Ung th có phải bệnh di truyền? Ung th và sự điều khiển chu trình tế bào Nội dung Các dạng biểu hiện của bệnh ung th Khái niệm về các gen gây ung th 21 Khái niệm về các gen gây ung th (oncogene) Khái niệm về các gen ức chế khối u (tumor suppressor genes) Các cơ chế di truyền liên quan đến sự phát sinh ung th Khái niệm về các gen gây ung th Các nghiên cứu về di truyền phân tử gần đây cho thấy, phần lớn các dạng ung th là do sai hỏng của gen. Tuy vậy, thông thờng phải có vài sai hỏng xảy ra đồng thời. Các gen khi đột biến có liên quan trực tiếp đến sự phát sinh ung th đợc chia làm hai nhóm: 1) Các gen gây ung th (oncogene): là các gen khi đột biến trực tiếp có tác động thúc đẩy sự phân chia tế bào. 22 + Ví dụ: retrovirut và các oncogene ở virut, proto-oncogene, sự sắp xếp lại NST, 2) Các gen ức chế khối u (tumor suppressor gene): là các gen khi đột biến mất khả năng ức chế sự phân chia tế bào. + Ví dụ: pRB, p53, pAPC, phMSH2, pBRCA1/2, 3) Các gen gây đột biến (mutator gene): thờng là đột biến ở các gen làm nhiệm vụ sao chép hoặc sửa chữa ADN. + Ví dụ: mutD của yếu tố của ADN polymerase III Oncogene Retrovirut và các gen gây khối u ở virut Những hiểu biết đầu tiên về cơ chế phân tử phát sinh ung th đợc phát hiện từ các retrovirut. Virut gây khối u đợc phát hiện lần đầu tiên năm 1910 bởi Peyton Rous gây khối u ở mô cơ gà, đợc gọi là Rous sarcoma. Hệ gen virut này gồm 4 gen: gag mã hóa protein vỏ, pol mã hóa reverse transcriptase, env mã hóa protein màng ngoài, và 23 hóa reverse transcriptase, env mã hóa protein màng ngoài, và v-src mã hóa cho một loại protein kinase. Sau khi cắt bỏ v-src, virut Rous sarcoma vẫn có khả năng lây nhiễm tế bào chủ, nhng mấy khả năng gây khối u. Gen v-src, vì vậy, đợc gọi là gen gây khối u. Đến nay đã tìm thấy trên 20 gen gây khối u ở retrovirut, ký hiệu chung là v-onc, vd: gen v-sis có nguồn gốc từ virut lây nhiễm tế bào sarcoma ở khỉ sản sinh yếu tố sinh trởng PDGF một cách không kiểm soát, dẫn đến sự phát triển khối u. Oncogene Retrovirut và các gen gây khối u ở virut Các gen gây khối u khác có thể mã hóa cho các protein hoặc giống yếu tố sinh trởng, hoặc giống thụ thể của chúng. Ví dụ, gen v-erbB tìm thấy ở virut gây tăng hồng cầu ở chim mã hóa cho một loại protein giống thụ thể của yếu tố sinh trởng EGF, hoặc gen v-fms tìm thấy ở virut sarcoma ở mèo mã hóa cho protein thụ thể yếu tố sinh trởng CSF-1. Cả hai thụ thể nêu trên đều có đặc điểm chung là các protein 24 Cả hai thụ thể nêu trên đều có đặc điểm chung là các protein xuyên màng có vùng liên kết yếu tố sinh trởng ngoài màng tế bào, còn vùng hoạt động của kinase ở trong màng tế bào. Một số gen gây khối u khác ở virut mã hóa cho các protein kinase nằm trên màng tế bào (v-src), hoặc mã hóa cho protein giống G-protein tham gia điều hòa cAMP. Một số gen gây khối u khác (vd: v-jun, v-fos, v-erbA, và v-myc) có nguồn gốc từ các virut khác nhau mã hóa cho các protein liên kết ADN và điều hòa phiên mã các gen liên quan yếu tố sinh trởng. Oncogene Các gen tiền ung th (proto-oncogene) của tế bào chủ Bằng phơng pháp lai phân tử, ngời ta tìm thấy trong nhiều tế bào chủ thờng có các gen đồng đẳng (trình tự giống) với các v-onc. Chẳng hạn, ở gà ngời ta thấy 11 gen đồng đẳng với gen gây khối u ở virut v-src. Nhng có một đặc điểm đáng chú ý là tất cả các gen này khác v-src một điểm chung là chúng mang cả các intron. Vì vậy, ngời ta cho rằng v-src có thể có nguồn gốc từ chính các tế bào chủ nhng đã loại bỏ các intron. 25 Các gen đồng đẳng của tế bào chủ giống với các gen gây ung th ở virut đợc gọi là tiền gen ung th (proto-oncogen), ký hiệu là c-onc (tơng ứng với v-src là c-src). Bằng phơng pháp lai phân tử sử dụng các v-onc làm mẫu dò, ngời ta xác định đợc các c-onc từ các loại tế bào chủ khác nhau. Đáng chú ý, nhiều c-onc ở động vật có xơng sống có tính bảo thủ cao, nh c-abl, c-erbB, c-fps, c-raf, và c-myb. . Ung th có phải bệnh di truyền? Ung th và sự điều khiển chu trình tế bào Nội dung Các dạng biểu hiện của bệnh ung th Khái niệm về các gen gây ung th 21 Khái niệm về các gen gây ung th. suppressor genes) Các cơ chế di truyền liên quan đến sự phát sinh ung th Khái niệm về các gen gây ung th Các nghiên cứu về di truyền phân tử gần đây cho thấy, phần lớn các dạng ung th là do sai. hiểu biết đầu tiên về cơ chế phân tử phát sinh ung th đợc phát hiện từ các retrovirut. Virut gây khối u đợc phát hiện lần đầu tiên năm 1910 bởi Peyton Rous gây khối u ở mô cơ gà, đợc gọi là Rous