CYTOKINE (Kỳ 11) Các cytokine và bệnh Các khiếm khuyết trong các hệ thống điều hoà rất hoàn hảo kiểm soát sự xuất hiện của các cytokine và các thụ thể dành cho cytokine đã gây ra những biến chứng trong một số bệnh. Sự xuất hiện quá nhiều hay quá ít của một cytokine tương ứng hay không tương ứng hoặc của thụ thể dành cho cytokine cũng có thể góp phần vào việc tạo ra một quá trình bệnh lý. Trong phần này chúng ta sẽ đề cập đến một số bệnh do nguyên nhân bất thường về cytokine và khả năng sử dụng cytokine trong điều trị. Sốc do nhiễm khuẩn Vai trò của sự xuất hiện quá nhiều cytokine trong quá trình sinh bệnh học có thể được minh hoạ bằng trường hợp sốc do nhiễm khuẩn. Trạng thái bệnh lý này có thể phát triển trong vòng vài giờ sau khi nhiễm một số vi khuẩn gram âm nhất định như E. coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter aerogenes và Neisseria meningitidis. Các triệu chứng sốc nhiễm khuẩn, thường dẫn tới tử vong, bao gồm tụt huyết áp, sốt, ỉa chẩy và xuất hiện các cục máu đông rải rác trong các cơ quan khác nhau. Tần xuất xuất hiện sốc trong các trường hợp nhiễm vi khẩn gram âm khá cao, ước tính vào khoảng 5 trong số 1.000 bệnh nhân vào viện. Tỷ lệ tử vong cũng cao và điều trị bằng các kháng sinh thông thường ít có kết quả. Sốc do nhiễm khuẩn xuất hiện khi các nội độc tố trong thành phần thành của tế bào vi khuẩn kích thích các đại thực bào sản xuất quá nhiều IL-1 và TNF-(. Lượng IL-1 và TNF tăng gây ra sốc nhiễm khuẩn. Trong một nghiên cứu đã cho thấy nồng độ của TNF-( ở bệnh nhân tử vong do viêm màng não cao hơn so với ở bệnh nhân khỏi bệnh. Hơn thế nữa chúng ta có thể tạo ra một trạng thái giống như sốc do nhiễm khuẩn ở các trường hợp không nhiễm vi khuẩn gram âm bằng cách tiêm TNF-( tái tổ hợp. Các nghiên cứu gần đây cho thấy hy vọng sử dụng các kháng thể đơn clone hoặc các chất đối kháng để trung hoà hoạt tính của TNF-( hoặc IL-1 có thể dự phòng được các trường hợp sốc do nhiễm khuẩn này. Trên các mô hình động vật cho thấy kháng thể đơn clone kháng TNF-( có thể dự phòng được sốc khi đưa một liều chí tử nội độc tố vào cơ thể động vật. Một nghiên cứu khác cũng cho thấy khi tiêm chất đối kháng thụ thể dành cho IL-1 tái tổ hợp, chất này có thể ngăn cản sự gắn của IL-1 vào thụ thể của nó, có tác dụng làm giảm rõ rệt tỷ lệ tử vong do sốc do nhiễm khuẩn ở thỏ. Người ta hy vọng rằng các kết quả nghiên cứu thực nghiệm này sẽ có ích về phương diện trị liệu trong điều trị các trường hợp sốc do nhiễm khuẩn ở người. Sốc do độc tố của vi khuẩn và các bệnh liên quan Một số vi sinh vật khác nhau sản xuất ra các độc tố hoạt động như các siêu kháng nguyên kích thích một số lượng lớn các tế bào T không tương ứng với tính đặc hiệu kháng nguyên của chúng. Như đã trình bầy trong chương kháng nguyên, các siêu kháng nguyên gắn một cách tự nhiên vào một phân tử MHC lớp II và vào vùng V( của thụ thể trên tế bào T, hoạt hoá tất cả các tế bào T mang các peptide thuộc họ V( đặc biệt (hình 4.15). Khác với các kháng nguyên thông thường, siêu kháng nguyên không bị nuốt vào, chế biến và trình diện bởi các tế bào trình diện kháng nguyên. Thay vào đó nó gắn trực tiếp vào phân tử MHC lớp II và có vẻ như là gắn vào mặt ngoài của vạt gắn kháng nguyên của phân tử MHC. Khi mà siêu kháng nguyên đã được gắn vào phân tử MHC lớp II, nó gắn vào phần đặc biệt của chuỗi V( của thụ thể trên tế bào T. Khác với đáp ứng của tế bào T với các kháng nguyên thông thường đó là bị giới hạn bởi MHC, các tế bào T có thể bị các siêu kháng nguyên hoạt hoá và gắn vào các phân tử MHC khác gene đồng loài và thậm trí dị loài. Vì lẽ đó các siêu kháng nguyên có vẻ như đi ngược lại với qui luật căn bản của việc hoạt hoá các tế bào T đó là phải giới hạn bởi MHC. Sự tương tác của siêu kháng nguyên với thụ thể trên tế bào T có vẻ liên quan đến các vùng của chuỗi V( và các vùng này nằm cách xa hẳn các vùng xác định bổ cứu của thụ thể trên tế bào T, điều này cho thấy rằng các siêu kháng nguyên tương tác với một vị trí khác hẳn vị trí gắn với phức hợp kháng nguyên thông thường-phân tử MHC trên thụ thể của tế bào T. Người ta cho rằng siêu kháng nguyên gắn vào một vùng nằm trên nếp gấp ( bộc lộ về phía bên của thụ thể trên tế bào T. Siêu kháng nguyên hoạt hoá một số lượng lớn các lympho T. Trong khi đó chỉ có 1/ 104 đến 1/ 106 trong tổng số tế bào T đáp ứng với các kháng nguyên thông thường và từ 1/ 4 đến 1/ 20 đáp ứng với các siêu kháng nguyên. Số lượng lớn các tế bào T đáp ứng với các siêu kháng nguyên tương ứng với số gene mã hoá V( có trong bộ gien, ở chuột nhắt có khoảng 20 gene mã hoá V(. Người ta giả thiết rằng mỗi gene V( được xuất hiện với một tần xuất tương ứng và do vậy tần xuất mỗi siêu kháng nguyên sẽ tương tác với khoảng 1/ 20 tổng số tế bào T. Một số siêu kháng nguyên có nguồn gốc vi khuẩn đã được chứng minh là các tác nhân gây bệnh trong một số bệnh. Trong số này có các nội độc tố của Staphylococcal aureus (SEA, B, C1-3, D và E), các độc tố gây tróc vẩy (A và B), độc tố gây hội chứng sốc do độc tố (TSST-1); của Streptococcal pyogenes có độc tố gây sốt (A, B và C) và dịch nổi nuôi cấy của Mycoplasma arthritidis (MAS). Khi một số lớn tế bào T bị hoạt hoá bởi các siêu kháng nguyên này sẽ dẫn đến sản sinh ra một lượng lớn các cytokine gây ra các bệnh như nhiễm độc thức ăn và sốc do độc tố gây tử vong. Ví dụ như độc tố gây hội chức sốc do độc tố cho thấy là nó tạo ra một lượng rất cao các yếu tố TNF và IL-1. Như đã đề cập trong phần sốc do nguyên nhân nhiễm khuẩn, các cytokine này có thể gây ra các phản ứng toàn thân như sốt, đông máu rải rác trong lòng mạch và sốc. Các ung thư máu dòng tuỷ và dòng lympho Các bất thường trong việc sản xuất các cytokine cũng như sự xuất hiện của các thụ thể dành cho cytokine có liên quan đến một số ung thư máu dòng lympho và dòng tuỷ. Chẳng hạn như ung thư dòng tế bào B là các tế bào chế tiết IL-6, chất này hoạt động như một chất kích thích theo kiểu autocrine tức là tự kích thích chính bản thân các tế bào ung thư này phát triển. Khi cho thêm các kháng thể đơn clone kháng IL-6 vào môi trường nuôi cấy in vitro các tế bào ung thư này thì ức chế được sự phát triển của chúng. Có lẽ trường hợp điển hình nhất cho sự kết hợp giữa sự xuất hiện một cách không tương ứng của thụ thể dành cho cytokine và mức độ ác tính của ung thư là trường hợp ung thư tế bào T ở người lớn thường gây tử vong kết hợp với nhiễm virus retro hướng tính với các tế bào lympho của người týp 1 (HTLV-1 retrovirus). Các tế bào T ung thư bộc lộ các thụ thể ái lực cao dành cho IL-2 mà không cần phải được hoạt hoá bởi kháng nguyên hoặc các chất gây phân bào. Cơ sở phân tử của sự khiếm khuyết trong việc bộc lộ các thụ thể dành cho IL-2 liên quan đến gene tax trong bộ gene của HTLV-1. Gene này mã hoá protein 40-kD gắn vào đoạn xúc tiến ở vùng lặp lại đoạn cuối dài trong bộ gene của virus đẩy nhanh quá trình hoạt hoá virut. Protein tax còn tạo ra một yếu tố tế bào (hoặc nhiều yếu tố) gắn vào các vùng khởi đầu của các gene mã hoá IL-2 và thụ thể của nó và vì thế hoạt hoá các gene này. Do vậy một tế bào bị nhiễm HTLV-1 tự nó sẽ bộc lộ IL-2 và thụ thể dành cho IL-2 mà không cần phải được hoạt hoá bởi kháng nguyên hoặc các chất gây phân bào và từ đó tế bào này tăng sinh do đáp ứng với IL-2. . CYTOKINE (Kỳ 11) C c cytokine và bệnh C c khiếm khuyết trong c c hệ thống điều hoà rất hoàn hảo kiểm soát sự xuất hiện c a c c cytokine và c c thụ thể dành cho cytokine đã gây. Staphylococcal aureus (SEA, B, C1 -3, D và E), c c đ c tố gây tr c vẩy (A và B), đ c tố gây hội chứng s c do đ c tố (TSST-1); c a Streptococcal pyogenes c đ c tố gây sốt (A, B và C) và dịch nổi. khuẩn, c c cytokine này c thể gây ra c c phản ứng toàn thân như sốt, đông máu rải r c trong lòng mạch và s c. C c ung thư máu dòng tuỷ và dòng lympho C c bất thường trong vi c sản xuất c c cytokine