Trường hợp tạo thành một hỗn hợp mới có độ chảy thấp hơn so với độ chảy của từng thành phần. Quá trình tạo thành hỗn hợp Ơtecti phụ thuộc vào: - Tỷ lệ số lượng các chất. - Nhiệt độ khi phối hợp. Những hợp chất dễ tạo hỗn hợp ơtecti thường có các nhóm chức ceton, aldehyt, phenol như Acetalinin, Aspirin, amidopirin, antipyrin, betanaphtol, cloralhydrat, menthol, long não, phenol, thymol, các dẫn xuất của các acid babituric, acid salicylic và các muối. … Nếu trong trong thành phần của đơn công thức thuốc bột, viên nén, viên nang cứng có chứa các dược chất có thể tạo thành hỗn hợp ơtecticó độ chảy thấp hơn nhiệt độ thường thì sẽ không thu được chế phẩm đạt tiêu chuẩn chất lượng. biện pháp khắc phục: Nguyên tắc chung là cần tránh sự tiếp xúc trực tiếp củae các dược chất có thể tạo thành hỗn hợp ơtecti tùy theo từng điều kiện cụ thể, có thể áp dụng các biện pháp sau : + Dùng các dược chất bột có khả năng bao phủ, ngăn cách đã có sẵn trong thành phần của thuốc hoặc đưa them tá dược thích hợp vào để bao riêng từng dược chất có khả năng gây tương kỵ, sau đó phối hợp với nhau trong dạng thuốc bột, viên nhện hoặc viên nang cứng. + Đóng gói riêng từng dược chất gây tương kỵ, có hướng dẫn sử dụng đầy đủ . +có thể đóng gói viên nhện có vách ngăn. + Áp dụng các phương pháp bào chế mới như chế tọa vi nang, vi cầu,… để ngăn cách sự tiếp xúc của các dược chất, sau đó đưa vào các dạng thuốc như viên nén, viên nang cứng… Một số ví dụ : Viên hỗn hợp thần kinh : Thành phần: Pyramidon 0.15g Phenacetin 0.15g Cafein 0.03g Veronal 0.02g Tá dược vừa đủ một viên. Khi phối hợp pyramindon với phenacetin với tỷ lệ 69:31 sẽ tạo thanh hỗn hợp ơtecti có điểm chảy 64 o C. vì vậy, trong quá trình sản xuất, cần chú ý hai giai đoạn: Phối hợp các dược chất, trộn sấy cốm. Hiện nay một vài cơ sở đã thay thếmột trong hai dược chất pyramidon hoặc phenacetin bằng các chất hạ nhiệt, giảm đau khác không gây tương kỵ như analgin, paracetamol ,… tuy nhiên, tác dụng ban đầu của dạng thuốc có thể không như mong muốn. Trong sản xuất công nghiệp, người ta áp dụng nhiều kỹ thuật để có thể khắc phục tương kỵ thuốc mà vẫn giữ nguyên dạng thuốc mong muốn. Chẳng hạn như: Dùng kỹ thuật vi nang, pellet để bảo vệ dược chất dễ bị tương tác, dung viên nén nhiếu lớp để giảm sự tiếp xúc của các dược chất dễ tương kỵ. Nhằm tránh tương kỵ. Đảm bảo độ ổn định và tuổi thọ của thuốc. 2. Tương kỵ hóa học . Loại tương kỵ này thường gặp trong các dạng thuốc lỏng, do kết quả của 4 loại phản ứng: _ phản ứng trao đổi. _phản ứng kết hợp _ phản ứng oxy hóa khử _ phản ứng thủy phân 2.1. Tương kỵ hóa học xảy ra do kết quả của phản ứng trao đổi : Biểu hiện chung : Xuất hiện vẩn đục, kết tủa trong các dung dụch thuốc. Nguyên nhân : a. Phản úng trao đổi ion : Hay gặp trong pha chế theo đơn, khi phối hợp trong cùng một dạng thuốc lỏng các muối tan của các cation kim loại kiềm thổ với các muối tan khác như cảbonat, sulfat, photphat, citrate, salicilat, benzoate của kim loại kiềm. Biện pháp khắc phục : + tăng them lượng dung môi một cách thích hợp để hòa tanhợp chất ít tan mới tạo thành do phản ứng trao đổi. +Thay thế một trong sồ các dược chất có thể tham gia vào phản ứng trao đổi bằng các dược chất khác có tác dụng dược lý tương tự như các dược chất được thay thế nhưng không gây ra tương kỵ. + Nếu không áp dụng được biện pháp nói trên. Cò thể chấe thành hai dung dịch khác nhau . b. Phản ứng trao đổi phân tử : Trong thực tế thường hay gặp các loại tương kỵ này khi pha chế, thiết lập công thức phối hợp muối kiềm của acid hưu cơ yếu như acid bacbituric các kháng sinh có tính acid , chế phẩm màu mang tính acid, các hợp chất hqũ cơ thuộc nhóm amin, các xà phòng … với các acid có tính acid mạnh hơn như acd boric. Hydrocloric… Cần lưu ý rằng, trong nhiều trường hợp, các acid hữu cơ nói trên có trong thành phần của đơn thuốc hoặc công thức không được sử dụng như một thành phần chính mà do các acid này có trong các siro hoa quả hoặc do kết quả của phản ứng thủy phân các dược chất có tính acid. Trong các phản ứng phân tử trao đổi nói trên, các acid yếu được giải phóng, do bản chất ít tan sẽ gây ra hiện tượng kết tủa. Ví dụ: Natrisulfadiazin + HCL Sulfadiazin +Nacl Natri novobiocin +HCL Novobcin + NaCl Natri pentotal + HCL Pentotal acid + NaCl Như vậy có thể thấy rằng nhiều hợp chất được cấu tạo bởi một gốc acid yếu với một gốc base mạnh có thể bị kết rủa ngay trong môi trường acid yếu, trung tính , thậm chí ngay cả trong môi trường kiềm yếu. Trong thực tế, khi pha chêa các thuốc tiêm như vậy , người ta thường điều chỉnh PH môi trường về môi trường kiềm. Biện pháp khắc phục : _ điều chỉnh bằng các biện pháp thích hợp. chẳng hạn như nếu môi trường acid, cần chuyển sang môi trường trung tính hoặc kiềm bằng cách: Thay thế dược chất có tính acid bằng một dược chất khác trung tính hơn, có tác dụng dược lý tương tự, cũng có thể trung hòa môi trường bằng một kỉềm yếu như dung dịch Natri bicarbonate… c.Phản ứng trao đổi cung có thể hay gặp trong các trường hợp các dược chất được cấu tạo bởi gốc base yếu và một acid mạnh, trong môi trường kiềm sẽ xảy ra kết tủa hợp chất mang tính base yếu. Trong thực tiễn pha chế và sản xuất , hay gặp các trường hợp sau : + Các muối ancaloid như paraverin hydroclorid, strichnin sulfat, + Các vitamin nhóm B như thyamin Hydroclorid, thyamin Hydrobromid … + Một số kháng sinh như Kanamicin sulfat, Gentamicin Sulfat,… + Trong một số thuốc gây tê như procin hydroclorid =, lidocain hydroclorid Trong pha chế theo đơn có thể gặp tương kỵ hki phối hợp các muối ankaloid với các loại dược chất sau: - Các dược chất có tính kiềm yếu như Piramidon , urotropin, bạc keo,… - Các muối tạo bởi gốc base mạnh với acid yếu như các muối kiềm của acid carbonic, Natricarbonat, các muói acetat, cacolidat, glycerophotphat… của các kim laọi kiềm. - Các chế phẩm bào chế có tính kiềm như : cồn tiển hồi ammoniac, nước vôi nhì… + Biện pháp khắc phục : - Điều chỉnh PH của dung dịch tạo môi trường trung tính hoặc acid nhẹ bằng hai biện pháp sau : Thay thế dược chất tạo môi trường kiềm bằng một chất khác có tác dụng tương tự nhưng không tạo môi trường kiềm, hoặc điều chỉnh môi trường bằng dung dịch acid loãng như acid citric, hydrochloric,… trước khi phối hợp với dược chất kỵ môi trường kiềm. - Khi pha chế thuôc tiêm như strichnin sulfat… trong thành phần thường có thwn dung dịch acid hydrochloric loãng nhằm mục đích acid hóa môi trường, làm bền vững dược chất, Ngoài ra ống thủy tinh phải là thủy tinh trung tính, nếu là thủy tinh kiềm có thể gây kết tủa trong quá trình bảo quản. 2.2. Tương kỵ xảy ra do phản ứng kết hợp : Biểu hiện của dạng tương kỵ này trong các dạng thuốc lỏng là vẩn đục hoặc kết tủa. Trong thực tế có thể gặp tương kỵ khi phối hợp tanin hoặc chế phẩm bào chế chứa nhiều tanin với các nhóm dươực chất sau : - Các muối ancaloid. - Các glycoside. - Một số muối chứa ion kim loại liềm thổ hoặc kim loại nặng như calci, kẽm, chì, nhôm… + Biện pháp khắc phục : - Do tình chất của một số tanat dễ tan trong môi trường acid, vì vậy trong một số trường hợp, có thể khắc phục tương kỵ thuốc bằng cách calci hóa môi trường với các scid thích hợp. - Với các tanat alkaloid và tanat glycoside, có thể hòa tan kết tủa bằng alchol ethylic hay glycerin hoặc hỗn hợp hai dung môi này . - Nếu không thể áp dụng ahi bịện pháp trên. Có thể pha chế thành hai dung dịch riêng. Ví dụ : Thuốc trứng tanin: Công thức : Tanin 3g Gelatin 10g Nước cất 15g Glycerin 60g Tương kỵ xảy ra dọhản ứng kết hợp giữa tanin và genlatin tạo thành tanatgelatin không tan trong tá dược, làm cho thành phẩm bị đục, nhão không đạt yêu cầu chất lượng. + Biện pháp khắc phục : Có thể dung một lượng acid tatric hoặc natribonat để phá kết tủa, cũng có thể dung nhiệt bằng cách đun từ từ hỗn hợp đến 105 o C – 110 o C trong 10 phút. 2.3.Tương kỵ xảy ra do kết quả của quá trình oxy hóa khử : Dạng tươưng kỵ này xảy ra khi phối hợp trong cùng một chế phẩm các chất có khả năng oxy hóa với các chất khử trong nhiruf trường hợp, dược chất dễ bị oxy hóa do ảnh hưởng của tá dược, môi trường. Quá trìng oxy hóa khử xảy ra có khi nhanh chóng tức thì, cũng có khi chậm chạp, nhưng kết quả là làm thay đổi tính chất tác dụng của chế phẩm. Một số chất oxy hóa mạnh thường gặp : Iod , H 2 O 2 , các acid nitoric, asenic,sulfuric dặc, các muối clorat. Iodat permangannat… và một số chất khử mạnh (dễ bị oxy hóa) như: . xúc của các dược chất dễ tương kỵ. Nhằm tránh tương kỵ. Đảm bảo độ ổn định và tuổi thọ của thuốc. 2. Tương kỵ hóa học . Loại tương kỵ này thường gặp trong các dạng thuốc lỏng, do kết quả của. trình bảo quản. 2.2. Tương kỵ xảy ra do phản ứng kết hợp : Biểu hiện của dạng tương kỵ này trong các dạng thuốc lỏng là vẩn đục hoặc kết tủa. Trong thực tế có thể gặp tương kỵ khi phối hợp tanin. nhiều kỹ thuật để có thể khắc phục tương kỵ thuốc mà vẫn giữ nguyên dạng thuốc mong muốn. Chẳng hạn như: Dùng kỹ thuật vi nang, pellet để bảo vệ dược chất dễ bị tương tác, dung viên nén nhiếu