YẾU tố HOẠI tử u ALPHA (TNF anpha) và NHỒI máu não

14 793 0
  • Loading ...
1/14 trang

Thông tin tài liệu

Ngày đăng: 24/07/2014, 01:57

I. ĐẠI CƯƠNG VỀ TNFα1. Sinh học phân tử của TNFαTNFα là một polypeptid có trọng lượng phân tử gần 17kDa, có ở dạng dimer, trimer hoặc pentamer tuỳ vào loại và phương pháp tách chiết. Những nghiên cứu in vitro đã chỉ ra rằng ở chuột, thỏ và người, polypeptid được sản xuất như một tiền hormon không hoạt động.TNFα của người bao gồm 157 acid amin, ngược lại polypetid của nó thêm 16 acid amin nữa.Gen TNFα khu trú ở nhánh ngắn của nhiễm sắc thể 6 gần vùng gen của lymphotoxin được gọi là TNFb, và những gen mã hóa kháng nguyên hòa hợp tổ chức.TNFα được sản xuất chủ yếu bởi đại thực bào sau đó đi vào máu rồi đến các mô và cơ quan khác, TNFα còn được tổng hợp trong các tế bào giết tự nhiên (NK), các tế bào u hắc tố và một vài dòng tế bào ung thư. ARNm của TNFα cũng đã được người ta xác định trong bạch cầu hạt, các lympho bào B, T và các tế bào sừng. Sự tổng hợp và bài tiết TNFα được kích thích chủ yếu bởi các độc tố vi khuẩn do hoạt hóa các thụ thể CD14 và CD18. Ngày nay, người ta cũng đã xác định TNFα tiết ra từ tế bào mô mỡ, từ các vi tế bào đệm, các sao bào và từ nội mạc mạch máu. YẾU TỐ HOẠI TỬ U ALPHA (TNF-α) VÀ NHỒI MÁU NÃO Nguyễn Hải Thủy, Hoàng Khánh, Nguyễn Đình Toàn Trường Đại Học Y Dược Huế SUMMARY TNF-α AND ISCHEMIC STROKE TNF-α is a multifactorial cytokine mainly involved in inflammatory and immune reactions. Macrophages and monocytes are the major source of TNF-α, but also activated microglia, astrocytes and ischemic neurons can produce this cytokine. Several studies have indicated that tumor necrosis factor alpha (TNF-α), together with other proinflammatory cytokines such as interleukin (IL)-1b, IL-6 and IL-8, may play a role in the development of central nervous system (CNS) injury following focal ischemia. Several experimental studies demonstrated that TNF-α has detrimental effects in cerebral ischemia. Mechanisms by which TNF-α could potentiate ischemic injury are probably multiple, since TNF-α increases capillary permeability, upregulates expression of adhesion molecules, increases leukocytes adhesion to endothelium and their leakage through blood vessel walls, and induces synthesis of prostaglandins . On the other hand, other studies suggested a protective role of TNF-α in ischemic injury. Although conflicting, these findings confirm a key role of TNF-α in the complex network of molecular events that characterizes the devel- opment of ischemic injury. Likewise, results of studies conducted in humans to evaluate the increase, the relationship and the effects of TNF-α in cerebral ischemic tissue remain controversial. To further investigate this issue, the present study was designed to monitor serum TNFα levels in acute ischemic stroke patients and to correlate TNF-α concentrations with the extent of brain damage and degree of neurological impairment. I. ĐẠI CƯƠNG VỀ TNF-α 1. Sinh học phân tử của TNF-α TNF-α là một polypeptid có trọng lượng phân tử gần 17kDa, có ở dạng dimer, trimer hoặc pentamer tuỳ vào loại và phương pháp tách chiết. Những nghiên cứu in vitro đã chỉ ra rằng ở chuột, thỏ và người, polypeptid được sản xuất như một tiền hormon không hoạt động.TNF-α của người bao gồm 157 acid amin, ngược lại polypetid của nó thêm 16 acid amin nữa.Gen TNF-α khu trú ở nhánh ngắn của nhiễm sắc thể 6 gần vùng gen của lymphotoxin được gọi là TNFb, và những gen mã hóa kháng nguyên hòa hợp tổ chức. TNF-α được sản xuất chủ yếu bởi đại thực bào sau đó đi vào máu rồi đến các mô và cơ quan khác, TNF-α còn được tổng hợp trong các tế bào giết tự nhiên (NK), các tế bào u hắc tố và một vài dòng tế bào ung thư. ARNm của TNF-α cũng đã được người ta xác định trong bạch cầu hạt, các lympho bào B, T và các tế bào sừng. Sự tổng hợp và bài tiết TNF- α được kích thích chủ yếu bởi các độc tố vi khuẩn do hoạt hóa các thụ thể CD 14 và CD 18 . Ngày nay, người ta cũng đã xác định TNF-α tiết ra từ tế bào mô mỡ, từ các vi tế bào đệm, các sao bào và từ nội mạc mạch máu. Hình 1.4. Cấu trúc phân tử của TNF-α 2. Sinh học phân tử của thụ thể TNF-α Giống như những cytokine khác, TNF-α ảnh hưởng tới các tế bào đích qua trung gian những thụ thể đặc hiệu. Cho đến nay người ta xác định được 2 loại thụ thể là p75 và p55. Phản ứng của TNF-α với những thụ thể này làm hoạt hóa protein kinase hay tyrosin kinase và protein G sau đó chuyển giao kích thích này đến cấu trúc nhân. Trong nhân tế bào có sự hoạt hóa hàng loạt những yếu tố sao mã đối với protein điều hòa và các enzym cũng như tăng cường tổng hợp một số protein và cytokine. Tác dụng sinh học sau đó của TNF-α tùy thuộc vào từng loại tế bào đích và sự phối hợp với các cytokine khác như là IL-1 và IL-6 . Các cytokine kích thích sản xuất các protein trong đoạn cấp và sau đó tăng cường hiện tượng thực bào, kìm hãm hoạt động của các enzym phân hủy protein và một vài quá trình đề kháng.Thông qua sự tương tác với thụ thể xuyên màng mà TNF có thể kiểm soát sự sống còn hay làm chết tế bào thần kinh theo chương trình. Trọng tâm của các tác dụng đối ngược này là kết quả của sự hoạt hoá protein NF-κB. Hoạt hoá TNF qua thụ thể TNFR1 dẫn đến hiện tượng chết tế bào theo chương trình, ngược lại nếu TNF hoạt hoá qua thụ thể TNFR2 lại có tác dụng bảo vệ tế bào thần kinh qua con đường NF-κB. Thụ thể TNFR1 có mặt ở hầu hết các mô trong khi đó thụ thể TNFR2 được điều hoà chặt chẽ và kết hợp chủ yếu với hệ miễn dịch. Thụ thể type 2 chỉ được hoạt hoá bởi TNF màng trong khi thụ thể type 1 được hoạt hoá bởi cả TNF màng và TNF hoà tan. II. KHÁI NIỆM VỀ VIÊM TRONG TỔN THƯƠNG NÃO Cho đến cuối thập niên trước, não vẫn còn được xem như là một tổ chức đặc quyền miễn dịch (immune privileged site) nghĩa là không bị xâm nhập của hiện tượng viêm và không bị tác động của các đáp ứng miễn dịch và viêm hệ thống. Não đáp ứng với các tác nhân gây bệnh hoàn toàn khác với các cấu trúc khác. Ví dụ trong phù não, hiện tượng phù chỉ giới hạn trong hộp sọ, tuy nhiên hiện tượng phù này có thể nặng thêm do yếu tố bệnh nguyên đi kèm làm tăng áp lực nội sọ như trong trường hợp nhồi máu não, tổn thương não do chấn thương Não đáp ứng với nhiễm trùng và với viêm cũng hoàn toàn khác với các mô khác. Chẳng hạn bạch cầu tăng nhanh trong nhiều tổ chức khi viêm, trong lúc đó thì tăng rất chậm và ít trong não. Mặc dù có sự khác biệt đáng kể trong đáp ứng viêm của não so với các tổ chức khác của cơ thể, não cũng có một số biểu hiện quan trọng trong trường hợp viêm. Trong khi sự xâm nhập bạch cầu có thể chậm trong đáp ứng của tổn thương cấp thì sự hoạt hóa các vi tế bào đệm của não và tiết các chất trung gian viêm lại xảy ra nhanh chóng trong vòng vài phút đến vài giờ. Các biểu hiện chính của viêm hệ thần kinh trung ương: - Hoạt hóa mô đệm. - Phù não. Đáp ứng pha cấp hệ thống với viêm toàn thể và tổng hợp protein pha cấp: - Hoạt hóa bổ thể. Ví dụ: yếu tố phản vệ, phức hợp tấn công màng. - Tổng hợp các chất trung gian của viêm. Ví dụ: các cytokine, các gốc tự do, các prostaglandin. - Tăng tiết các phân tử kết dính. - Xâm nhập các tế bào miễn dịch. 1. Cơ chế của đáp ứng viêm trong bệnh lý hệ thần kinh trung ương Hiện tượng viêm đóng vai trò quan trọng trong sự hình thành và tiến triển của các bệnh lý hệ thần kinh trung ương dù là tổn thương cấp hay mạn. Cơ chế chủ yếu của hiện tượng viêm trong các bệnh lý này là sự hoạt hóa vi tế bào đệm làm giải phóng các cytokine tiền viêm, từ đó làm phá vỡ hàng rào máu não gây xâm nhập các bạch cầu đơn nhân và các đại thực bào, tăng di chuyển các phân tử kết dính và tất cả các cơ chế này làm cho tổn thương não lan rộng. Do đó, đích đến của nhiều nghiên cứu là can thiệp vào các cơ chế này để làm giảm tiến triển của bệnh mà cụ thể là ức chế hoạt hóa các tế bào đệm, giảm xâm nhập bạch cầu và các phân tử kết dính, kháng NO, kháng iNOS, kháng COX2 và kháng cytokine như IL-1 và TNFα. Cytokine có mặt trong hệ thần kinh trung ương qua các con đường sau: - Xâm nhập qua hàng rào máu não từ các tổ chức miễn dịch ngoại vi hoặc khởi phát các tín hiệu thông qua gắn với các thụ thể nội bào mạch máu. - Được tiết ra từ các tế bào mô đệm (các tế bào hình sao và vi tế bào đệm). Trong hệ thần kinh trung ương, các cytokine gia tăng đáp ứng với nhiều tổn thương trong đó có tổn thương do nhồi máu não. Đáp ứng viêm bao gồm hoạt hóa sớm các tế bào mô đệm nhằm loại trừ hoặc di chuyển các tác nhân sinh bệnh và làm giảm tiến triển tổn thương. Tuy nhiên, các đáp ứng viêm không được kiểm soát lại làm thúc đẩy hoặc làm nặng thêm tiến trình tổn thương. 2. Đáp ứng viêm đối với thiếu máu não cục bộ 2.1. Viêm bản chất tế bào và không tế bào Viêm tế bào được khởi đầu bằng thiếu máu tại khoảng tiếp xúc giữa máu và các tế bào nội mạch của vi mạch. Các nhà nghiên cứu đã chứng minh các bạch cầu hạt tham gia sớm trong đáp ứng của vi mạch não đối với thiếu máu cục bộ và nhanh chóng đi vào khu vực thiếu máu trong mô não, tiếp theo là các bạch cầu đơn nhân. Chuyển động khởi đầu của các tế bào viêm không cố định vào hệ thống thần kinh trung ương đòi hỏi sự có mặt nhanh chóng của các thụ thể kết dính bạch cầu (P selectin, phân tử kết dính gian tế bào 1 [ICAM-1], và E selectin) trên biểu mô vi mạch và những thụ thể đối lập (như là b2 integrin CD18) trên các bạch cầu. Thêm vào đó, các vi mạch não nhanh chóng đưa ra các kháng nguyên hoạt động khác sau khi thiếu máu cục bộ. Thiếu máu làm cho những tế bào bản chất mạch máu và không mạch máu sản sinh ra cytokine và chemokine, những chất này hoạt hóa các tế bào viêm và tế bào nội mạc và có thể trực tiếp gây độc thần kinh. Cytokine tiết quá mức, chồng chéo và hiệu quả tác động này có thể vừa có lợi vừa có hại. Phần lớn những tế bào trong não bị thiếu máu (những tế bào nội mạc, các đại thực bào quanh mạch, vi tế bào đệm, các tế bào sao và các nơ-ron) đều có thể tiết interleukin 1 (IL-1) và yếu tố hoại tử u α (TNFα). Dưới tác động của các cytokine tế bào nội mạc sẽ sản sinh ra ICAM-1 và E selectin. Hơn nữa, IL-1 và TNFα có thể trực tiếp gây chết tế bào, đặc biệt nếu tổng hợp protein bị ức chế. Các nhà nghiên cứu đã chỉ ra rằng IL-1 có thể gây ra thoái hóa thần kinh và làm lan rộng tổn thương não cục bộ khi gây tắc động mạch não giữa ở chuột 2.2. Viêm và huyết khối Sơ đồ 1.5. Cơ chế đáp ứng viêm trong nhồi máu não. Dưới tác dụng của các chất trung gian gây viêm, bề mặt nội mạc trở nên hoạt hóa dễ gây tiền huyết khối (prothrombotic) như đã thấy trong nuôi cấy tế bào thực nghiệm. IL-1 và TNFα có thể gây ra hoạt hoá chất trợ đông vi mạch, ức chế hệ thống thrombomodulin- protein C-protein S và ức chế phân hủy fibrin. Thoái hóa hàng rào thấm vi mạch làm cho huyết tương tiếp xúc với yếu tố mô quanh mạch dẫn đến lắng đọng fibrin quanh mạch và gây huyết khối. Tiểu cầu, fibrin và các bạch cầu đa nhân có thể kết tập bên trong các vi mạch. Tổng hợp prostaglandin và leukotriene có thể góp phần gây tổn thương thiếu máu ở nhiều mức độ.Thiếu máu gây hoạt hóa phospholipase A2 của tế bào đệm hình sao và vi tế bào đệm. Sản phẩm tiếp theo của hoạt hóa phospholipase A2 có thể gây tổn thương do co mạch, gây hoạt hóa tiểu cầu và sinh ra yếu tố hoạt hóa tiểu cầu. Yếu tố hoạt hóa tiểu cầu cũng góp phần làm tăng nhiễm độc thần kinh. Nhồi máu não làm khởi phát các đáp ứng viêm do sự hiện diện của các tế bào hoại tử, sự tăng sinh các nhóm oxy hoạt hoá và tăng sản xuất các cytokine thậm chí ở mức tế bào thần kinh. Các yếu tố này làm hoạt hoá các vi tế bào đệm dẫn đến tăng tiết các cytokine làm tăng quá mức các phân tử kết dính trong cấu trúc thành mạch não. Các chemokine có tác dụng hoá hướng động tế bào viêm đến vùng não bị nhồi máu. Các phân tử kết dính làm tăng kết dính các bạch cầu trong máu vào nội mạc mạch máu và tăng thấm vào nhu mô não. Một khi đã vào máu, các bạch cầu đã hoạt hoá và vi tế bào đệm sẽ tăng tiết nhiều chất trung gian của viêm như matrix metalloproteinase (MMPs), oxit nitrit tổng hợp (iNOS) nguồn gốc tăng sinh của NO, các cytokine và các nhóm oxy hoạt hoá dẫn đến phù não, xuất huyết và cuối cùng là chết tế bào. MMPs còn làm phá vỡ cấu trúc cơ chất ngoại bào là cơ chế mấu chốt của trong phù não và xuất huyết não. III. TNF-α VÀ NHỒI MÁU NÃO Năm 1968, Gale A Granger từ đại học University of California, Irvine, báo cáo về một chất gây độc tế bào tiết ra từ tế bào lympho và đặt tên là lymphotoxin (LT). Bảy năm sau đó, năm 1975, Tiến sỹ Lloyd J. Old từ trung tâm ung thư Memorial Sloan-Kettering, New York mô tả một yếu tố gây độc tế bào khác được tiết ra từ đại thực bào và gọi tên là yếu tố hoại tử u (TNF). Cả hai yếu tố trên đều có một điểm chung là diệt các tế bào L929 của ung thư biểu mô liên kết sợi ở chuột và sau này được gọi chung là yếu tố hoại tử u α (TNFα) . TNFα là một cytokine tiền viêm đa chức năng thuộc siêu họ cytokine. TNFα hoạt hóa các con đường tín hiệu cho sự sống sót tế bào, chết tế bào theo chương trình, đáp ứng viêm và biệt hóa tế bào. TNFα hoạt hóa đáp ứng tế bào qua hai thụ thể là TNFR1 (thụ thể yếu tố hoại tử u 1) và TNFR2 (thụ thể yếu tố hoại tử u 2). TNFR1 được hoạt hóa ở hầu hết các tế bào mô bằng cách gắn với TNFα trong khi đó TNFR2 chủ yếu bộc lộ ở các tế bào miễn dịch và được hóa hoạt bởi cả TNFα và TNFβ. Hiện tượng viêm là một trong những cơ chế bệnh sinh quan trọng của tổn thương tế bào não đặc biệt là trong nhồi máu não cấp và TNF-α một trong những cytokine đóng vai trò quan trọng của tiến trình này. 1. TNFα trong hệ thần kinh trung ương TNFα là một cytokine tiền viêm có vai trò trong nhiều bệnh lý như viêm khớp dạng thấp, viêm cột sống dính khớp, hen phế quản, ung thư và các bệnh lý thoái hóa thần kinh như bệnh Parkinson, bệnh Alzheimer. Sự tổng hợp và tiết TNFα được kiểm soát bởi enzyme chuyển TNFα (TNFα converting enzyme: TACE). TNFα gắn với hai thụ thể xuyên màng là TNFR1 và TNFR2 để thực hiện tất cả các hoạt động của nó. Mặc dù TNFR1 phân bố rộng hơn nhưng cả TNFR1 và TNFR2 đều có mặt trong tất cả các loại tế bào ngoại trừ hồng cầu. Sự sản xuất và tiết TNFα là một tiến trình kết hợp cả hệ miễn dịch thần kinh và hệ miễn dịch ngoại biên. Hệ miễn dịch trong não gồm cả các vi tế bào đệm và khi bị hoạt hóa sẽ tiết ra nhiều yếu tố có tác dụng bảo vệ tế bào thần kinh đồng thời cũng tiết ra nhiều chất có vai trò đẩy nhanh sự chết theo chương trình của tế bào thần kinh mà một trong số đó là TNFα. Người ta đã chứng minh khi vi tế bào đệm bị kích thích quá ngưỡng như trong trường hợp bị chấn thương sọ não hoặc trong nhồi máu não sẽ gây ra một sự tiết quá mức TNFα sẽ làm đẩy nhanh tiến trình chết theo chương trình của tế bào thần kinh. Cũng vậy, hiện tượng viêm cũng làm chết tế bào não đã được chứng minh qua một số bệnh lý thần kinh như Parkinson, bệnh Alzheimer, xơ cứng rải rác và xơ cứng cột bên teo cơ. 2. TNFα trong nhồi máu não TNFα là một cytokine được nghiên cứu nhiều nhất đặc biệt trong tổn thương do nhồi máu não. Trong não bình thường TNFα không có hoặc chiếm nồng độ rất thấp nhưng khi có tổn thương não đặc biệt là sau nhồi máu não thì nó tăng tiết rất nhanh Sự gia tăng nồng độ của TNFα trong huyết thanh tương quan với mức độ nặng của tổn thương nhồi máu. Cơ chế gây tổn thương của TNFα trong nhồi máu não là làm ức chế bắt giữ glutamat của các tế bào hình sao, thúc đẩy tiết ICAM-1, tăng biểu lộ MMP dẫn đến phá vỡ hàng rào máu não và thúc đẩy xâm nhập của các bạch cầu viêm TNFα hoạt động bằng cách gắn vào hai thụ thể của nó (thụ thể p55 và p75). Cả hai thụ thể này đều được tăng tiết trong nhồi máu não. Các tác dụng sinh học của TNFα bao gồm gây độc tế bào, tăng tiết ArAc và đáp ứng viêm qua vai trò của thụ thể p55 chứa khoảng chết (death domain). Chức năng của thụ thể p75 hiện vẫn còn chưa rõ. Một vài nghiên cứu cho rằng nó có vai trò trong cơ chế bảo vệ sau tổn thương. Các thụ thể TNFα tăng biệt hóa mạnh sau tổn thương nhồi máu. Thụ thể p55 (chứa khoảng chết) tăng trong vòng 6h trong khi thụ thể p75 tăng sau 24h kể từ khi bị tổn thương nhồi máu. Sự gia tăng bộc lộ thụ thể TNFα p75 được thấy trong trường hợp tắc động mạch não giữa kéo dài. Người ta cho rằng sự bộc lộ của thụ thể này khu trú ưu thế ở vi tế bào đệm và đại thực bào trong khoảng thời gian 1-10 ngày, đạt đỉnh vào ngày thứ 5. Tuy vậy, không có một kết luận cụ thể nào về vai trò và chức năng của của thụ thể p75 Nhiều nghiên cứu đã chứng minh vai trò có hại của TNFα trên nhồi máu não thực nghiệm. TNFα gắn protein là một protein hòa tan được sản xuất từ sự tách TNFα ngoại bào gắn thụ thể màng và là một chất ức chế tín hiệu TNFα nội sinh. Sự hoạt hóa của TNFα có thể bị ngăn chặn nếu dùng kháng thể trung hòa đặc hiệu TNFα (TNFα ab) hoặc TNFα gắn protein. Sử dụng TNFα ab hoặc TNFα gắn protein làm giảm nồng độ TNFα trong giai đoạn cấp của nhồi máu não cho thấy có tác dụng có lợi. Trên thực nghiệm cho thấy, ở chuột chuyển gen gây thiếu TNFα thể tích ổ nhồi máu giảm nhiều so với chuột hoang dã. Trong khi đó nếu chuyền TNFα thì sẽ làm tăng nhanh thể tích ổ nhồi máu não. Một số nghiên cứu trên chuột thực nghiệm cho rằng nếu dùng TNFα trước khi gây tắc động mạch não giữa sẽ làm giảm tổn thương nhồi máu còn nếu dùng TNFα sau khi đã có tổn thương não thì làm cho ổ tổn thương càng lan rộng thêm. TNFα được cho là làm tăng sản sinh các nhóm oxy phản ứng (reactive oxygen species: ROS), tăng hoạt hóa sao chép yếu tố NFκB và tăng tiết manganese superoxide dismutase (Mn-SOD) đặc biệt là trong các tế bào não bị tổn thưong làm gia tăng tình trạng tổn thương não. 3. Điều hòa sự tiết TNFα trong hệ thần kinh trung ương sau nhồi máu não Một trong những chỉ điểm đầu tiên của TNFα trong vai trò là chất trung gian ở bệnh nhân nhồi máu não là mối tương quan giữa nồng độ của nó và mức độ tổn thương của nhồi máu não. Phân tích bằng phương pháp PCR ở chuột sau khi gây tắc động mạch não giữa cho thấy TNFα mRNA tăng 3h sau nhồi máu não và kéo dài đến 24h ở bán cầu não cùng bên với động mạch bị tắc. TNFα tăng tiết không chỉ ở mức neuron nhưng còn ở các tế bào hình xơ, vi tế bào đệm, đám rối mạch mạc, các tế bào nội mạc và các bạch cầu đa nhân. TNFα được sản xuất bởi các tế bào nhu mô não có thể có tác dụng có lợi trong một số thời điểm nhất định. Trong giai đoạn hồi phục, người ta nhận thấy TNFα vẫn tăng cao, điều này cho thấy TNFα có thể có vai trò trong tái tạo mô sau tổn thương não cấp. Sự gia tăng TNFα ở trong máu và trong dịch não tủy cũng được thấy ở bệnh nhân tại thời điểm 24h, 1 tuần và 2 tuần sau nhồi máu não và sự gia tăng nồng độ này tương quan với thể tích ổ nhồi máu cũng như mức độ trầm trọng của tổn thương thần kinh Mặc dù sự gia tăng nồng độ TNFα ở máu ngoại vi và dịch não tủy rất rầm rộ nhưng tổn thương phá vỡ hàng rào máu não lại rất tối thiểu ở hầu hết bệnh nhân (được xác định qua tỷ lệ albumin dịch não tủy/albumin huyết thanh). Điều này được lý giải do vai trò của các tế bào viêm trong vi tuần hoàn giúp đưa TNFα ra máu ngoại biên. Cụ thể hơn trong nhồi máu não, người ta đã chứng minh TNFα tăng gấp 3 lần khi kích thích các tế bào máu trong khoảng thời gian từ ngày thứ nhất đến ngày thứ 90 sau nhồi máu não. Sự gia tăng các cytokine tiền viêm trong vi tuần hoàn ngoài hàng rào máu não sau nhồi máu não cũng tương tự như trong trường hợp viêm phổi sau hen phế quản. Trong trường hợp này do tăng tính thấm qua hàng rào máu - phế nang nên làm cho tình trạng viêm lan rộng dẫn đến viêm phổi thùy. Hình 1.5. Sự xuyên thấm của TNFα qua hàng ráo máu não 4. Các thụ thể TNFα và sự điều hòa của chúng sau nhồi máu não - các con đường chết theo chương trình và bảo vệ tế bào. TNFR1 (p55) và TNFR2 (p75) là các thụ thể cytokine type 1 điều hòa các chức năng sinh học riêng biệt của TNFα. TNFR1 chứa khoảng chết trong đoạn cuối của bào tương mà không có ở TNFR2. Vai trò của TNFR1 gần đây đã được làm sáng tỏ hơn và được báo cáo trong nhiều nghiên cứu . TNFR1 có 3 đoạn bào tương chính: đoạn thu nhận (TRID), đoạn myelin hóa mạch trung tính (NSD) và khoảng chết (DD). TRID là yếu tố cần thiết cho các thụ thể thu nhận và khởi xướng cho sự chết theo chương trình. NSD là vị trí nơi các yếu tố kết hợp với myelin hóa mạch trung tính tương tác với các thụ thể dẫn đến sản xuất ra ceramide và hoạt hóa caspase 3. DD là vị trí gắn của TNFR kết hợp khoảng chết (TRADD) thu nhận các thụ thể protein thích ứng tương tác protein (RIP), TNFα kết hợp yếu tố 2 (TRAF-2) và với Fas kết hợp đoạn chết (FADD). Từ đó các con đường tín hiệu được chia ra. Sự kết hợp của FADD với pro-caspase 8 dẫn đến chết theo chương trình. Trong khi sự kết hợp của TRAF-2 với chất ức chế bào tương của protein chết theo chương trình là tín hiệu sống còn do hoạt hóa chuyển dạng của NFkB . Chết theo chương trình Sống còn Hình 1.6. Cấu trúc phân tử các thụ thể của TNF-α. Các thụ thể TNFα được phân bố chuyên biệt theo vùng. Ở chuột, TNFα gắn nhiều nhất là ở thân não và ít nhất là ở tiểu não. Hai loại thụ thể của TNFα định khu tại các vị trí hoàn toàn khác nhau trong cùng một tế bào. Ở tế bào nội mạc tĩnh mạch rốn người, TNFR2 chủ yếu hiện diện trên bề mặt tế bào, trong lúc đó TNFR1 khu trú chủ yếu ở thể Golgi và có ít ở bề mặt tế bào cũng như ở trong bào tương. Sự phân bố khác nhau của 2 thụ thể TNFα góp phần quan trọng trong sự vận chuyển TNFα. 5. TNFα: chất trung gian của nhồi máu cục bộ não Tác dụng gây độc và vai trò chất trung gian của TNFα trong nhồi máu não liên quan đến nhiều cơ chế: TNFα làm tăng tính thấm qua hàng rào máu não và làm co mạch máu nhu mô não từ đó làm nặng thêm tổn thương não và đây được xem là cơ chế gây hại trực tiếp của TNFα trên hệ thống mao mạch. TNFα làm tăng tính thấm mao mạch và làm mở hàng rào máu não do làm tăng sản xuất cơ chất gây độc metaloproteinkinase rất sớm sau nhồi máu não. TNFα còn gây nên tổn thương myelin và các tế bào ít nhánh và tăng tân sinh tế bào hình sao từ đó góp phần vào sự hủy myelin và phản ứng đệm hóa tế bào não trong quá trình tổn thương não. Cộng thêm vào đó, TNFα hoạt hóa nội mạc làm kết dính bạch cầu và các hoạt động tiền đông máu như làm tăng các yếu tố mô, yếu tố von Willebrand và yếu tố hoạt hóa tiểu cầu, từ đó làm tổn thương nặng nề thêm tình trạng nhồi máu . Sự gia tăng TNFα ở não và ở máu ngoại vi trong đáp với lipopolysaccharide góp phần làm tăng hiện tượng tắc mạch não và xuất huyết não và có thể góp phần vào việc làm tăng nguy cơ cũng như tăng tính nhạy cảm với đột quỵ trên chuột thực nghiệm gây tăng huyết áp . Cuối cùng, TNFα đóng một vai trò then chốt trong tiến trình viêm. TNFα hoạt hóa bạch cầu đa nhân trung tính, làm tăng bạch cầu, hoạt hóa các phân tử kết dính tế bào nội mạc, tăng kết dính bạch cầu vào thành mạch và sau đó là thâm nhập vào não. Rõ ràng, hiện tượng tăng kết dính thành mạch của bạch cầu trong nhồi máu não làm nặng thêm tình trạng tắc mạch. Bên cạnh đó, sự vận chuyển qua mao mạch của bạch cầu sau nhồi máu cũng góp phần làm gia tăng tình trạng tắc nghẽn vi mạch. Dựa vào cơ chế này mà việc điều trị nhồi máu não bằng các chất trung hòa bạch cầu đa nhân trung tính và ức chế bạch cầu kết hợp với các phân tử kết dính đã cho thấy hiệu quả qua nhiều nghiên cứu thực nghiệm. TNFα còn kích thích tiết các tác nhân gây co mạch dẫn đến làm giảm lưu lượng máu não, làm nặng thêm tình trạng thiếu máu ở mô não bị nhồi máu. TNFα còn làm tăng thể tích ổ nhồi máu não qua nhiều cơ chế khác nhau bao gồm hình thành cục máu tắc, làm tăng tiết endothelin 1 và NO. Tóm lại: Thông qua các thụ thể của nó, TNFα có khả năng thấm trực tiếp qua hàng rào máu não và đặc biệt trong trường hợp nhồi máu não thì TNFα xuyên qua hàng rào máu não dễ dàng hơn do hiện tượng tổn thương phá vỡ hàng rào máu não, từ đó gây tổn thương não qua hoạt hóa các vi tế bào đệm làm tiết ra nhiều yếu tố gây chết tế bào não. Vì thế, TNFα có thể được coi là một chìa khóa chính trong tiến trình tổn thương não do nhồi máu, do đó TNFα là một chất chỉ điểm quan trọng của tổn thương nội mạc mạch máu cũng như là chất chỉ điểm của tiến trình thoái hóa thần kinh. IV. CÁC NGHIÊN CỨU VỀ TNFα TRONG NHỒI MÁU NÃO CẤP [...]... một y u tố tiên lượng ở bệnh nhân nhồi m u não cấp Marc Ribo trong một nghiên c u khác trên 77 bệnh nhân NMN được đi u trị bằng ti u sợi huyết cho thấy có đến gần 8% bệnh nhân chuyển dạng xuất huyết sau đi u trị và tất cả những bệnh nhân này đ u có nồng độ PAI-1 trong huyết tương 14pg/ml kết hợp chặt chẽ một cách độc lập với tình trạng nặng trên lâm sàng (OR 511; 95% CI: 17-49,37; p . làm giảm l u lượng m u não, làm nặng thêm tình trạng thi u m u ở mô não bị nhồi m u. TNFα còn làm tăng thể tích ổ nhồi m u não qua nhi u cơ chế khác nhau bao gồm hình thành cục m u tắc, làm. ti u c u và sinh ra y u tố hoạt hóa ti u c u. Y u tố hoạt hóa ti u c u cũng góp phần làm tăng nhiễm độc thần kinh. Nhồi m u não làm khởi phát các đáp ứng viêm do sự hiện diện của các tế bào hoại. dính các bạch c u trong m u vào nội mạc mạch m u và tăng thấm vào nhu mô não. Một khi đã vào m u, các bạch c u đã hoạt hoá và vi tế bào đệm sẽ tăng tiết nhi u chất trung gian của viêm như matrix
- Xem thêm -

Xem thêm: YẾU tố HOẠI tử u ALPHA (TNF anpha) và NHỒI máu não, YẾU tố HOẠI tử u ALPHA (TNF anpha) và NHỒI máu não, YẾU tố HOẠI tử u ALPHA (TNF anpha) và NHỒI máu não

Từ khóa liên quan

Gợi ý tài liệu liên quan cho bạn