pentachlorophenol phân ly các proton phenolic trong khu vực khuôn (matrix) của ty lạp thể làm triệt tiêu proton gradient, do đó trì hoãn tổng hợp ATP; (2) Các dung môi và chất tẩy làm thay đổi pha lipid trong màng tế bào và phá hủy chức năng màng; (3) Các xenobiotics khác gây độc bằng cách chiếm chỗ: ví dụ một số hóa chất như ethylene glycol hình thành chất kết tủa ở trong ống thận. Bằng cách chiếm vị trí liên kết bilirubin với albumin, hợp chất như sulfonamid gây bệnh vàng nhân não (kernicterus) ở trẻ sơ sinh. Carbon dioxid chiếm chỗ oxygen trong phế nang gây ngạt thở. 3.2. Cơ chế gây độc đặc trưng trên cơ quan, tổ chức a. Cơ chế gây tổn thương hóa học Cơ chế gây tổn thương hoá học trực tiếp trên các mô làm thay đổi các chức năng điều khiển sự ổn định nội môi phụ thuộc màng của tế bào. Sự phá hủy này thường xảy ra khi màng tế bào tiếp xúc với những chất ăn mòn mạnh như axit, bazơ, các hợp chất gây đông vón protein hoặc có tác dụng phá huỷ lipid màng tế bào. Sự tàn phá do hóa chất thường xảy ra tức thì (có nghĩa là không có giai đoạn tiềm ẩn), tại chỗ và không đặc hiệu. Những vùng nhạy cảm nhất với tổn thương hoá học là da, mắt, đường hô hấp trên và xoang miệng. Các chất hay gây tổn thương hoá học trực tiếp là axit, bazơ, phenol, aldehid, cồn, sản phẩm cất của dầu và một số muối kim loại nặng. b. Cơ chế gây hoại tử tế bào biểu mô Độc tố sinh học có thể gây hoại tử biểu mô trên khắp cơ thể. Hoại tử biểu mô thường xảy ra ở các tế bào có hoạt tính chuyển hoá và khả năng sao chép mạnh, đó là tế bào của ống thận, túi mật, tuỷ xương và biểu mô ruột. Chất độc thường ảnh hưởng đến các enzyme chủ chốt hoặc các quá trình chuyển hoá trung gian trong các tế bào nói trên. Cơ chế gây thiếu hụt năng lượng (giảm hoặc ngừng quá trình sản sinh adnosin triphosphate (ATP)) làm giảm khả năng vận chuyển chủ động và điều chỉnh các chất điện phân và nước của tế bào. Giảm tổng hợp các enzyme hoặc các protein cấu trúc. Các chất độc gây thiếu máu cục bộ (giảm dòng chảy của máu) sẽ gây ra thiếu oxy mô bào, dẫn đến tình trạng thiếu hụt năng lượng và sự phá huỷ các tế bào. c. Cơ chế tác động thông qua ức chế hoặc cạnh tranh enzyme Thông thường, các enzyme xúc tác các phản ứng của tế bào trong điều kiện nhiệt độ và nồng độ nhất định. Do tương tác hoá học trực tiếp với chất độc, các enzyme có thể bị ức chế hoặc thay đổi hoạt tính. Quá trình ức chế hay cạnh tranh enzyme bao gồm cả sự thay đổi cấu trúc không gian bậc 3, 4 của các enzyme. Sự tương tác enzyme - chất độc mạnh hay yếu ảnh hưởng đến mức độ và thời gian ngộ độc. ức chế cạnh tranh là khái niệm nói về ảnh hưởng của chất độc đến hoạt tính của enzyme. ức chế đạt tối đa khi chất cạnh tranh có cấu trúc tương tự enzyme. Phức hợp enzyme - chất ức chế có tính thuận nghịch và phân tử chất ức chế không bị thay đổi trong phản ứng. 21 21 Ví dụ như axid oxalic (độc tố thực vật) và fluorcacetate (rodenticid - chất diệt loài gậm nhấm) ức chế lần lượt succinic dehydrogenase và aconitase trong chu trình axid tricarboxylic. Thuốc diệt côn trùng organophosphate và carbamate ức chế cholinesterase. d. Cơ chế gây độc do ảnh hưởng đến các quá trình chuyển hoá hoặc tổng hợp của cơ thể Các chất độc tác động theo cơ chế này thường ảnh hưởng đến các sản phẩm cần cho năng lượng, cho cấu trúc hoặc quá trình tăng trưởng. Phosphoryl - oxy hoá là quá trình giải phóng năng lượng trong chuỗi vận chuyển electron, phosphoryl hoá adenosine diphosphate (ADP) thành adenosine triphosphate (ATP). Các chất phá ghép, điển hình là các chất diệt nấm 2,4 dinitrophenol (DNP), chlorophenol và arsenate làm tăng sử dụng oxy. Năng lượng bị tiêu hao dưới dạng nhiệt chứ không lưu trữ trong liên kết phosphate giàu năng lượng, do đó nhiệt độ cơ thể tăng. Các chất diệt nấm chứa thiếc có 3 nhóm thế ức chế phosphoryl oxy hoá làm hạn chế sử dụng oxy và giảm quá trình tạo ATP. Kết quả là cơ thể cũng mệt mỏi và yếu dần tương tự như tác dụng của các chất phá ghép (oxidative uncouple) nhưng không bị sốt. Chất độc gây tổn thương DNA hoặc gắn với ribosome trong quá trình vận chuyển hoặc phiên mã dẫn dến ức chế tổng hợp acid nucleic và ức chế tổng hợp protein. Nhiều chất ức chế kết hợp với tiểu phần ribosome lớn hoặc nhỏ. Một số chất độc alki hoá DNA, ức chế sự sao chép hoặc phiên mã. Cơ chế này thường gặp ở giai đoạn trì hoãn hoặc tiềm ẩn của chất độc trước khi xuất hiện các triệu chứng lâm sàng. Ví dụ như nhiễm độc aflatoxin, các hợp chất thủy ngân hữu cơ và amantine (độc tố nấm Amanita phalloides). Chất độc tác động đến hệ lưới nội mô thô cản trở quá trình chuyển hoá mỡ. Kết quả của cơ chế này là: (1) Giảm tổng hợp protein nhận (lipid acceptor protein). (2) Giảm kết hợp phospholipide và triglyceride trong quá trình vận chuyển lipoprotein dẫn đến tích luỹ mỡ trong tế bào. e. Cơ chế tác dụng trên hệ thần kinh Các phản xạ bình thường có thể được tăng cường thông qua phong toả sự dẫn truyền thần kinh ức chế của cung phản xạ. Kết quả là cơ thể không điều khiển được các phản xạ và kết thúc bằng các cơn co giật như bệnh uốn ván. Cơ chế tác dụng này thường gặp trong ngộ độc strichnin, do phong toả glycin (chất trung gian hóa học của quá trình ức chế) trong hệ thống phản xạ tuỷ sống. Chất độc có thể làm thay đổi tính thấm của màng tế bào thần kinh đối với các ion. Các dòng natri và kali bị chất độc như DDT và pyrethrin làm thay đổi, dẫn đến thay đổi ngưỡng tác động trên màng tế bào. Chất độc ức chế các enzym thiết yếu cho chức năng cân bằng, làm thay đổi đặc tính dẫn truyền qua xinap thần kinh (Ví dụ: thuốc trừ sâu loại phospho hữu cơ ức chế men cholinesterase). Cơ chế gây tổn thương hệ thần kinh trung ương (CNS) hoặc hệ thần kinh ngoại vi ảnh hưởng đến chức năng nơron và dẫn truyền trục thần kinh. Những tổn thương thần kinh này thường là mãn tính và có thể là vĩnh viễn. Hoại tử nơron là do tác động trực tiếp hoặc gián tiếp của chất độc đến các nơron. (1) Tác động trực tiếp: các hợp chất thủy ngân hữu cơ làm suy yếu sự tổng hợp protein thần kinh thiết yếu. (2) Tác động gián tiếp: thiếu oxy mô do cacbon monooxide hay cyanide gây tổn thương thần kinh thứ phát. 22 22 Chất độc hủy myelin (demyelination) ảnh hưởng đến dẫn truyền thần kinh do thay đổi sự lan truyền của hiệu thế vận động dọc trục thần kinh. f. Cơ chế gây tổn thương hệ mạch (mao quản) và máu Chất độc tác động trực tiếp của đến các tế bào tuỷ xương làm giảm hoặc ngừng sản sinh tế bào máu. Quá trình tổng hợp huyết sắc tố có thể chịu tác động của chất độc theo một số cơ chế sau: (1) Giảm tổng hợp huyết sắc tố hoặc tăng lượng tiền thân huyết sắc tố dẫn đến tình trạng thiếu máu, từ đó dẫn đến rối loạn chuyển hoá porphyrin. (2) Sắt trong hemoglobin có thể bị oxy hoá từ sắt hoá trị II thành sắt hoá trị III, tạo thành methemoglobin không có khả năng vận chuyển oxy (methemoglobin được tạo ra trong ngộ độc nitrit). (3) Quá trình oxy hoá làm biến chất hemoglobin, tạo ra các thể Heinz làm tăng cả 2 quá trình thực bào hồng cầu và tan máu tự nhiên. Hemoglobin mèo rất mẫn cảm với quá trình tạo các thể Heinz. Cacbon monoxide rất giống hemoglobin, có thể gắn với hemoglobin tạo thành carbonxyhemoglobin không vận chuyển được oxy. Bệnh đông máu do độc tính của vitamin K dẫn đến xuất huyết thứ phát. Các chất diệt loài gạm nhấm như narfarin và brodifacoum ngăn sự tái hoạt hoá của vitamin cần thiết cho quá trình tổng hợp prothrombin và các yếu tố VII, IX và X. g. Các chất có tác dụng tương tự những sản phẩm chuyển hoá và chất dinh dưỡng thông thường Tác dụng của các hormon estrogen ngoại sinh có thể giống tác động của các hormon nội sinh bình thường. Độc tố nấm estrogen, độc tố thực vật và chất bổ sung thức ăn có thể làm thay đổi chu kỳ sinh sản. Các thành phần dinh dưỡng như vitamin D, selen và iod nếu vượt quá ngưỡng cần thiết có thể gây nhiễm độc các cơ quan bị ảnh hưởng khi thiếu các chất này. h. Cơ chế làm suy giảm đáp ứng miễn dịch (immunosuppression) Đây là phản ứng của cơ thể đối với các chất độc công nghiệp và độc tố tự nhiên. Các chất độc này ảnh hưởng đến cả miễn dịch dịch thể và miễn dịch tế bào gián tiếp, giảm tổng hợp kháng thể, ngăn cản bổ thể và một số quá trình khác. Chức năng trung tính của tế bào lympho thay đổi và giảm sự hình thành tế bào lympho (lymphoblastogenesis). Các chất độc ảnh hưởng đến miễn dịch gồm: kim loại nặng, dioxin và độc tố nấm (mycotoxins). i. Cơ chế tác dụng gây quái thai, chết thai Một trong các nguyên nhân gây quái thai, chết thai là do độc tố ảnh hưởng đến các tế bào mẫn cảm trong quá trình hình thành các cơ quan (organogenesis). Chất độc tác động trong ba tháng đầu tiên mang thai thường dẫn đến những hậu quả nghiêm trọng đe doạ sự sống của bào thai. Hầu hết các tác dụng làm thay đổi hình thái của bào thai, gây quái thai xảy ra trong ba tháng đầu tiên mang thai. Chất độc tác động trong trimester thứ ba làm giảm sự tăng trưởng, phát triển hình thái của bào thai. k. Cơ chế tác dụng gây ung thư Giai đoạn đầu của ung thư do tác động của chất độc thường kết hợp với sự phá huỷ DNA vượt trội hoặc quá trình khôi phục không hoàn thiện DNA bị phá huỷ. 23 23 Các chất hoá học gây kích thích mô hoặc gây tổn thương các cao phân tử đã thúc đẩy quá trình ung thư. Dấu hiệu của ung thư do chất độc thường khởi đầu bằng sự phá huỷ DNA. 3.3. ảnh hưởng độc hại của chất độc ảnh hưởng độc hại của chất độc bao gồm: (1) ảnh hưởng mang tính dược lý, như ức chế quá mức hệ thống thần kinh trung ương của barbiturat (chính là tác dụng dược lý được dùng trong điều trị, nhưng quá mức); (2) ảnh hưởng độc hại bệnh lý, ví dụ acetaminophen gây tổn thương gan; tác dụng độc hại về gen, như mù tạc nitơ (nitrogen mustard) gây ung thư. Khi nồng độ hoá chất ở trong mô chưa đạt ngưỡng giới hạn thì tác dụng thường sẽ hồi phục. Khi mô bị tổn thương, nó vẫn có khả năng tái tạo lại. Tuy nhiên, các tổn thương trên hệ thần kinh trung ương gần như không hồi phục được vì các nơron không có khả năng phân chia và tái tạo. Trong các ảnh hưởng độc hại của chất độc có thể nói đến: - ảnh hưởng tại chỗ và ảnh hưởng toàn thân: Tác dụng tại chỗ là độc tính xảy ra ngay tại nơi tiếp xúc với chất độc: các chất ăn mòn gây tổn thương đường tiêu hoá khi uống. Tác dụng toàn thân xẩy ra sau khi chất độc đã được hấp thu vào tuần hoàn sẽ gây tổn thương cho hệ thần kinh trung ương. Phần lớn các chất độc hệ thống sẽ chỉ gây độc cho một vài cơ quan đích và cơ quan đích chưa hẳn đã là nơi tích luỹ nhiều chất độc nhất: DDT tích luỹ rất nhiều ở mô mỡ, nhưng không gây một tác dụng độc nào ở đó cả. Theo thứ tự, tác dụng độc thường xẩy ra ở hệ thống thần kinh trung ương, máu, hệ tạo máu, gan, thận, phổi. - ảnh hưởng hiệp đồng xẩy ra khi hiệu quả kết hợp 2 hoặc nhiều chất độc lớn hơn nhiều so với từng hiệu quả riêng lẻ. Tác dụng này xảy ra nếu một chất hóa học ảnh hưởng đến độ hòa tan, khả năng liên kết, chuyển hóa hay quá trình thải trừ của một chất khác. - ảnh hưởng tăng tiềm lực xẩy ra khi một chất làm tăng độc tính của một chất khác, thậm chí chất tăng độc lực chỉ có độc lực rất thấp hoặc không độc. - ảnh hưởng đối kháng xẩy ra khi 2 chất kết hợp làm ảnh hưởng đến tác dụng của nhau. ảnh hưởng đối kháng có thể: (1) Là một phản ứng sinh lý, như tác dụng của epinephrin đối kháng với tác dụng làm giảm huyết áp của phenobarbital. (2) Là một quá trình chuyển hóa, ví dụ cồn ethyl cạnh tranh với ethylene glycol trong chất chống đông, cản trở quá trình hoạt hóa các sản phẩm chuyển hóa độc. (3) Mang tính chất hóa học, như chất càng cua (EDTA) tạo chelat bền với chì, làm giảm độc tính của chì. Chất độc xâm nhập vào cơ thể qua các đường nhau, sau một thời gian ngắn đều được phân bố vào toàn cơ thể. Tùy theo tính chất lý hóa và điều kiện xâm nhập vào cơ thể, chất độc có thể tồn lưu ở một số bộ phận. Chất độc tác dụng ngay vào các tế bào sống và làm rối loạn hoạt động của chúng. a. ảnh hưởng đến hệ thần kinh Phần lớn các chất độc đều ít nhiều tác dụng lên hệ thần kinh gây rối loạn chức năng vận động, cảm giác. Các loại thuốc mê như cloroform tác dụng lên não và tủy sống làm mất phản xạ, cuối cùng tác dụng lên hành tủy gây ngừng thở. Nhiều trường hợp gây hôn mê như thuốc ngủ, thuốc phiện, rượu etynic. Các chất thuộc nhóm amphetamin, long não, atropin và thế phẩm, clo hữu cơ gây kích thích, vật vã. Strychnin và mã tiền gây co cứng (kích thích tủy sống quá mức). 24 24 Các chất gây rối loạn cảm giác như Streptomycin, quinin, salicylat gây chóng mặt, Santonin, quinacrin làm hoa mắt, Streptomycin, kanamycin, neomycin gây điếc. Một số chất tác dụng lên hệ giao cảm, gây giãn đồng tử mắt như adrenalin, ephedrin, atropin, nicotin. Ngược lại một số chất như eserin, acetylcolin, prostigmin làm co đồng tử mắt. b. ảnh hưởng đến bộ máy tiêu hóa Các chất độc khi xâm nhập vào cơ thể qua đường tiêu hóa thường gây nôn mửa, đó là phản ứng đầu tiên của cơ thể (ngộ độc thủy ngân, thuốc phiện, photpho hữu cơ…); nhưng cũng do tác dụng của chất độc trên hệ thần kinh làm co bóp mạnh cơ hoành. Các chất độc như photpho hữu cơ, nấm và một số kim loại như chì, thủy ngân, bitmut có thể gây tiết nước bọt nhiều; ngược lại atropin làm khô miệng; axit, kiềm kích thích đường tiêu hóa như; thuốc chống đông máu, dẫn xuất salicylat gây chẩy máu đường tiêu hóa. c. ảnh hưởng đến gan Gan là một cơ quan nằm ở ngã tư đường tiêu hóa. Từ tĩnh mạch cửa, gan nhận tất cả các chất do chuyển hóa thức ăn cung cấp và các chất độc. Mặt khác, các chất chứa trong máu qua hệ thống đại tuần hoàn đều các tác dụng đến gan. Hầu như trường hợp ngộ độc nào cũng có tổn thương ở gan. Rượu làm xơ hóa gan, thoái hóa mỡ trong ngộ độc photpho, asen; vàng da trong ngộ độc AsH 3 . d. ảnh hưởng đến tim mạch Các chất trợ tim dùng quá liều đều gây độc. Cafein, adrenalin, amphetamin làm tăng nhịp tim. Digitalin, eserin, photpho hữu cơ làm giảm nhịp tim. Đặc biệt trong ngộ độc gan cóc và nhựa da cóc mạch không đều; trong ngộ độc quinidin, imipramin có thể gây ngừng tim. Một số chất ảnh hưởng đến sự co giãn mạch. Acetylcolin làm giãn mạch, cựa lõa mạch làm co mạch máu. e. ảnh hưởng đến máu Các thành phần huyết tương, hồng cầu, bạch cầu và tiểu cầu trong máu đều có thể bị thay đổi dưới tác dụng của chất độc: (1) Huyết tương: Các thuốc mê (cloroform, ete) là giảm pH, hạ thấp dự trữ kiềm và tăng kali của huyết tương. Nọc rắn Viperide làm tăng khả năng đông máu, ngược lại loại Colubride làm mất khả năng đó. (2) Hồng cầu: Số lượng hồng cầu trong một cm 3 tăng lên trong trường hợp ngộ độc gây phù phổi (clo, photgen, cloropicrin) do huyết tương thoát ra nhiều nên máu bị đặc lại. Hồng cầu bị phá hủy khi bị ngộ độc chì, nhiễm tia X, benzen hoặc các dẫn xuất của amin thơm. Khi oxit các bon liên kết với hemoglobin tạo ra cacboxyhemoglobin làm mất khả năng vận chuyển oxy nên cơ thể bị ngạt. Các dẫn xuất nitro thơm, anilin, nitrit oxy hóa sắt II, chuyển hemoglobin thành methemoglobin làm ngừng khả năng vận chuyển oxy. (3) Bạch cầu: Số lượng bạch cầu giảm trong ngộ độc benzen, gây thiếu máu. Ngược lại trong ngộ độc kim loại nặng bạch cầu tăng. (4) Tiểu cầu: Số lượng tiểu cầu có thể hạ xuống còn vài chục nghìn trong ngộ độc benzen. Mặt khác dưới tác dụng của chất độc một số thành phần mới xuất hiện: Ví dụ trong ngộ độc chì xuất hiện chất copropocphirin; trong ngộ độc axit mạnh xuất hiện hematopocphirin. Có thể dựa vào những chất này để chẩn đoán ngộ độc. 25 25 f. ảnh hưởng đến bộ máy hô hấp Các chất độc xâm nhập vào cơ thể qua đường hô hấp có thể gây: (1) Tại chỗ như ho, kèm theo chảy nước mũi, nước bọt. Ví dụ: các hơi độc, hơi ngạt. (2) Tác dụng toàn thân như khí CO gây tím tái. Chất độc ức chế hô hấp gây ngạt thở tiến tới ngừng thở như thuốc phiện, cyanic, thuốc ngủ. Một số chất có thể gây phù phổi như: hydrosulphit, photpho hữu cơ. g. ảnh hưởng đến thận Chất độc có thể tác động lên các chức phận của thận. Thủy ngân, chì, cadimi làm tăng ure và albumin trong nước tiểu. Axit oxalic, thuốc chống đông máu, cantharit gây đái ra máu. Các dung môi hữu cơ có clo gây viêm thận. Nhiều chất gây vô niệu như thủy ngân, sulphamid, mật cá trắm. Nước tiểu là một loại mẫu thử quan trọng trong kiểm nghiệm độc chất. 4. các yếu tố ảnh hưởng đến tác dụng của chất độc Để có tác dụng gây độc, các chất độc hoặc các sản phẩm chuyển hóa của chúng phải đạt được nồng độ đủ cao trong khoảng thời gian nhất định trong cơ thể (tùy loại chất độc). Các yếu tố khi tương tác với nhau có thể làm thay đổi đáp ứng của cơ thể đối với chất độc, ảnh hưởng đến đáp ứng liều lượng và chẩn đoán ngộ độc. Mặc dù từng yếu tố không gây ảnh hưởng lớn, nhưng nếu nhiều yếu tố cùng tác động thì ảnh hưởng của chúng sẽ trở nên có ý nghĩa. Các yếu tố ảnh hưởng đến tác dụng của chất độc bao gồm: - Các yếu tố thuộc về chất độc: thường có ảnh hưởng đến quá trình tương tác của chất độc với thụ thể hoặc màng tế bào. - Các yếu tố trong động vật chủ: thường làm thay đổi mức độ gây độc, giải độc hoặc sự thích ứng của cơ thể với chất độc. - Các yếu tố trong môi trường có ảnh hưởng đến chất độc hoặc động vật chủ. 4.1. Các yếu tố thuộc về chất độc a. Bản chất vật lý và hoá học của chất độc Bản chất vật lý và cấu tạo hoá học của chất độc có ảnh hưởng đến tác dụng gây độc của chất đó. Ví dụ: hợp chất trioxit arsenic As 2 O 3 dạng kết tinh thô tác dụng chậm và ít độc, dạng mảnh của As 2 O 3 là loại chất độc nguy hiểm. Nhiều chất độc tan trong dầu độc hơn là tan trong nước (các chất hoá học có phosphor và thuốc trừ sâu). Phospho vàng là rất độc còn phospho đỏ lại có tỷ lệ nhất định nào đó trong cơ thể. Phospho hoá trị 3 độc hơn phospho hoá trị 5. Bari cacbonat rất độc song bari sunfat lại không độc. Độc tính của các hợp chất hữu cơ là do các cấu trúc đặc hiệu. Thay đổi các nhóm chức làm thay đổi tính độc. Ví dụ: thay nhóm metyl ở C 9 của dimidium bromid bằng 1 nhóm ethyl thành ethyldium bromid sẽ gây độc gan. * Độ tinh khiết của một chất có thể làm thay đổi độc tính của chất đó. Ví dụ: chế phẩm thương mại dioxin (2, 3, 7, 8 Detra clorodibenzon p. dioxin) - TCDD, do hình thành các phần chính 2, 4, 5 - T tạo ra chất độc màu da cam rất nguy hiểm cho người và gia súc. * Sự biến đổi các phân tử hoạt động cơ bản làm thay đổi các tính chất hóa học và đáp ứng của thụ thể. Ví dụ như sự trao đổi các anion tạo thành các muối khác nhau (sulfat đồng thành oxít đồng) và tạo chelat với các kim loại nhằm tăng cường hấp phụ các chất độc kim loại nặng. 26 26 * Sự không ổn định của chất độc do điều kiện sử dụng có thể ảnh hưởng đến độc tính. Thuốc trừ sâu phospho hữu cơ coumaphos có thể phân hủy trong thùng đựng có độ sâu thành protosan, có độc tính cao hơn đối với loài nhai lại. * Độ hòa tan, tính phân cực và sự ion hóa Chất độc là chất lỏng hoặc hòa tan trong dung môi tác dụng nhanh và mạnh hơn những chất ở thể rắn. Những chất không hòa tan trong nước, cồn, dầu, mỡ thì không hấp thu vào cơ thể. Ví dụ: Sullimat (HgCl 2 ) hòa tan nên gây độc. Calomen (HgCl) không hòa tan trong nước nên tác dụng kém hoặc không có tác dụng. - Các chất độc tan mạnh trong lipid dễ hấp thu qua lớp lipoprotein màng tế bào hơn là các chất không có đặc tính này. - Các chất không phân cực có trọng lượng phân tử thấp dễ hấp thu qua màng tế bào hơn các phân tử phức hợp có trọng lượng phân tử cao. - Các chất chứa các nhóm ion hóa ở điều kiện pH sinh lý tan nhiều trong nước hơn và khó hấp thu qua màng tế bào. Gồm các amin, carboxyl, phosphat và sulfat. - Sự liên kết của chất độc với protein (ví dụ albumin) làm giảm độc tính của chất độc thông qua việc hạn chế sự hấp thu qua màng tế bào. Liên kết chất độc- protein còn làm chậm quá trình đào thải do khả năng lọc qua tiểu cầu thận của chất độc bị giảm. b. ảnh hưởng của tá dược Dung môi hòa tan chất độc là môi trường để pha loãng và vận chuyển một chất hóa học hay thuốc, gồm nước, propylene glycol, dung môi hữu cơ, các loại gôm hoặc keo tổng hợp hoặc tự nhiên. Chất độc hòa tan trong nước tác dụng mạnh hơn trong dầu mỡ, trong cồn mạnh hơn cả trong các loại dung môi nói trên. - Tá dược lỏng không phân cực và tan trong mỡ có thể vận chuyển các chất độc hóa học qua hầu hết các màng tế bào sinh học. - Các thành phần hoạt chất trong dạng huyền phù (thể vẩn) hoặc nhũ tương có độc tính hơn là nếu chúng hòa tan trong tá dược lỏng. - Tá dược (đôi khi là các thành phần khí trơ) có thể gây độc, ví dụ súc vật bị ngộ độc bởi chất vận tải hydrocarbon trong thuốc trừ sâu. Việc sử dụng những chất vận tải chưa được kiểm nghiệm (chẳng hạn như kerosence) sẽ gây ngộ độc. - Sự hình thành các bột hút ẩm, huyền phù và nhũ tương ảnh hưởng đến tốc độ đọng (duy trì) các chất độc trên lông và da súc vật và tốc độ hấp thu các chất này qua đường tiêu hóa. Ví dụ: thuốc bảo vệ thực vật gây ngộ độc do có thể đọng lại trên lông và da động vật gây tích lũy một lượng thuốc vượt quá giới hạn cho phép. - Thuốc bột hay nhũ tương không được trộn đều trong quá trình bào chế làm thay đổi nồng độ hoạt chất trong hỗn hợp thuốc. Một phần trong hỗn hợp thuốc có nồng độ hoạt chất cao, phần còn lại nồng độ hoạt chất lại thấp. c. Tương tác hóa học trực tiếp Các hóa chất khi dùng phối hợp trực tiếp có thể tạo dạng kết tủa không tan, làm giảm hoặc độc tính hoặc tác dụng. Những tương tác làm thay đổi thành phần hóa học có thể làm thay đổi độc tính sẵn có của chất độc đó, ví dụ: - Sự thay đổi các anion trong muối đồng (ví dụ như sulfat đồng thành oxyd đồng) có thể thay đổi độc tính của đồng 27 27 - Sự thủy phân các nhóm este của các hợp chất hữu cơ, ví dụ như thuốc trừ sâu organophosphat có thể làm giảm độc tính. d. Liều lượng chất độc Tác dụng của chất độc lên cơ thể phụ thuộc vào liều lượng của chúng. Liều lượng này có thể là: (1) Liều điều trị: lượng chất độc dùng điều trị bệnh; (2) Liều gây độc: gây những trạng thái bệnh lý; (3) Liều chết: gây chết động vật. Độc tính của chất được xác định bởi LD 50 - liều gây chết 50% động vật thí nghiệm. LC 50 (Lethal Concentration 50): Liều gây chết ngạt (tính cho các loại khí độc- mg/m 3 ) 50% động vật trong vòng 4 giờ. ALD (Apperoximathy Lethal Doses): Liều gây độc - thể hiện đủ các dấu hiệu nhiễm độc (nhưng động vật không chết). TED (Toletance Effectiviv Dose): Liều tác động tối đa cơ thể có thể chịu đựng được. * Sự nhắc lại liều độc: Sự nhắc lại liều độc dẫn tới gây độc rõ hơn là sử dụng liều độc chỉ một lần. Khi nhiễm độc lại làm cho chức năng cơ thể khó có thể hồi phục do tổ chức bị tổn hại. Tuy nhiên cũng có trường hợp khi lặp liều gây độc nhiều lần dẫn đến sự điều chỉnh chống lại chất độc (liều á cấp tính) và miễn dịch thực sự. Với các loại độc chất bài tiết nhanh, thì 1 liều độc mạnh có tác dụng gây độc mạnh hơn sự lặp lại liều á cấp tính. Ví dụ ở thỏ với một liều gây độc á cấp tính kéo dài của cyanid có thể không gây độc vì đợc biến đổi thành thiocyanat. 4.2. Các yếu tố thuộc về cơ thể a. Loài động vật Chất độc có thể độc với này mà không độc với loài vật khác. Điều này rất có ý nghĩa trong việc sản xuất thuốc trừ sâu, diệt côn trùng và các chất điều trị hoá học. Ví dụ morphin ít độc đối với gia súc hơn với con người. Gia cầm kháng với nhiều chất độc hơn là gia súc. Ví dụ thuốc trừ sâu DDT có thể gây độc qua tiếp xúc với da, đặc biệt lớp kitin của côn trùng. Đối với gia súc ít độc hơn vì ít hấp thu qua da. Hấp thu chất độc qua đường niêm mạc tiêu hoá ở chó rất nhanh, chỉ cần 1 lượng nhỏ đã gây triệu chứng ngộ độc. Trong gan thỏ chứa 1 ester có thể phá huỷ rất nhanh atropin nên thỏ không bị ngộ độc cà độc dược. Một loại hành tây biến màu đỏ có tác dụng diệt côn trùng, sâu bọ nhưng lại không độc với chuột đồng. Sự mẫn cảm với một số chất độc ở các loài gia súc còn chưa được giải thích rõ. Ví dụ: Morphin gây yên tĩnh thần kinh ở người và chó nhưng lại gây kích thích đối với mèo và các loại gia súc khác. Bê giống Priesishen Kall được ăn 23 - 42 mg Gossypol/kg trọng lượng (chất độc chiết từ hạt bông) đã bị chết. Giống bê Jersey Kalle ăn tới 82 mg/kg P lại không bị ngộ độc. Súc vật nhai lại mẫn cảm với các hợp chất kim loại nặng hơn các loài vật khác (ngựa, chó, mèo, lợn). Liều chết của carbonat chì ở ngựa là 500-700gam nhưng ở trâu, bò chỉ 50gam. Đối với súc vật nhai lại: độc tố thực vật lại ít gây độc hơn so với các loài khác. Ví dụ: trâu, bò cho ăn lá ngón phơi khô từ 25 - 30 gam trong 4 ngày liên tục cũng không bị ngộ độc. Trong khi đó ngựa chỉ ăn 30 gam trong 1 lần là bị chết ngay. Có thể giải thích là hoạt chất gây độc và các glucozid khác trong lá ngón và một số chất độc có nguồn gốc thực vật khác bị phân hủy do quá trình lên men của vi sinh vật trong dạ cỏ. Chất độc bị pha loãng dạ cỏ của động vật có sừng. Súc vật có hệ thần kinh càng phát triển thì càng mẫn cảm hơn với một số chất độc. 28 28 Ví dụ: Liều chết của morphin ở thỏ là 300 - 400mg, nhưng ở người là 6 mg. Như vậy, thỏ có thể chịu đựng được liều độc cao hơn gấp xấp xỉ 70 lần so với người. 5mg atropin gây độc nặng ở người nhưng chó và thỏ ăn với lượng lớn hơn 100 lần (500 mg) vẫn không chết. - Gia súc có sừng rất mẫn cảm với tetracyclin, chloroform và kim loại nặng đặc biệt là thủy ngân. - Ngựa mẫn cảm với độc tố nấm đặc biệt là stachybotrys alternans và dendrodochium toxicum và stibium kalium tartaricum. - Gia cầm mẫn cảm hơn với muối ăn, cyanhydric. - Mèo mẫn cảm với a. carbonic. Korneven (1912) đã sắp xếp thứ tự mẫn cảm của gia súc đối với đa số chất độc như sau: 1: Lừa; 2: La; 3: Ngựa; 4: Mèo; 5: Chó; 6: Lợn; 7: Gia cầm; 8: Trâu, bò; 9: Dê, cừu; 10: Thỏ. - Gia cầm thường ít mẫn cảm hơn với độc tố nấm; chó với dầu crotono; mèo với apomorphin; dê với thuốc lá, hạt thầu dầu; gà với strychnin; thỏ với atropin (Radkevich, 1952). * Đặc điểm giải phẫu ở các loài động vật khác nhau ảnh hưởng đến tác dụng của chất độc - Động vật nhai lại lưu giữ một lượng lớn thức ăn trong dạ cỏ, làm kéo dài thời gian hấp thu chất độc. Độc tính của chất độc giảm do chất độc đã qua chuyển hóa bởi hoạt động của vi sinh vật trong dạ cỏ. Tuy nhiên, quá trình chuyển hóa sinh học trong dạ cỏ cũng có thể hoạt hóa dẫn đến làm tăng độc tính của một số tác nhân gây độc (ví dụ, nitrat chuyển hóa thành nitrit). - Ngựa, chuột, thỏ không có khả năng nôn sinh lý do cấu tạo giải phẫu, vì vậy chất độc lưu giữ trong đường tiêu hóa, gây độc mạnh hơn so với những động vật có thể nôn được. - Những con vật thiếu sắc tố ở da sẽ dễ bị tác động của các chất độc gây nhiễm độc quang học (phototoxicosis). - Hàng rào máu - não ngăn cản chất độc xâm nhập vào trong não. ở một số động vật, hàng rào máu - não kém phát triển, tạo điều kiện cho chất xâm nhập vào não, dẫn đến ngộ độc (ví dụ, ngộ độc ivermertin ở chó Colli). * Đặc điểm chuyển hóa liên quan đến loài và gen ảnh hưởng đến tác dụng của chất độc - ảnh hưởng của chuyển hóa giai đoạn 1: Sự chuyển hóa các chất độc thành chất có độc tính cao hơn giữa các loài là rất khác nhau. ở chó, quá trình chuyển hóa chất diệt loài gặm nhấm fluoroacetate thành fluorocitrate xảy ra nhanh hơn và độc tính của nó lớn hơn gấp 6- 8 lần đối với chuột. ở chuột và cừu chỉ hình thành một lượng rất nhỏ độc tố aflatoxin có hoạt tính sinh học, vì vậy chúng có sức đề kháng với độc tố này tốt hơn so với các loài khác. - ảnh hưởng của chuyển hóa giai đoạn 2: giữa các loài có sự khác nhau của các quá trình chuyển hóa giai đoạn 2, dẫn đến chậm chuyển hóa và chậm thải trừ chất độc. - ở mèo và chuột Gunn sự hình thành glucuronic giảm và do vậy nhiều khả năng bị nhiễm độc các chất như phenol ở nhiều động vật này là cao. [...]... ngộ độc cho gia súc, gia cầm Câu hỏi ôn tập 1 Khái niệm độc chất học và các lĩnh vực nghiên cứu của độc chất học? 2 Đối tượng, nhiệm vụ của độc chất học thú y? 3 Khái niệm chất độc và phân loại chất độc? 4 Khái niệm ngộ độc và phân loại ngộ độc? 5 Trình bày sự xâm nhập của chất độc qua màng tế bào? 33 34 6 Nêu các cách xâm nhập của chất độc vào cơ thể? 7 Giải thích sự phân bố và chuyển hoá chất độc. .. lượng hàng ngày làm giảm độc tính đối với các chất gây ngộ độc cấp tính, được chuyển hóa và bài tiết nhanh Nếu tác nhân gây độc là một chất độc tích lũy, có tác dụng mãn tính, độc tính ít bị ảnh hưởng bởi sự phân nhỏ liều lượng hơn b Khối lượng và nồng độ của chất độc * Khối lượng và nồng độ của chất độc ảnh hưởng đến mức độ và tỷ lệ phơi nhiễm chất độc Một chất có thể gây độc với liều lượng thấp nếu... khi ăn phải chất độc có tính chất kích thích niêm mạc đường tiêu hóa (sulphat đồng…) thì chất độc dễ bị loại thải do nôn Vì vậy ít thấy những súc vật này bị ngộ độc những chất đó - Chất độc nhiễm qua da: súc vật thường bị trúng độc độc tố nọc rắn, côn trùng đốt, các thuốc trị ngoại ký sinh trùng khi bôi, phun lên da - Chất độc bay hơi nhiễm qua đường hô hấp * Vị trí, loại mô hấp thu chất độc có thể... quan, tổ chức? 15 Trình bày các yếu tố cơ thể ảnh hưởng đến tác dụng của chất độc? 16 Trình bày các yếu tố thuộc về chất độc ảnh hưởng đến tác dụng của chất độc? 17 Trình bày các yếu tố môi trường ảnh hưởng đến tác dụng của chất độc? 34 35 Chương II Chẩn đoán và điều trị ngộ độc Nội dung chương 2 bao gồm các kiến thức về các bước chẩn đoán ngộ độc Các biện pháp phòng và điều trị ngộ độc cũng được giải... những chất này 4.3 Các yếu tố môi trường a Đường xâm nhiễm chất độc Chất độc có thể xâm nhiễm vào cơ thể qua miệng, da và đường hô hấp Trong điều trị có thể qua đường tiêm (bắp, dưới da, tĩnh mạch) Đường xâm nhiễm ảnh hưởng đến quá trình chuyển hóa chất độc Chất độc qua miệng và xoang bụng trước tiên là đến gan, trong khi đó chất độc xâm nhập qua đường hô hấp lại tiếp cận trước tiên với phổi - Chất độc. .. chịu được độc cao hơn so với tiểu gia súc vì ở đại gia súc chất độc được pha loãng hơn trong máu dẫn đến tác dụng của chất độc yếu đi Nếu liều gây độc hoặc liều chết của ngựa và trâu, bò là 1 thì lợn sẽ là 1/5 - 1 /20 , chó, dê, cừu là 1/10 - 1 /20 , mèo và chim là 1 /20 - 1/50 (Frohner - Volker) Gia súc béo bị ngộ độc các chất độc tích lũy trong mỡ ở liều cao hơn gia súc gầy f ảnh hưởng của quá trình phân... quá trình chẩn đoán nguyên nhân gây ngộ độc cho súc vật cần lưu ý: - Khi chưa chẩn đoán được nguyên nhân gây độc không nên sử dụng các loại thuốc đối kháng để giải độc - Bảo vệ sức khoẻ cộng đồng, tránh những chất độc tồn đọng trong chuỗi thức ăn thông qua việc khẳng định được chất cụ thể gây độc - Xác định trách nhiệm và tránh được thiệt hại do ngộ độc, nhiễm độc gây ra 1 .2 Chẩn đoán ngộ độc Ngộ độc. .. thể ảnh hưởng đến độc tính của chất độc 31 32 - Khả năng hấp thu qua các vùng da khác nhau của cơ thể là khác nhau Ví dụ, vùng da mỏng nhiều mạch máu như vùng bẹn dễ hấp thu chất độc hơn những vùng da dầy hoặc vùng da bị sừng hóa - Tiêm vào vùng có nhiều mạo mạch sẽ thúc đẩy quá trình hấp thu chất độc - Sự tích lũy trong mô liên kết và kho dự trữ mỡ làm chậm quá trình hấp thu chất độc * Sự Phân nhỏ... đường thải trừ chất độc? 9 Nêu khái niệm chất ưa điện tử (Electrophile) và tác hại của nó? 10 Nêu khái niệm gốc tự do (Free radical) và tác hại của nó? 11 Nêu khái niệm chất ái nhân (Nucleophile) và tác hại của nó? 12 Nêu khái niệm chất phản ứng oxy hóa khử (Redox) và tác hại của nó? 13 Trình bày cơ chế gây độc đặc trưng trên cơ quan, tổ chức của chất độc? 14 Giải thích ảnh hưởng của chất độc đến các.. .29 - Quá trình liên hợp với acid sulfuric của các chất độc ở lợn xảy ra yếu hơn so với ở các loài vật khác - Acid mercapturic ít được hình thành ở chuột lang - Không thấy có quá trình acetyl hóa các hợp chất amin thơm ở chó b Cá thể Cá thể trong cùng loài có thể phản ứng khác nhau với chất độc Tác dụng gây độc được xác định theo đáp ứng của cơ thể đối với chất độc - Dị ứng: là kết . của độc chất học? 2. Đối tượng, nhiệm vụ của độc chất học thú y? 3. Khái niệm chất độc và phân loại chất độc? 4. Khái niệm ngộ độc và phân loại ngộ độc? 5. Trình bày sự xâm nhập của chất độc. Bản chất vật lý và hoá học của chất độc Bản chất vật lý và cấu tạo hoá học của chất độc có ảnh hưởng đến tác dụng gây độc của chất đó. Ví dụ: hợp chất trioxit arsenic As 2 O 3 dạng kết tinh. nó: H 2 O 2 catalase 2H 2 O + 3 O 2 Catalase vận chuyển H 2 O 2 thành 2 chất hoàn toàn vô hại là nước và oxy tam bội. Nhưng catalase chỉ thể hiện tác dụng xúc tác khi nồng độ H 2 O 2 lớn