BẮT GIỮ, XỬ LÝ VÀ TRÌNH DIỆN KHÁNG NGUYÊN (Kỳ 1) Các đáp ứng miễn dịch thích ứng bắt đầu khi các thụ thể của các tế bào lympho dành cho kháng nguyên nhận ra kháng nguyên. Các tế bào lympho T và B nhận diện các loại kháng nguyên khác nhau. Các thụ thể của tế bào lympho B dành cho kháng nguyên, về bản chất thì chính là các kháng thể gắn trên màng tế bào lympho B nên còn được gọi là các kháng thể màng (membrane antibody - viết tắt là MIg) hay kháng thể bề mặt (surface antibody - viết tắt là SIg) (để phân biệt với các kháng thể chế tiết). Các thụ thể này có khả năng nhận diện nhiều loại đại phân tử khác nhau (ví dụ như các protein, polysaccharide, lipid, và các nucleic acid) cũng như các chất hoá học có kích thước nhỏ dưới dạng chất hoà tan hoặc dạng gắn trên bề mặt các tế bào. Vì thế các đáp ứng miễn dịch dịch thể do các tế bào lympho B thực hiện có thể chống lại rất nhiều loại kháng nguyên hoà tan cũng như kháng nguyên trên vách của vi sinh vật. Ngược lại thì hầu hết các tế bào lympho T chỉ có thể nhận diện được các mảnh peptide của các kháng nguyên có bản chất là protein và cũng chỉ có thể nhận diện được khi các peptide này được trình diện cho chúng bởi các phân tử chuyên biệt làm nhiệm vụ trình diện peptide trên các tế bào của túc chủ. Vì thế đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào T chỉ có thể chống lại các kháng nguyên protein của vi sinh vật có gắn với các tế bào của túc chủ. Trong chương này chúng ta sẽ tìm hiểu bản chất của các kháng nguyên được nhận diện bởi các tế bào lympho. Chương 4 sẽ mô tả về các thụ thể mà các tế bào lympho dùng để nhận diện các kháng nguyên này. Việc tạo ra các đáp ứng miễn dịch chống lại một kháng nguyên bất kỳ là một quá trình đặc biệt phải vượt qua rất nhiều rào cản tưởng chừng như không thể vượt qua được. Trở ngại đầu tiên là chỉ có một tỷ lệ rất thấp các tế bào lympho “trinh nữ” trong cơ thể là đặc hiệu với một kháng nguyên nhất định. Tỷ lệ này có thể thấp hơn mức 1 trên 100.000 tế bào. Số lượng ít ỏi các tế bào lympho này của cơ thể phải định vị và phản ứng một cách nhanh chóng với kháng nguyên, bất kỳ khi nào kháng nguyên này xâm nhập vào cơ thể. Trở ngại thứ hai là các loại vi sinh vật khác nhau thì cần phải có các đáp ứng miễn dịch thích ứng khác nhau để chống lại chúng. Trên thực tế hệ thống miễn dịch phải hoạt động dưới nhiều hình thức khác nhau để chống lại cùng một loại vi sinh vật ở các giai đoạn khác nhau trong vòng đời của nó. Ví dụ như với virus, khi virus đã thâm nhập vào vòng tuần hoàn và tồn tại tự do trong máu thì hệ thống miễn dịch cần phải tạo ra các kháng thể có khả năng bám vào virus này để ngăn cho nó không thâm nhập vào các tế bào của túc chủ và có thể loại bỏ được virus đó. Tuy nhiên nếu như virus đó đã thâm nhập được và bên trong tế bào thì các kháng thể không còn tác dụng với virus nữa và lúc này lại cần phải hoạt hoá các tế bào lympho T gây độc (cytolytic T lymphocyte – viết tắt là CTL) để tiêu diệt tế bào đã nhiễm virus đó và loại bỏ nguồn gốc lây nhiễm. Vì thế có hai câu hỏi lớn được đặt ra là. · Làm thế nào mà số lượng hiếm hoi các tế bào lympho đặc hiệu với một kháng nguyên bất kỳ của vi sinh vật nào đó lại tìm ra được vi sinh vật ấy, đặc biệt là vi sinh vật này có thể thâm nhập vào bất kỳ chỗ nào của cơ thể? · Làm thế nào mà hệ thống miễn dịch có thể tạo ra các tế bào và phân tử có chức năng thực hiện tốt nhất để loại bỏ một loại nhiễm trùng nhất định, ví dụ như các kháng thể để chống lại các vi sinh vật ngoại bào và các tế bào lympho T gây độc để tiêu diệt các tế bào bị nhiễm vi sinh vật có chứa các vi sinh vật ấy trong bào tương của chúng? Câu trả lời cho cả hai câu hỏi này nằm ở chỗ hệ thống miễn dịch đã phát triển thành một hệ thống có tính chuyên biệt cao để bắt giữ và trình diện các kháng nguyên cho các tế bào lympho. Hàng loạt những nghiên cứu miễn dịch học, tế bào học và sinh hoá học đã giúp chúng ta hiểu một cách cặn kẽ quá trình các kháng nguyên protein bị bắt giữ, bị phá vỡ cấu trúc và sau đó được trình diện cho các tế bào lympho T nhận diện chúng như thế nào. Đây là nội dung chính sẽ được trình bầy trong chương này. Tuy nhiên những hiểu biết về quá trình bắt giữ và nhận diện kháng nguyên của các tế bào lympho B còn rất hạn chế, cuối chương này chúng ta sẽ điểm qua những hiểu biết ấy về quá trình các tế bào lympho B nhận diện các kháng nguyên có bản chất là protein và không phải protein. Các kháng nguyên được nhận diện bởi các tế bào lympho T Hầu hết các tế bào lympho T nhận diện các kháng nguyên là các peptide được gắn vào và trình diện bởi các phân tử protein được mã hoá bởi phức hợp gene hoà hợp mô chủ yếu (major histocompatibility complex - gọi tắt là phức hợp MHC) của các tế bào trình diện kháng nguyên. Phức hợp MHC là một locus nằm trong bộ gene di truyền mà các sản phẩm do chúng mã hoá có chức năng như những phân tử trình diện peptide cho hệ thống miễn dịch. Ở mỗi cá thể, các clone tế bào T khác nhau chỉ có thể nhận diện các peptide khi các peptide này được trình diện bởi các phân tử protein được mã hoá bởi phức hợp MHC (gọi tắt là các phân tử MHC) của chính cá thể đó. Đặc điểm nhận diện này của tế bào T được gọi là nhận diện kháng nguyên trong giới hạn của phân tử MHC (MHC restriction). Như vậy tế bào T có đặc điểm là lưỡng đặc hiệu, có nghĩa là thụ thể của tế bào T dành cho kháng nguyên đồng thời nhận diện một số gốc hoá học của peptide kháng nguyên và cũng nhận diện một số gốc hoá học trên phân tử MHC làm nhiệm vụ trình diện peptide kháng nguyên đó (hình 8.1). Đặc điểm của phân tử MHC và tầm quan trọng của việc giới hạn bởi MHC sẽ được trình bầy trong phần tiếp theo của chương này. Bằng cách nào mà các tế bào T “học” được cách nhận diện các peptide được trình diện bởi chỉ các phân tử MHC của cơ thể sẽ được trình bầy trong chương 9. Cần lưu ý là trong cơ thể còn có một lượng nhỏ các tế bào T có khả năng nhận diện các kháng nguyên có bản chất là lipid và các kháng nguyên khác không phải là peptide. Các kháng nguyên này được trình diện bởi các phân tử giống như phân tử MHC lớp I. Tuy nhiên những hiểu biết về chức năng của các tế bào T này còn rất hạn chế. Hình 8.1: Mô hình một thụ thể của tế bào T dành cho kháng nguyên nhận diện phức hợp peptide được trình diện bởi một phân tử MHC Các tế bào chuyên biệt có khả năng bắt giữ các kháng nguyên của vi sinh vật rồi trình diện chúng cho các tế bào lympho T nhận diện được gọi là các tế bào trình diện kháng nguyên (antigen-presenting cell – viết tắt là APC). Các tế bào lympho T “trinh nữ” cần phải “nhận mặt” các kháng nguyên do các tế bào trình diện kháng nguyên “chuyên nghiệp” này giới thiệu để có thể khởi động các đáp ứng miễn dịch chống lại kháng nguyên đó. (Như đã trình bầy trong chương 1, thuật ngữ “chuyên nghiệp” ám chỉ khả năng của các tế bào này không chỉ phô bầy các kháng nguyên cho các tế bào T nhận diện mà còn cung cấp các tín hiệu phụ trợ khác cần thiết cho quá trình hoạt hoá của tế bào T “trinh nữ”). Các tế bào T thực hiện đã biệt hoá rồi cũng cần nhận mặt các kháng nguyên được trình diện bởi các tế bào trình diện kháng nguyên khác nhau để hoạt hoá các chức năng thực hiện của các tế bào T trong các đáp ứng miễn dịch dịch thể cũng như đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào. Sau đây chúng ta sẽ tìm hiểu cách thức các tế bào trình diện kháng nguyên trình diện các kháng nguyên để châm ngòi cho các đáp ứng miễn dịch và sau đó chúng ta sẽ tìm hiểu vai trò của các phân tử MHC trong các quá trình này. . BẮT GIỮ, XỬ LÝ VÀ TRÌNH DIỆN KHÁNG NGUYÊN (Kỳ 1) Các đáp ứng miễn dịch thích ứng bắt đầu khi các thụ thể của các tế bào lympho dành cho kháng nguyên nhận ra kháng nguyên. Các. cho kháng nguyên đồng thời nhận diện một số gốc hoá học của peptide kháng nguyên và cũng nhận diện một số gốc hoá học trên phân tử MHC làm nhiệm vụ trình diện peptide kháng nguyên đó (hình 8 .1). . bào T dành cho kháng nguyên nhận diện phức hợp peptide được trình diện bởi một phân tử MHC Các tế bào chuyên biệt có khả năng bắt giữ các kháng nguyên của vi sinh vật rồi trình diện chúng cho