Nghiên cứu sự đột biến gene k RAS và mối liên quan đột biến gene k RAS với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh ung thư đại trực tràng

137 437 2
  • Loading ...
1/137 trang
Tải xuống

Thông tin tài liệu

Ngày đăng: 24/07/2014, 01:40

ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư (UT) là một trong những nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên thế giới, bệnh có xu hướng ngày càng gia tăng. Dựa trên ước tính tình hình ung thư toàn cầu năm 2008 (GLOBOCAN 2008), trên thế giới có khoảng 12.700.000 trường hợp UT và 7.600.000 trường hợp tử vong do UT trong năm 2008 75. Ung thư đại trực tràng (UTĐTT) là nguyên nhân gây tử vong cao hàng thứ 3 trong các tử vong do UT nói chung. Theo Hiệp hội phòng chống UT quốc tế (Union for International Cancer Control UICC), ước tính trên thế giới mỗi năm có khoảng 1.000.000 trường hợp UTĐTT mới được phát hiện và khoảng hơn 500.000 người chết vì căn bệnh này 36. Tỉ lệ mắc bệnh giữa các vùng miền, các châu lục có sự khác nhau. Ở Việt Nam, UTĐTT đứng thứ 5 sau các UT của dạ dày, phổi, vú và vòm họng. Trong UT đường tiêu hóa thì UTĐTT đứng thứ 2, sau UT dạ dày. Theo thống kê của Bệnh viện K Hà Nội, tỉ lệ mắc UTĐTT là 9% tổng số bệnh nhân (BN) UT nói chung. Tuy nhiên, so với các UT của đường tiêu hóa thì UTĐTT là loại có tiên lượng tốt nhất 1, 8, 18, 19. Cơ chế hình thành và phát triển của UTĐTT là do biến đổi và tích lũy các gene trong tế bào của niêm mạc đại trực tràng (ĐTT). Sự tích lũy dần các biến dị di truyền thường phải trải qua nhiều năm (từ 10 20 năm), và điều này phù hợp với các nghiên cứu dịch tễ học di truyền về diễn biến của UTĐTT trải qua nhiều bước 32, 76. Sự phát triển vượt bậc của ngành Công nghệ y sinh, hiện nay đã cho phép xác định tương đối chính xác, đầy đủ và nhanh hầu như tất cả các dạng đột biến quan trọng trong những dòng tế bào UT phổ biến như UT phổi, u lympho ác tính, UTĐTT…. Điều đáng ngạc nhiên là mặc dù mang nhiều đột 2biến nhưng khả năng phát triển của tế bào UT dường như lại lệ thuộc chủ yếu vào nguồn tín hiệu sinh trưởng của một hoặc một nhóm gene sinh UT (oncogene) nhất định. Những oncogene này mã hóa các protein đóng vai trò mắt xích trong các con đường tín hiệu nội bào. Những đột biến này làm cho các tế bào UT có khả năng tăng sinh vô hạn, liên tục phân chia và thực hiện quá trình xâm lấn, di căn… Tuy nhiên, chính đặc điểm này cũng làm phơi bày “gót chân Achilles” của tế bào UT. Bằng việc “đánh sập” các oncogene chủ chốt như HER2, KRAS, βcatenin, cyclin E, BRaf… bằng công nghệ iRNA, các nhà khoa học đã thành công trong việc ức chế sự phát triển của nhiều loại tế bào UT in vitro 49. Những nghiên cứu trên mô hình chuột biến đổi gene tiếp tục khẳng định tầm quan trọng của các gene đích trong nhiều bệnh UT, trong đó có oncogene Kras trong UTĐTT 74... Từ những bằng chứng trên, một thế hệ mới các thuốc điều trị UT có khả năng tác động chính xác tới các đích tiềm năng trong tế bào UT đã ra đời đó là liệu pháp điều trị đích. Ở Việt Nam, cũng đã có nhiều nghiên cứu về UTĐTT, nhưng chủ yếu là về đặc điểm lâm sàng, hình ảnh nội soi và mô bệnh học (MBH), còn ít thấy có những nghiên cứu về đột biến gene trong UT nói chung và trong UTĐTT nói riêng. Vì vậy, đề tài “Nghiên cứu sự đột biến gene KRAS và mối liên quan đột biến gene KRAS với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh ung thư đại trực tràng” được tiến hành nhằm 2 mục tiêu chính sau: 1. Nghiên cứu tình trạng đột biến gene KRAS ở bệnh nhân ung thư biểu mô đại trực tràng. 2. Tìm hiểu mối liên quan giữa đột biến gene KRAS với một số đặc điểm lâm sàng, hình ảnh nội soi, mô bệnh học và nồng độ CEA ở bệnh nhân ung thư biểu mô đại trực tràng. BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y LÊ VĂN THIỆU NGHIÊN CỨU SỰ ĐỘT BIẾN GENE K-RAS VÀ MỐI LIÊN QUAN ĐỘT BIẾN GENE K-RAS VỚI MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG BỆNH UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2013 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y LÊ VĂN THIỆU NGHIÊN CỨU SỰ ĐỘT BIẾN GENE K-RAS VÀ MỐI LIÊN QUAN ĐỘT BIẾN GENE K-RAS VỚI MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG BỆNH UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG Chuyên ngành: NỘI TIÊU HÓA Mã số: 62.72.01.43 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC CÁN BỘ HƯỚNG DẪN LUẬN ÁN: 1. PGS.TS Phạm Văn Nhiên 2. PGS.TS Trịnh Tuấn Dũng HÀ NỘI – 2013 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chƣa từng đƣợc ai công bố trong bất kỳ một công trình nào khác. Tác giả Lê Văn Thiệu Lêi c¶m ¬n Để hoàn thành bản luận án này, tôi xin trân trọng cảm ơn: - Đảng ủy, Ban giám đốc, Phòng Sau đại học Học viện Quân Y. - Đảng ủy, Ban giám đốc, tập thể cán bộ, nhân viên Khoa Khám bệnh theo yêu cầu Bệnh viện Hữu Nghị Việt Tiệp Hải Phòng đã tạo mọi điều kiện cho tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành quyển luận án. Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới: PGS.TS Phạm Văn Nhiên Trƣởng bộ môn Nội Trƣờng Đại học Y Hải Phòng, PGS.TS Trịnh Tuấn Dũng Trƣởng khoa Giải phẫu bệnh Bệnh viện Trung Ƣơng Quân đội 108, Chủ tịch Hội Giải phẫu bệnh – Tế bào học Việt Nam, hai ngƣời thầy đã dành nhiều thời gian và công sức tận tình chỉ bảo, hƣớng dẫn tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành quyển luận án này. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới: - Các GS, PGS, TS trong hội đồng chấm luận án đã cho tôi nhiều ý kiến quý báu để hoàn thành luận án này. - Các thầy bộ môn Nội tiêu hóa và các thầy cô các bộ môn Học viện Quân Y đã giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập. Cuối cùng tôi xin đƣợc dành tất cả những tình cảm kính trọng và vô cùng biết ơn tới cha mẹ, những ngƣời thân trong gia đình, bạn bè thân thiết và đặc biệt là vợ và hai con yêu quí đã hết lòng vì tôi trong cuộc sống và học tập. Hà Nội, ngày 15 tháng 4 năm 2013 Lê Văn Thiệu MỤC LỤC Trang Trang phụ bìa Lời cam đoan Mục lục Danh mục các chữ, ký hiệu viết tắt trong luận án Danh mục các bảng Danh mục các biểu đồ Danh mục các hình ĐẶT VẤN ĐỀ 1 Chƣơng 1. TỔNG QUAN 3 1.1. Gene và ung thƣ đại trực tràng 3 1.2. Gene K-RAS và ung thƣ đại trực tràng 8 1.3. Yếu tố nguy cơ và quá trình phát sinh ung thƣ đại trực tràng 16 1.4. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ung thƣ đại trực tràng 22 1.5. Tình hình nghiên cứu liên quan đến đề tài luận án 34 1.5.1. Nghiên cứu trên thế giới 34 1.5.2. Nghiên cứu ở Việt Nam 36 Chƣơng 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 37 2.1. Đối tƣợng nghiên cứu 37 2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu 37 2.3. Các bƣớc tiến hành 43 2.4. Chỉ tiêu nghiên cứu và tiêu chuẩn đánh giá 48 2.5. Đạo đức nghiên cứu 52 2.6. Phƣơng pháp xử lý số liệu 53 Chƣơng 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 54 3.1. Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu 54 3.2. Đột biến gene K-RAS ở bệnh nhân bị ung thƣ biểu mô đại trực tràng 65 3.3. Mối liên quan giữa đột biến gene K-RAS với một số đặc điểm lâm sàng, hình ảnh nội soi, mô bệnh học và nồng độ CEA ở bệnh nhân ung thƣ biểu mô đại trực tràng 71 Chƣơng 4. BÀN LUẬN 83 4.1. Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu 83 4.2. Đột biến gene K-RAS ở bệnh nhân ung thƣ biểu mô đại trực tràng 88 4.3. Mối liên quan giữa đột biến gene K-RAS với đặc điểm lâm sàng, hình ảnh nội soi, mô bệnh học và nồng độ CEA ở bệnh nhân ung thƣ biểu mô đại trực tràng 94 KẾT LUẬN 108 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ, KÝ HIỆU VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN TT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ 1 APC : Adenomatous Polyposis Coli (Đa polype tuyến đại tràng) 2 AJCC : American Joint Committee on cancer (Ủy ban liên ngành của Hoa Kỳ về ung thƣ) 4 BN : Bệnh nhân 5 CAP : College of American Pathologists (Hội Giải phẫu bệnh Hoa Kỳ) 6 CEA : Carcinoma Embrionic Antigen (Kháng nguyên ung thƣ biểu mô phôi) 7 CS : Cộng sự 8 DNA : Deoxyribonucleic acid (Axít deoxyribonucleic) 9 ĐT : Đại tràng 10 ĐTT : Đại trực tràng 11 EGFR : Epithelial Growth Factor Receptor (Thụ thể yếu tố phát triển biểu mô) 12 FAP : Familial Adenomatous Polyposis (Bệnh đa polype tuyến gia đình) 13 FOB : Test Faecal Occult Blood (Xét nghiệm tìm máu ẩn trong phân) 14 GLOBOCAN : Global cancer (Ung thƣ toàn cầu) 15 HNPCC : Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer (Ung thƣ đại trực tràng di truyền không polype) 16 MBH : Mô bệnh học 17 MSI : Microsatellite instability (Tính không ổn định về vi vệ tinh) 18 PCR : Polymerase Chain Reaction (Phản ứng tổng hợp chuỗi) TT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ 19 PCR-SSCP : Polymerase Chain Reaction-based Single-Strand Conformation Polymorphism (Phản ứng tổng hợp chuỗi dựa trên cấu trúc đa hình sợi đơn) 20 TT : Trực tràng 21 TNM : Tumor-Node-Metastasis (Khối u - Hạch - Di căn) 22 UT : Ung thƣ 23 UTTT : Ung thƣ trực tràng 24 UTĐTT : Ung thƣ đại trực tràng 25 UTBM : Ung thƣ biểu mô 26 UTBMĐTT : Ung thƣ biểu mô đại trực tràng 27 UTBMT : Ung thƣ biểu mô tuyến 28 UICC : Union International for Cancer Control (Hiệp hội phòng chống ung thƣ quốc tế) 29 WHO : World Health Organization (Tổ chức Y tế thế giới) DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng Tên bảng Trang 1.1. Một số gene tham gia vào quá trình phát triển ung thƣ đại trực tràng 8 1.2. Phân loại giai đoạn Dukes cải tiến và Astler – Coller 29 1.3. Phân chia giai đoạn ung thƣ đại trực tràng của AJCC - 2006 31 1.4. Một số nghiên cứu đột biến gene K-RAS ở bệnh ung thƣ đại tràng trên thế giới (1) 34 1.5. Một số nghiên cứu đột biến gene K-RAS ở bệnh ung thƣ đại tràng trên thế giới (2) 36 3.1. Phân bố bệnh nhân theo tuổi 54 3.2. Địa dƣ 55 3.3. Lý do vào viện 56 3.4. Tiền sử bệnh 56 3.5. Triệu chứng đau bụng 57 3.6. Triệu chứng rối loạn tiêu hóa 58 3.7. Vị trí, hình thể, kích thƣớc khối u trên nội soi 59 3.8. Mô bệnh học bệnh phẩm sau phẫu thuật 61 3.9. Mức độ xâm lấn u vào thành đại trực tràng 64 3.10. Tỉ lệ đột biến gene K-RAS 66 3.11. Đột biến gene K-RAS theo giới tính 68 3.12. Đột biến gene K-RAS theo nhóm tuổi 69 3.13. Tỉ lệ kiểu đột biến gene K-RAS 70 3.14. Mối liên quan giữa đột biến gene K-RAS với thời gian từ khi xuất hiện triệu chứng đến khi phát hiện bệnh 71 3.15. Mối liên quan giữa đột biến gene K-RAS với triệu chứng đại tiện ra máu đại thể và triệu chứng thiếu máu 72 3.16. Mối liên quan giữa đột biến gene K-RAS với vị trí u 73 3.17. Mối liên quan giữa đột biến gene K-RAS với hình thể u 74 Bảng Tên bảng Trang 3.18. Mối liên quan giữa đột biến gene K-RAS với kích thƣớc u 75 3.19. Mối liên quan giữa đột biến gene K-RAS với mức độ xâm lấn khối u so với chu vi lòng đại trực tràng 76 3.20. Mối liên quan giữa đột biến gene K-RAS với týp mô bệnh học 77 3.21. Mối liên quan giữa đột biến gene K-RAS với độ ác tính khối u 78 3.22. Mối liên quan giữa đột biến gene K-RAS với ung thƣ biểu mô tuyến nhày và không phải ung thƣ biểu mô tuyến nhày 79 3.23. Mối liên quan giữa đột biến gene K-RAS với mức độ xâm lấn khối u vào thành đại trực tràng 80 3.24. Mối liên quan giữa đột biến gene K-RAS với ung thƣ biểu mô đại trực tràng có và chƣa có di căn hạch 81 3.25. Nồng độ CEA ở bệnh nhân ung thƣ biểu mô đại trực tràng 82 3.26. Mối liên quan giữa đột biến gene K-RAS với nồng độ CEA 82 4.1. So sánh tỉ lệ đột biến gene K-RAS ở bệnh nhân bị ung thƣ biểu mô đại trực tràng của một số tác giả 92 4.2. So sánh tỉ lệ đột biến gene K-RAS theo vị trí khối u trên khung đại tràng của một số tác giả 101 [...]... liên quan đột biến gene K- RAS với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh ung thư đại trực tràng được tiến hành nhằm 2 mục tiêu chính sau: 1 Nghiên cứu tình trạng đột biến gene K- RAS ở bệnh nhân ung thư biểu mô đại trực tràng 2 Tìm hiểu mối liên quan giữa đột biến gene K- RAS với một số đặc điểm lâm sàng, hình ảnh nội soi, mô bệnh học và nồng độ CEA ở bệnh nhân ung thư biểu mô đại trực tràng 3 CHƢƠNG... bố tỉ lệ bệnh nhân theo giới tính 55 3.2 Tỉ lệ đột biến gene K- RAS theo nhóm tuổi 69 3.3 Tỉ lệ kiểu đột biến gene K- RAS 70 3.4 Tỉ lệ đột biến gene K- RAS theo vị trí u trên khung đại tràng 74 3.5 Tỉ lệ đột biến gene K- RAS theo k ch thƣớc khối u 75 3.6 Tỉ lệ đột biến gene K- RAS theo mức độ xâm lấn khối u so 76 với chu vi lòng đại trực tràng 3.7 Tỉ lệ đột biến gene K- RAS theo mức độ ác tính khối u 78... QUAN 1.1 Gene và ung thƣ đại trực tràng Từ những nghiên cứu về cơ chế phát sinh và phát triển UTĐTT có sự liên quan đến sự biến đổi các gene tham gia vào sự chuyển dạng từ tế bào lành sang tế bào UT Các gene này được chia thành 3 nhóm: gene UT, gene ức chế UT và các gene sửa chữa DNA [49] Để hình thành UT phải có sự đột biến ở cả 2 nhóm gene UT và gene ức chế UT Khi gene tiền UT bị đột biến thành gene. .. 18q21 Gene ức chế khối u Liên k t tế bào MCC [49] 5q21 Gene ức chế khối u Chưa rõ K- RAS [45] 12p Gene gây ung thư Gắn GTP C-MYC [50] 8q24 Gene gây ung thư Tổng hợp DNA R11 [85] 6q26 Gene ức chế khối u Gene tiếp nhận TGF-2 Gene ức chế khối u Hoạt hóa TGF- APC [50] IGF-IIR [103] 1.2 Gene K- RAS và ung thƣ đại trực tràng 1.2.1 Gene K- RAS K từ khi được phát hiện ra từ những thập niên 70 của thế k 20,... trình biến đổi các gene UT dần dần tiến triển, khoảng 15% UTĐTT có MSI [111], chứng tỏ có một cơ chế phát sinh UT liên quan đến MSI 1.4 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh ung thƣ đại trực tràng 1.4.1 Đặc điểm lâm sàng ung thư đại trực tràng Đau bụng là một trong những triệu chứng sớm và thư ng gặp trong 60 80% các trường hợp UTĐTT, mức độ đau từ nhẹ, âm ỉ, đến đau thành cơn dữ dội, xuất hiện không... hợp của k thuật khuếch đại đặc hiệu alen đột biến (ARMS) và công nghệ Scorpions trong phản ứng Real time PCR để phát hiện các đột biến Trong đó, nguyên lý của k thuật khuếch đại đặc hiệu alen đột biến là dựa vào đặc tính của Taq DNA polymerase chỉ khuếch đại hoàn chỉnh 1 phân tử DNA một khi đầu 3’ của mồi và sợi khuôn bổ xung hoàn toàn với nhau Khi đầu 3’ của mồi không bổ sung với sợi khuôn phản ứng... câu hỏi như: Đột biến gene 14 K- RAS có gây kháng thuốc điều trị đích trên nhóm bệnh nhân UTĐTT; Có hay không những dấu ấn sinh học tiềm năng khác ngoài K- RAS ? Định hướng nghiên cứu để tìm ra thế hệ thuốc điều trị đích mới cho những nhóm BN bị đột biến kháng thuốc ? 1.2.3 Đột biến gene K- RAS và hiệu quả điều trị đích trên bệnh nhân ung thư đại trực tràng Đã có nhiều công trình nghiên cứu trên thế giới... có khả năng tác động chính xác tới các đích tiềm năng trong tế bào UT đã ra đời - đó là liệu pháp điều trị đích Ở Việt Nam, cũng đã có nhiều nghiên cứu về UTĐTT, nhưng chủ yếu là về đặc điểm lâm sàng, hình ảnh nội soi và mô bệnh học (MBH), còn ít thấy có những nghiên cứu về đột biến gene trong UT nói chung và trong UTĐTT nói riêng Vì vậy, đề tài Nghiên cứu sự đột biến gene K- RAS và mối liên quan đột. .. cũng liên quan đến yếu tố sinh mạch và chết tế bào theo chương trình (apoptosis) [38], [144] Đột biến K- RAS2 được phát hiện từ 37 - 41% tất cả các UTĐTT Đột biến gene K- RAS và N -RAS cũng được tìm thấy trong 50% các khối u ĐTT [50] Tần số đột biến tăng theo k ch thư c và độ loạn sản của polype, tuy nhiên tần số này không tăng khi chuyển từ polype sang UT Các u tuyến với đường k nh > 1cm có tần số đột biến. .. protein K- RAS hoạt động quá mức phá vỡ sự phát triển bình thư ng và trở thành các mô nhất định [74], [82], [90], [119] Một số đột biến gene được hình thành trong thời gian của mỗi con người và chỉ có mặt trong các tế bào nhất định Những thay đổi này gọi là đột biến thân (hay đột biến soma) Sự đột biến soma trong gene K- RAS có liên quan đến sự phát triển của nhiều loại UT Những đột biến này dẫn đến một . NGHIÊN CỨU SỰ ĐỘT BIẾN GENE K-RAS VÀ MỐI LIÊN QUAN ĐỘT BIẾN GENE K-RAS VỚI MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG BỆNH UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG Chuyên ngành: NỘI TIÊU HÓA Mã số: . gene K-RAS và mối liên quan đột biến gene K-RAS với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh ung thư đại trực tràng được tiến hành nhằm 2 mục tiêu chính sau: 1. Nghiên cứu tình trạng đột. 4.1. Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu 83 4.2. Đột biến gene K-RAS ở bệnh nhân ung thƣ biểu mô đại trực tràng 88 4.3. Mối liên quan giữa đột biến gene K-RAS với đặc điểm lâm sàng,
- Xem thêm -

Xem thêm: Nghiên cứu sự đột biến gene k RAS và mối liên quan đột biến gene k RAS với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh ung thư đại trực tràng, Nghiên cứu sự đột biến gene k RAS và mối liên quan đột biến gene k RAS với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh ung thư đại trực tràng, Nghiên cứu sự đột biến gene k RAS và mối liên quan đột biến gene k RAS với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh ung thư đại trực tràng

Từ khóa liên quan

Gợi ý tài liệu liên quan cho bạn

Nhận lời giải ngay chưa đến 10 phút Đăng bài tập ngay