CYTOKINE (Kỳ 1) Tham gia vào đáp ứng miễn dịch có nhiều loại tế bào khác nhau, chủ yếu là các tế bào dạng lympho, các tế bào viêm và các tế bào tạo máu khác. Những tương tác phức tạp xẩy ra giữa các tế bào này với nhau được thực hiện thông qua một nhóm các protein được gọi chung là các cytokine để nói lên vai trò của chúng trong các tương tác tế bào với tế bào. Các cytokine là các protein hoặc glycoprotein điều hoà có trọng lượng phân tử thấp được chế tiết bởi các tế bào bạch cầu và nhiều loại tế bào khác trong cơ thể đáp ứng với một số kích thích. Các cytokine tham gia vào sự điều hoà phát triển của các tế bào miễn dịch, đồng thời có một số cytokine có tác động trực tiếp lên ngay bản thân tế bào đã tiết ra chúng. Nếu các hormone làm nhiệm vụ truyền đạt thông tin của hệ thống nội tiết thì các cytokine làm nhiệm vụ truyền đạt thông tin của hệ thống miễn dịch. Tuy vậy, khác với hormone ở chỗ nếu hormone thể hiện hiệu quả của nó trên đích tác động nằm xa nơi tiết hormone thì nhìn chung các cytokine lại hoạt động tại chỗ. Trong chương này chúng ta tập trung nói đến hoạt động sinh học và cấu trúc của các cytokine và các thụ thể của chúng, quá trình dẫn truyền tín hiệu bởi các thụ thể dành cho cytokine, vai trò của các bất thường về cytokine trong cơ chế bệnh sinh của một số bệnh, và khả năng sử dụng các cytokine hoặc các thụ thể của chúng trong điều trị. Các tính chất chung của cytokine Các cytokine gắn vào các thụ thể đặc hiệu dành cho chúng trên màng các tế bào đích làm khởi động các con đường dẫn truyền tín hiệu vào bên trong tế bào và cuối cùng dẫn đến thay đổi biểu hiện gene của tế bào đích. Tế bào nào sẽ là tế bào đích của cytokine được thể hiện bởi sự có mặt của các thụ thể đặc hiệu dành cho cytokine trên bề mặt tế bào ấy. Thường thì ái lực giữa cytokine và thụ thể dành cho cytokine là rất cao với hệ số phân tách (dissociation constant) dao động từ 10 - 10 đến 10 -12 M. Chính vì có ái lực cao mà cytokine có tác động sinh học ngay cả ở các nồng độ rất thấp tới mức picomole. Hoạt động của các cytokine có thể phân thành các loại sau đây: Một số cytokine hoạt động theo kiểu tự tiết (autocrine) có nghĩa là chúng sẽ bám lên chính tế bào đã tiết ra chúng; Một số khác thể hiện hoạt động theo kiểu cận tiết (paracrine) có nghĩa là chúng bám vào các tế bào lân cận; Và một số trường hợp các cytokine thể hiện hoạt động kiểu nội tiết (endocrine), có nghĩa là chúng bám vào các tế bào ở xa nơi chế tiết. Các cytokine điều hoà cường độ và thời gian của đáp ứng miễn dịch bằng cách kích thích hoặc ức chế sự tăng sinh của các tế bào khác nhau hoặc bằng cách điều hoà sự tiết các kháng thể hoặc các cytokine khác. Tác dụng của các cytokine có thể theo các kiểu đa dụng (pleiotropy), có nghĩa là các cytokine gây ra các hoạt tính sinh học khác nhau trên các tế bào đích khác nhau; đồng dụng (redundancy), có nghĩa là các cytokine khác nhau có thể gây ra những chức năng tương tự và điều này làm cho khó có thể qui một hoạt tính sinh học biết trước cho một loại cytokine nào đó; hiệp đồng (synergy), có nghĩa là khi hai cytokine cùng tác động thì gây ra hiệu quả lớn hơn tổng tác động của từng cytokine khi tác động riêng lẻ; hoặc đối kháng (antogonism), tức là một cytokine này có tác dụng ức chế một cytokine khác (hình 7.1). Hoạt động của một cytokine trên một tế bào đích tương ứng nhìn chung sẽ điều hoà sự xuất hiện của các thụ thể dành cho cytokine và xuất hiện các cytokine mới, những cytokine mới này sẽ tác động trên các tế bào khác tạo nên một phản ứng dây chuyền. Bằng cách đó đáp ứng đặc hiệu của một lympho bào với một kháng nguyên sẽ ảnh hưởng đến hoạt tính của hàng loạt tế bào cần thiết cho việc sinh ra một đáp ứng miễn dịch hữu hiệu. Ví dụ, các cytokine do các tế bào T H hoạt hoá tiết ra sẽ ảnh hưởng đến hoạt tính của các tế bào B, tế bào T C , tế bào NK, đại thực bào, bạch cầu hạt, các tế bào gốc tạo máu và như vậy có thể hoạt hoá toàn bộ hệ thống các tế bào miễn dịch. Cho đến nay người ta vẫn chưa giải thích được đầy đủ tính không đặc hiệu của hoạt động cytokine trong khi tính đặc hiệu của đáp ứng miễn dịch đã được chứng minh một cách rõ rệt. Ðiều gì đã làm cho các cytokine được tiết ra từ các tế bào đang hoạt hoá hoạt động theo kiểu không đặc hiệu trong quá trình đáp ứng miễn dịch? Rõ ràng là cần phải có những cơ chế vận hành để bảo đảm tính đặc hiệu của đáp ứng miễn dịch được duy trì. Một trong những cơ chế đó là sự điều hoà nghiêm ngặt việc xuất hiện các thụ thể dành cho cytokine trên tế bào. Thông thường các thụ thể dành cho cytokine chỉ xuất hiện trên tế bào sau khi tế bào đã tương tác với kháng nguyên. Theo phương thức này sự hoạt hoá không đặc hiệu bởi cytokine được hạn chế đối với các lympho bào mẫn cảm kháng nguyên. Một phương thức khác để duy trì tính đặc hiệu là sự cần thiết của tương tác tế bào với tế bào để sản xuất ra được các nồng độ hữu hiệu của một cytokine tại nơi tiếp xúc tế bào với tế bào. Trong trường hợp tế bào Th, một tế bào chủ yếu tiết cytokine, sự tương tác tế bào chặt chẽ chỉ xẩy ra khi thụ thể của tế bào T nhận dạng được một phức hợp kháng nguyên-phân tử MHC trên bề mặt tế bào trình diện kháng nguyên thích hợp như đại thực bào, tế bào có tua, hoặc lympho B. Các cytokine tiết ra tại nơi tiếp xúc tế bào sẽ đạt được một nồng độ cao đủ để tác động trên tế bào đích. . khác (hình 7 .1). Hoạt động của một cytokine trên một tế bào đích tương ứng nhìn chung sẽ điều hoà sự xuất hiện của các thụ thể dành cho cytokine và xuất hiện các cytokine mới, những cytokine mới. hai cytokine cùng tác động thì gây ra hiệu quả lớn hơn tổng tác động của từng cytokine khi tác động riêng lẻ; hoặc đối kháng (antogonism), tức là một cytokine này có tác dụng ức chế một cytokine. tế bào đích của cytokine được thể hiện bởi sự có mặt của các thụ thể đặc hiệu dành cho cytokine trên bề mặt tế bào ấy. Thường thì ái lực giữa cytokine và thụ thể dành cho cytokine là rất cao