Điều trị lao phổi ThS Bs Phan Vương Khắc Thái Tháng 3/ 2011 + Mục tiêu bài giảng : 1. Nhắc lại các nguyên tắc, mục tiêu của điều trị lao. 2. Mô tả cơ chế tác dụng của các thuốc lao hàng 1 trong điều trị lao. 3. Nêu lên được chỉ định và phác đồ điều trị lao trong chương trình chống lao quốc gia. 4. Phát hiện được tác dụng phụ của các thuốc lao hàng 1 : SM, RiF, INH, PZA, EMB. 5. Nhận biết đáp ứng nghịch phát ( paradoxical reaction) trong điều trị lao. I. Mục tiêu và nguyên tắc của điều trị lao : Mục tiêu của việc điều trị lao là : 1. Chữa lành bệnh nhân và đem lại chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân. 2. Tránh tử vong trong các trường hợp lao tiến triển hay các biến chứng của lao gây nên. 3. Tránh tái phát lao. 4. Giảm lây truyền lao cho những người khác 5. Ngăn chận phát triển và giảm lây truyền lao kháng thuốc. Nguyên tắc căn bản trong điều trị lao : 1. Phối hợp thuốc : phải phối hợp ít nhất 3 thứ thuốc để tránh hiện tượng chọn lọc vi trùng kháng thuốc. 2. Đúng liều lượng: Liều lượng thuốc cần đủ để diệt vi trùng lao, liều cao sẽ gây ngộ độc và liều thấp sẽ không có tác dụng dẫn đến kháng thuốc 3. Thời gian : thời gian tối thểu 6 tháng trong đó giai đoạn tấn công kéo dài hai hay ba tháng. 4. Dùng thuốc phải liên tục mỗi ngày nếu không sẽ gây thất bại điều trị. II. Các thuốc lao chính yếu : A. Các thuốc lao hàng 1 : 1. Rifampicin (RiF) : Rifampicin hay Rifampin xuất phát từ sản phẩm Rifamycin tự nhiên phân lập từ nấm Streptomyces MediteRranei đầu tiên ở Ý. Nhiều Rifamycin khác bao gồm Rifabutin và Rifapentine có một công thức chung với một số vị trí thay đổi. Những thay đổi này đặc biệt ảnh hưởng đến dược động học và tương tác của thuốc. Rif là thuốc lao chính cho phép xử dụng phác đồ ngắn ngày 6-9 tháng do hoạt tính tiệt khuẩn tốt của RiF. 1.1. Cấu trúc và hoạt tính : Rif là lọai thuốc diệt khuẩn (bactericidal activity) chống lại M.tuberculosis và nhiều loài Mycobacteria khác như M.bovis và M.kansasii. Ngoài ra Rif còn có tác dụng trên một số cầu trùng gram dương và gram âm, một số trực khuẩn đường ruột, Chlamydia và Poxvirus. Trong vitro, họat tính diệt khuẩn của thuốc lệ thuộc vào nồng độ. Những nghiên cứu trên chuột cũng cho thấy thuốc lệ thuộc vào nồng độ. Trong vivo họat tính triệt khuẩn tốt chống lại vi trùng lao “ngủ” (dormant) có lẻ do tác dụng họat tính nhanh của thuốc. Rif ức chế RNA polymerase lệ thuốc DNA làm ức chế quá trình chuyển mã (transcription). Đề kháng RiF là do thay thế amino acid đơn trong tiểu đơn vị β của RNA polymerase. Sự đột biến này làm thay đổi tính gắn kết của RiF với mức độ đề kháng tùy thuộc vào vị trí và bản chất của sự thay thế acid amin. Đột biến dẫn đến đề kháng xảy ra ở mức độ khỏang 1/10 8 . Liều cao hơn của RiF như là đơn trị liệu không ngăn chận được kháng thuốc. Trong vivo, nồng độ dưới ngưỡng ức chế làm tăng khả năng chọn lọc vi sinh vật kháng thuốc. 1.2. Dược động học : Liều 600 mg RiF uống tạo ra nồng độ tối đa (Cmax) là 8-24 µg/ml khỏang 2 giờ sau dùng thuốc. Thức ăn làm giảm Cmax 36% và AUC (area under the plasma concentration versus time curve) một ít. Bởi do tác dụng lệ thuộc nồng độ. Rif nên được cho khi dạ dày trống. Thúôc chống acid và ranitidine có một ít ảnh hưởng trên sự hấp thu RiF. Rif có trọng lượng phân tử lớn (823), hấp thu tốt qua đường uống, phân phối nhanh vào trong các mô và thể dịch với nồng độ hữu hiệu ở gan, xương, phổi, nước tiểu, nước bọt và dịch màng bụng. Thể tích phân phối Vd khỏang 0,7L/kg. Sự hấp thu Rif giảm hay chậm có thể thấy trong một số bệnh nhân như tiểu đường, suy giảm miễn dịch hay có phẩu thuật dạ dày ruột trước đó. Trong một vài trường hợp sự hấp thu thuốc có thể liên quan với thất bại lâm sàng và kháng thuốc mắc phải. Rỏ rang không phải tất cả bệnh nhân này đều giảm hấp thu RiF, tuy nhiên nên theo dõi sát trong trường hợp đáp ứng điều trị chậm. Rif hấp thu vào dịch não tủy thay đổi và tốt hơn khi màng não bị viêm. Sự gắn kết với protein là 85%. Rif chuyển hóa mạnh mẽ do men esterase ở ruột và gan qua phản ứng Desacetyl và thời gian bán hủy là t 1/2 :2-4 giờ. Chất chuyển hóa chính của nó là 25- desacetyl-RiF vẫn còn giữ lại nhiều họat tính của RiF. RiF và chất chuyển hóa của nó được tiết ra hầu hết ở mật và bài tiết ra phân. Khoảng 10% liều được bài tiết ra nước tiểu ở dạng không đổi. 1.3. Liều lượng : Liều thông thường của trẻ em và người trưởng thành là 10mg/kg đến 600 mg uống một ngày. Liều uống nên cho 1 giờ trước hay 2 giờ sau bửa ăn. Bởi do Rif chủ yếu chuyển hóa ở gan, không cần thiết chỉnh liều trong trường hợp suy thận. Dùng cẩn thận trong trường hợp suy gan. Rif được dùng an tòan ở phụ nữ có thai. 1.4. Tác dụng phụ : Rif có thể gây độc tính gan và nguy cơ sẽ tăng lên khi dùng chung với INH. Các yếu tố nguy cơ bao gồm lớn tuổi, uống rượu nhiều, tiểu đường, dùng các thuốc ảnh hưởng gan đi kèm. Những tác dụng phụ khác liên quan với việc dùng RiF ngắt quảng bao gồm hội chứng giống cúm thông thường xảy ra sau 3 tháng điều trị với liều 900-1800mg cho 2 hay 3 lần mỗi ngày. triệu chứng là sốt, rung mình, khó chịu, nhức đầu, đau mình mẩy. Các phản ứng khác trầm trọng hơn bao gồm giảm tiểu cầu, thiếu máu tán huyết, suy thận cấp ( do viêm đài bể thận cấp hay họai tử ống thận cấp). Những phản ứng này xảy ra là chống chỉ định dùng Rif vĩnh viễn. Những phản ứng này có lẻ liên quan đến miễn dịch với sự hiện diện của kháng thể IgM, IgG lệ thuộc RiF. Các tác dụng phụ khác là : hội chứng ngòai da với nổi mẫn đỏ, đỏ mắt , chảy nước mắt, hội chứng tiêu hóa như đau bụng, buồn nôn, nôn, tiêu chảy, hội chứng hô hấp với triệu chứng thở ngắn, nghẹt thở, chóang phản vệ dẫn đến tụt huyết áp. 1.5. Tương tác thuốc : RiF là một chất inducer của CYP3A4 và các enzyme P450 tại gan khác. Tuy nhiên RiF không là chất nền (substrate) của những enzyme này vì vậy các tác nhân khác như thuốc ức chế protease của HIV không ảnh hưởng đến độ thanh lọc Rif mà Rif có ảnh hưởng đến nồng độ các protease. Quy tắc chính là hầu hết các thuốc chuyển hóa qua gan sẽ có thời gian bán hủy ngắn hơn khi có RiF hiện diện đặc biệt nếu nó là tiền chất của CYP3A4 và ở mức độ ít hơn của 2C9, 2C19 và 2D6. Hoạt tính enzyme và ảnh hưởng dược lý học của các thuốc ảnh hưởng thông thường sẽ trở về những giá trị cơ bản trong vòng 2 tuần sau khi ngừng RiF. 2. Isoniazid (INH) : Isoniazid là hóa chất tổng hợp được từ năm 1912 nhưng đến năm 1952 mới phát hiện tác dụng diệt khuẩn và được sản xuất để điều trị lao. INH là lọai thúôc diệt khuẩn tiêu diệt các vii khuẩn lao sinh sản nhanh. 2.1. Cấu trúc và hoạt tính : INH là một hydrazid của acid isonicetinic, phân tử lượng nhỏ (137) tan dễ dàng trong nước. INH có tác dụng ngăn cản tổng hợp acid mycolic thành phần vỏ tế bào vi trùng lao. INH tác dụng lên vi trùng lao cả nội bào lẫn ngọai bào, tác dụng dựa trên sự tổng hợp acid nucleic, lipid và phân hủy glucose của vi trùng lao. INH tiêu diệt một số lớn vi trùng lao trong giai đoạn log-phase trong vòng 2-3 ngày đầu tiên của điều trị. INH là một pro-drug cần sản phẩm của gien KatG để hoạt hóa. Gien InhA mã hóa protein liên quan với việc kéo dài acid béo chuỗi dài và tác dụng của INH liên quan với việc ức chế sinh tổng hơp acid mycolic tại đây. Đề kháng Isoniazid có thể do hoặc đột biến KatG mã hóa catalase-peroxidase họat hóa Isoniazid tiền họat động hay qua đột biến InhA tạo ra enoyl ACP reductase đích của INH hoạt tính. 2.2. Dược động học : INH không bền trong máu ở nhiệt độ phòng vì vậy nghiên cứu dược động học phải cung cấp những vần đề như ly tâm nhanh, xử lý huyết tương và làm lạnh ngay lập tức. INH cho thấy hấp thu tốt ở bộ máy dạ dày ruột. Thức ăn có nhiều chất béo làm giảm hấp thu bằng đường uống vì vậy INH nên cho tốt nhất khi dạ dày trống. Antacids cho thấy có những hiệu qủa khác nhau trên sự hấp thu INH. Thời gian đạt nồng độ thuốc tối đa thay đổi từ 0,5 đến 2 giờ sau khi uống. Nồng độ thuốc trong máu tối đa (Cmax) là 3-5 µg/ml với liều 300mg và 9-15 µg/ml sau liều 900mg. Cmax có thể thấp hơn một ít ở người acetyl hóa nhanh do chuyển hóa cao lúc ban đầu. Sự hấp thu INH không bị ảnh hưởng khi kết hợp với các thuốc lao khác trong thành phần. INH được phân bố rộng rải trong hầu hết các mô trong cơ thể và dịch với thể tích phân phối (Vd) 0,7L/kg. Khả năng gắn kết protein thấp (khỏang 10%) và thấm vào dịch não tủy ngay cả khi không có hiện tượng viêm là 20-100% nồng độ máu. INH qua nhau thai và tiết qua sửa. INH vào đại thực bào và có hoạt tính nội bào chống lại M.tuberculosis. INH được chuyển hóa rộng rãi, đặc biệt ở gan thành một số các hợp chất không hoạt tính hầu hết bởi 2 quá trình acetylation và dehydrazination. N-acetyltransferase 2 (NAT2) tạo acetyl-INH, sau đó được chuyển hóa hơn nữa thành mono và diacetylhydrazine. Acetylation chậm, một biểu hiện gien lặn trên nhiễm sắc thể, là do thiếu NAT2. Người acetyl hóa nhanh có thể dị hợp tử hay đồng hợp tử. Gần 50% người da trắng và da đen là acetyl hóa chậm trong khi 80-90% người Châu Á và Eskimos là acetyl hóa nhanh. Tình trạng Acetyl hóa không ảnh hưởng kết quả điều trị khi INH được cho ít nhất 2 lần một tuần. Tuy nhiên người Acetyl hóa nhanh nhận phác đồ có chứa INH một lần một tuần có kết quả điều trị nghèo nàn. Các thử nghiệm lâm sàng không cho thấy mối liên quan rỏ rệt giữa tình trạng acetyl hóa và độc tính gan. Thời gian bán hủy của INH thay đổi từ 1-1.8 giờ trong hầu hết các người acetyl hóa nhanh và 3-4 giờ trong hầu hết các người aceyl hóa chậm. Hơn 80% INH bài tiết ra nước tiểu trong 24 giờ ở dạng thuốc không đổi hay các chất chuyển hóa của nó. 2.3. Liều lượng : Đối với người lớn liều INH mỗi ngày là 3-5mg/ kg lên đến 300mg. INH 2 lần mỗi tuần là 15mg/kg lên 900 mg. Liều uống nên cho 1 giờ trước hay 2 giờ sau ăn. INH nên cho với pyridoxine (10-20mg vitamin B6) ở bệnh nhân có nguy cơ cao như phụ nữ có thai, suy dinh dưỡng, nghiện rượu, bệnh nhân ung thư và những người dễ bị viêm thần kinh ngoại vi. Liều INH thông thường không cần chỉnh ở những bệnh nhân suy thận. INH nên được cho sau lọc thận để tránh lấy bỏ đi thuốc. Nên cẩn thận ở bệnh nhân bị gan. INH an tòan cho phụ nữ có thai. Cũng như các lọai thuốc khác, chờ đến tam cá nguyệt thứ hai mới bắt đầu điều trị nên được cân nhắc. 2.4. Tác dụng phụ : Viêm gan không biểu hiện lâm sàng xảy ra đến 10% bệnh nhân khi dùng INH. Bức tranh lâm sàng giống viêm gan siêu vi có thể biểu hiện với các triệu chứng chán ăn, buồn nôn, nôn, đau bụng và sụt cân. Thay đổi xét nghiệm bao gồm tăng aspartate aminotransferase (AST), alanin aminotransferase (ALT) và đôi khi bilirubin huyết tương . Viêm gan thì lệ thuộc nồng độ INH huyết tương. Các yếu tố nguy cơ bao gồm tuổi>35, uống rượu mãn tính, bệnh gan tồn tại trước đó và dung thuốc có ảnh hưởng lên gan đồng thời. INH ngừng ngay lập tức và chờ thời gian cho men gan trở về bình thường và các triệu chứng lâm sàng hồi phục trước khi dùng lại thuốc cẩn thận. INH làm tăng thải Pyridoxine (Vitamin B6) qua nước tiểu làm giảm trữ lượng Pyridoxine gây ra hội chứng Pellagra: phát ban ngòai da, viêm thần kinh ngoại biên, thiếu máu. Biến chứng thấp khớp tạo ra do thuốc (đau khớp) đã báo cáo và ngày nay được biết gây nên hội chứng lupus tạo ra do thuốc. INH tạo ra hydrazones ngăn chận sự biến đổi pyridoxine thành dạng họat tính, pyridoxal phosphate dẫn đến bệnh lý thần kinh. Người acetyl chuyển hóa chậm có vẻ có nguy cơ lớn hơn và nó thông dụng với liều INH 8 mg/kg hay hơn. INH đặc biệt quá liều gây nên những ảnh hưởng hệ thần kinh trung ương như rối loạn tâm thần, mê sảng, phởn phơ, lơ mơ, hôn mê, động kinh và có thể chết. Các tác dụng phụ khác: phản ứng tăng nhạy cảm như sốt, phát ban, hội chứng Steven Johnson, thiếu máu tán huyết, viêm mạch, giảm bạch cầu thì hiếm. 2.5. Tương tác thuốc : INH có thể ức chế enzyme cytochrome P450 bao gồm CYP2C19, CYP3A và CYP2E1. Những thuốc khác bị ảnh hưởng bao gồm phenytoin và carbamazepine và nồng độ huyết tương những thuốc này nên được theo dõi cẩn thận. INH có thể tạo ra CYP2E1. Độc tính Paracetamol đã được báo cáo ở bệnh nhân dùng INH. Phản ứng Histamin xảy ra ở bệnh nhân dùng INH và chế độ ăn có một số loại cá. 3. Pyrazinamide (PZA): PZA ban đầu được dùng với liều 50mg/kg mỗi ngày và điều này dẫn đến tỷ lệ viêm gan cao. Sau nhiều năm không dùng, PZA được tái sử dụng trong lâm sang đưa vào sử dụng thành công vào năm 1952 và là thuốc lao quan trọng thứ ba sau INH và RiF. PZA có hoạt tính triệt khuẩn mạnh đặc biệt trong môi trường nội bào và ngoại bào ở các mô viêm , đóng góp vai trò quan trọng trong 2 tháng đầu điều trị. Nó cũng được dùng trong thời gian lâu hơn nếu kháng với INH và Rif. 3.1. Cấu trúc và hoạt tính : PZA là tác nhân tổng hợp tương tự như nicotinamide với trọng lượng phân tử 123. PZA có họat tính có lợi chống lại chỉ M.tuberculosis và M.africanum, M.bovis và các Mycobacteria khác. Cơ chế họat động của thuốc chưa rỏ. Acid Pyrazinoic có vẻ là chất bán họat tính mắc dầu có vẻ chỉ acid pyrazinoic tạo ra trong vi trùng lao có vẻ có hoạt tính do vi sinh vật không có vẻ nhận lượng đáng kể acid từ môi trường xung quanh. Mặc dầu nhiều báo cáo cho rằng PZA hoạt động chống lại tổng hợp acid béo bằng cách ức chế fatty acid synthase I (FAS- I) . Nhiều nghiên cứu gần đây đã thất bại trong việc xác định việc này. Có thể tích tụ acid vô cơ trong vi sinh vật tạo ra ức chế làm vi sinh vật không chịu nổi. Trái lại, 5-chloro-PZA ức chế sự tổng hợp acid béo. 3.2. Dược động học: Trong các loại thuốc lao, PZA uống là hấp thu đáng tin cậy nhất. Tmax là 1-2 giờ và nồng độ tăng theo song song với liều trên ngưỡng áp dụng lâm sang. Hầu hết C max ở khỏang 20-60 µg/ml nhưng đôi khi cao lên đến 90 µg/ml. GIá trị thấp nhất tương ứng với 25mg/kg một lần trong ngày và cao nhất tương đương 50mg/kg 2 lần trong tuần. PZA có Vd khỏang 0.6l/kg và lượng gắn protein thì không biết. Thâm nhập dịch não tủy thì tốt 50-100% nồng độ huyết tương. PZA chuyển hóa chủ yếu ở gan thủy phân thành pyrazinoic acid và 5-OH-pyrazinoic acid có vẻ không có hoạt tính. T1/2 khỏang 9 giờ. Thuốc được thải trừ chủ yếu ở thận. 3.3. Liều lượng : PZA thường được cho với liều 25mg/kg một lần trong ngày (tối đa 2g/ngày) hay 50mg/kg/kần khi dung cách khỏang hai lần một tuần. Mặc dầu PZA được chuyển hóa, các chất chuyển hóa có thể tích tụ ở bệnh nhân suy thận. 3.4. Tác dụng phụ : Độc tính chính của PZA là rối lọan đường tiêu hóa (nôn, buồn nôn) và đau khớp (triệu chứng này thường tự khỏi trong vòng 8 tuần mặc dù tiếp tục xử dụng PZA và thuốc điều trị triệu chứng là Aspirin). PAZ thường làm tăng nồng độ acid uric huyết tương nhưng không phải là gout (chỉ xuất hiện ở những bệnh nhân có nguy cơ do yếu tố gien di truyền). PZA can thiệp vào quá trình bài tiết ra urat giảm tiết xuất qua thận do acid pyrazyoic là chất chuyển hóa của PZA ngăn cản phế thải acid uric qua thận làm tăng nồng độ acid uric cao trong huyết tương. Độc tính gan là quan trọng nhất, liều cao làm tăng độc tính. PZA cũng có thể gây nên phản ứng da với triệu chứng ngứa, đỏ da, sốt… 3.5. Tương tác thuốc : PZA thì không liên quan với tương tác thuốc điển hình, Khi cho chung với RiF và INH, tỷ lệ hấp thu RiF giảm 13%. 4. Ethambutol (EMB): EMB là thuốc tổng hợp, tan trong nước, là hợp chất chịu nhiệt. EMB thường được dùng lúc đầu điều trị . Khi có kết quả kháng sinh đồ nếu kháng Rif và INH, EMB sẽ tiếp tục dùng. 4.1. Cấu trúc và hoạt tính : EMB là thuốc kiềm khuẩn mặc dầu nồng độ cao có thể diệt vi trùng lao. EMB có hoạt tính chống lại vi trùng Mycobacteria M.TB, M.bovis, M.kansasii, M.intracellular và M.avium. Nồng độ ức chế tối thểu là 0.5-2 µg/ml. 4.2. Dược động học : EMB thường hấp thu tốt khi uống và phân tán trong các mô, tế bào và dịch cơ thể. Nồng độ đỉnh 2-6 µg/ml xảy ra sau 2-3 giờ ở hầu hết bệnh nhân. Thức ăn không làm giảm hấp thu đáng kể mặc dầu antacid nên tránh dùng trong 2 giờ sau úông EMB. Vd thì cao , hơn 3L/kg trong khi gắn protein thì thấp hơn 30%. Thâm nhập vào dịch não tủy thay đổi thường nghèo nàn (5%) mắc dầu đôi khi cao hơn. EMB thanh lọc ở cả thận và gan nên cẩn thận ở bệnh nhân suy các cơ quan. Trong máu có hai pha giảm nồng độ với t 1/2 là 3-4 giờ. Pha chậm 10-12 giờ sau liều có thể do phân giải từ các mô hay hồng cầu. t 1/2 thứ hai này khỏang 10-15 giờ. 4.3. Liều lượng: Liều EMB 15-25 mg/kg một lần trong ngày hay 50mg/kg hai lần trong tuần. Bởi do EMB là thuốc lao khá yếu nên các nhà lâm sàng hay cho liều cao ngay lúc đầu trong ít nhất 2 tháng. 4.4. Tác dụng phụ : Viêm thần kinh thị, đặc biệt là bệnh lý thần kinh hậu nhãn cầu là độc tính quan trọng nhất của EMB. Nó ít thường gặp ở liều chuẩn trên người bình thường. Tuy nhiên một vài bệnh nhân với bệnh lý thị giác có sẵn như tiểu đường có thể nguy cơ cao. Bệnh nhân nên kiểm tra thường xuyên thị giác ( Snellen charts) và sự phân biệt màu đỏ xanh lúc đầu và suốt thời gian điều trị Liều mỗi ngày 30mg/kg hay hơn làm tăng độc tính này cũng như liều thông thường 15-25mg/kg ở bệnh nhân với chức năng thận suy yếu. Khi độc tính xuất hiện, thuốc nên ngừng ngay lập tức. Các tác dụng phụ khác như tăng acid uric máu, vàng da ứ mật, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu và phản ứng da. 4.5. Tương tác thuốc : EMB không dùng chung với antacid, sulcrafate, sắt. EMB không có tương tác nổi bật với các thuốc khác. 5. Streptomycin (SM): SM được xử dụng đầu tiên để điều trị lao vào năm 1944. SM được sản xuất bởi nấm Streptomyces Griseus và thuộc nhóm kháng sinh Aminoglycoside. 5.1. Cấu trúc và hoạt tính : SM có tác dụng diệt vi khuẩn lao ngoại bào. Tác dụng diệt khuẩn tùy thuộc vào độ pH của môi trường chứa vi khuẩn lao. SM còn có tác dụng trên vi trùng gram dương và âm và tác dụng lên tổng hợp protein của vi trùng. Aminoglycoside gắn lên tiểu đơn vị 30S ribosom của vi trùng lao nhạy cảm dẫn đến ngừng quá trình tổng hợp protein. 5.2. Dược động học : SM chỉ dùng qua đường tiêm. Một giờ sau khi tiêm SM đạt nồng độ tối đa trong máu và giữ được nhiều giờ trên mức nồng độ ức chế. SM không đi qua màng tế bào như màng não, màng phổi trừ khi có hiện tượng viêm. SM phân tán rộng rãi vào các mô và dịch tiết của cơ thể ở nồng độ thấp nhưng nó có thể tích tụ lại. SM xuyên qua nhau nên gây điếc tai và dị tật ở thai nhi. SM tiêm với liều 1g /ngày đạt nồng độ 20-30 µg/ml sau 30 đến 90 phút, thời gian bán hủy là 2-3 giờ. 5.3. Liều lượng : SM liều xử dụng là 15mg/kg/ngày ở người lớn và 20mg/kg /ngày ở trẻ em ( tối đa là 1g/ ngày). 5.4. Tác dụng phụ : Là phản ứng quá mẫn và độc tính ở tai cả 2 nhánh : nhánh ốc tai và nhánh tiền đình. Tác dụng này thường xảy ra ở trẻ con và người lớn sau 40 tuổi. SM có thể gây rối lọan chức năng thận. III. Liều khuyến cáo các thuốc lao hàng 1 ở người trưởng thành (theo WHO-2009). thuốc liều khuyến cáo Hàng ngày 3 lần mỗi tuần liều và khỏang (mg/kg) liều tối đa (mg) liếu và khoảng (mg/kg) liều tốt đa hàng ngày (mg) Isoniazid 5(4-6) 300 10 (8-12) 900 Rifampicin 10 (8-12) 600 10 (8-12) 600 Pyrazinamide 25 (20-30) 35 (30-40) Ethambutol 15 (15-20) 30 (25-35) Streptomycin 15 (12-18) 15 (12-18) 1000 Chú ý : Bệnh nhân > 60tuổi liều 10 mg/kg hay<50kg có thể không dung nạp với liều SM 500-750 mg/ngày. Cơ sở khoa học của các phác đồ điều trị gần đây ; Phác đồ điều trị gần đây xuất phát từ quan sát cổ điển và sự thất bại của các chiến lược lâm sàng ban đầu. Điều trị lao với một loại thuốc SM, INH hay PZA vào những năm 1950 và 1960 dẫn tới đáp ứng tốt ban đầu nhưng sau đó nhanh chóng thất bại bởi sự bùng phát của kháng thuốc. Dùng những phác đồ kết hợp dẫn đến giảm tính bùng phát của kháng thuốc và là nền tảng của điều trị lao. Trong lao hang, có sự tồn tại của 3 nhóm dân số vi trùng lao: vi trùng lao sinh sản nhanh, vi trùng sinh sản chậm dưới môi trường acid và vi trùng không sinh sản dưới môi trường không có ôxy. Những thuốc như RiF, INH và PZA được cho là có hoạt tính chọn lọc trên mỗi nhóm dân số này do đó cần thiết dùng phác đồ nhiều loại thuốc để trừ khử vi trùng. INH được cho là giết vi trùng trong giai đoạn sinh sản nhanh, trái lại PZA được cho là giết vi trùng nhân đôi chậm trong 2 tháng đầu của giai đoạn điều trị tấn công. RiF được nghĩ là giết vi trùng không nhân đôi tồn tại dai dŽng trong 6 tháng điều trị với INH thêm vào để ngăn ngừa đề kháng trong giai đoạn củng cố. Những khái niệm thông dụng này được phát triển để giải thích các hoạt động điều trị của thuốc nhưng vẫn còn là giả thuyết và cần phải có nhưng k• thuật nghiên cứu hiện đại. Tuy nhiên những khái niệm này tạo thành những kiến thức khoa học cơ bản để giải thích hóa trị liệu trong những hướng dẫn điều trị lao của hội lồng ngực M•, CDC M• , hội các bệnh nhiễm trùng M• ,hiệp hội chống lao và bệnh phổi thế giới và tổ chức y tế thế giới. Những nghiên cứu dược động học trong dân số gần đây đã xác định tầm quan trọng chỉnh liều theo từng cá nhân của INH, PZA và RiF. Độ thanh lọc INH trong huyết thanh khác nhau tùy thuộc vào số allele của gien N-acetyltransferase 2 (NAT2). Độ thanh lọc huyết thanh của PZA tăng với trọng lượng cơ thể tăng. Thế tích phân phối của RiF, độ thanh lọc và hấp thu thay đổi khá nhiều giữa các bệnh nhân và trong cùng một bệnh nhân. Chỉ số dược động học-dược lực học (PK-PD) và mục tiêu đạt tối đa tiêu diệt vi trùng và giảm đề kháng đã được xác định cho RiF, INH, PZA và fluoroquinolones. Những chỉ số PK- PD này cho thấy liều khác nhau và liều lượng phân phối thuốc hơn là liều đã được khuyến cáo gần đây có thể tối ưu hóa điều trị và có lẻ làm ngắn lại thời gian điều trị. IV. Chỉ định và phác đồ điều trị : (theo tài liệu quản lý bệnh lao của bộ y tế- 2008) Phác đồ I: 2S (E)HRZ/6HE hoặc 2S(E)RHZ/4RH (Chỉ áp dụng khi thực hiện kiểm soát trực tiếp cả giai đoạn duy trì). - Hướng dẫn: + Giai đoạn tấn công kéo dài 2 tháng, gồm 4 loại thuốc dùng hàng ngày, E có thể thay thế cho S. + Giai đoạn duy trì kéo dài 6 tháng gồm 2 loại thuốc là H và E dùng hàng ngày hoặc 4 tháng gồm 2 loại thuốc R và H dùng hàng ngày. - Chỉ định: Cho các trường hợp người bệnh lao mới (chưa điều trị lao bao giờ hoặc đã từng điều trị lao nhưng dưới 1 tháng). Phác đồ II: 2SHRZE/1HRZE/5H 3 R 3 E 3 - Hướng dẫn: Giai đoạn tấn công kéo dài 3 tháng, 2 tháng đầu tiên với cả 5 loại thuốc chống lao thiết yếu (SHRZE) dùng hàng ngày, 1 tháng tiếp theo với 4 loại thuốc (HRZE) dùng hàng ngày. Giai đoạn duy trì kéo dài 5 tháng với 3 loại thuốc H, R và E dùng 3 lần một tuần. - Chỉ định: Cho các trường hợp người bệnh lao tái phát, thất bại phác đồ I, điều trị lại sau bỏ trị, một số thể lao nặng và phân loại khác (phần phân loại theo tiền sử điều trị). Phác đồ III: 2HRZE/4HR hoặc 2HRZ/4HR - Hướng dẫn: Giai đoạn tấn công kéo dài 2 tháng, gồm 4 loại thuốc (HRZE) hoặc 3 loại thuốc (HRZ) dùng hàng ngày, điều trị cho tất cả các thể lao trẻ em. Giai đoạn duy trì kéo dài 4 tháng gồm 2 loại thuốc là H và R dùng hàng ngày. - Chỉ định: Cho tất cả các thể lao trẻ em. Trong trường hợp lao trẻ em thể nặng có thể cân nhắc dùng phối hợp với S. V. Điều trị lao cho những trường hợp đặc biệt: (theo tài liệu bộ y tế 2008) a. Các trường hợp lao nặng: Lao màng não, lao kê, lao màng tim, màng bụng, màng phổi 2 bên, cột sống, lao ruột và lao sinh dục-tiết niệu cần hội chẩn với chuyên khoa lao để quyết định điều trị ngay bằng phác đồ II. Thời gian dùng thuốc có thể kéo dài, tùy thuộc vào tiến triển và mức độ bệnh. b. Điều trị lao ở phụ nữ có thai hoặc cho con bú: Sử dụng phác đồ điều trị 2RHZE/4RH, không dùng Streptomycin vì thuốc này có thể gây điếc cho trẻ. c. Đang dùng thuốc tránh thai: Rifampicin tương tác với thuốc tránh thai, làm giảm tác dụng của thuốc tránh thai. Vì vậy nên khuyên phụ nữ khi đang sử dụng Rifampicin hãy chọn phương pháp tránh thai khác. d. Người bệnh có rối loạn chức năng gan - Nếu người bệnh có tổn thương gan nặng từ trước: + Phải được điều trị nội trú tại bệnh viện và theo dõi chức năng gan trước và trong quá trình điều trị. + Phác đồ điều trị sẽ do bác sĩ chuyên khoa quyết định tuỳ khả năng dung nạp của người bệnh. + Sau khi người bệnh dung nạp tốt, men gan không tăng và có đáp ứng tốt về lâm sàng, có thể chuyển điều trị ngoại trú và theo dõi sát. - Những trường hợp tổn thương gan do thuốc chống lao: + Ngừng sử dụng thuốc lao, điều trị hỗ trợ chức năng gan cho đến khi men gan về bình thường, hết vàng da. Cần theo dõi lâm sàng và men gan. + Nếu không đáp ứng hoặc có biểu hiện viêm gan do thuốc, chuyển đến cơ sở chuyên khoa để điều trị. [...]... sinh đồ khi bệnh nhân ngưng trị trở lại điều trị - Xử trí ngưng trị : Nếu ngưng trị trong giai đoạn tấn công và < 14 ngày điều trị : tiếp tục điều trị Nếu > 14 ngày điều trị bắt đầu lại từ đầu Nếu ngưng trị trong giai đoạn cũng cố : thời gian điều trị > 80%, không cần thiết điều trị thêm, nếu đàm dương nên điều trị thêm, nếu thời gian điều trị < 80% và thời gian ngưng trị trên 3 tháng: bắt đầu lại... và mục tiêu của điều trị lao? 2 Chỉ định và các phác đồ điều trị lao của chương trình chống lao quốc gia Việt Nam? 3 Trình bày cơ chế và các tác dụng phụ của các thuốc lao hàng 1 : SM, RiF, INH, PZA, EMB? CÂU HỎI TRẮC NGHIỆM BÀI ĐIỀU TRỊ LAO Câu 1 : Mục tiêu của điều trị lao là 1 Chữa lành bệnh nhân và đem lại chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân 2 Tránh tử vong trong các trường hợp lao tiến triển hay... ba của điều trị - Thất bại điều trị tư - Ở những nơi nguy cơ MDR cao như tù, trại cải tạo, hầm mỏ - Có bệnh làm kém hấp thu hay tiêu chảy - Nhiễm HIV - Điều trị trước đó có RiF - Tiểu đường VI Theo dõi bệnh nhân : - Tất cả bệnh nhân được theo dõi trong suốt quá trình lao để đánh giá đáp ứng với điều trị, ghi nhận các triệu chứng lao còn tồn tại hay tái lại, bệnh nhân hoàn tất điều trị hay bỏ trị, định... nhất một mẫu trước đó Hòan tất điều trị (Treatment completed) Thất bại điều trị (Treatment failure) Bệnh nhân có đàm soi trực tiếp hay cấy dương tính ở tháng thứ 5 hay sau đó Bệnh nhân xác định lao đa kháng thuốc trong bất cứ giai đoạn nào cũa điều trị bất kể đàm âm hay dương tính Bệnh nhân chết vì bất cứ lý do nào trong khi điều trị Chết (Died) Bỏ trị Bệnh nhân ngưng điều trị 2 tháng liên tiếp hay hơn... đơn vị khác điều trị mà kết quả không biết (Transfer out) Điều trị thành Tổng số của lành (cure) và hòan tất điều trị (Treatment completed) công (Treatment success) VIII Xử lý bỏ trị : - Nếu bệnh nhân ngưng trị , tổ lao cần liên hệ bệnh nhân ngay trong vòng một ngày khi bệnh nhân đang điều trị ở giai đoạn tấn công, và trong vòng 1 tuần trong giai đoạn cũng cố để biết được nguyên nhân ngưng trị và có... bệnh lao nặng có tổn thương gan có thể tử vong nếu không điều trị thuốc lao thì dùng 02 loại thuốc ít độc với gan là S, E hoặc kết hợp với Ofloxacin Khi hết các biểu hiện của tổn thương gan thì trở lại điều trị bằng các thuốc đã dùng đ Người bệnh có suy thận Phác đồ 2RHZ/4RH tốt nhất điều trị lao cho người bệnh suy thận Thuốc H, R, Z có thể dùng liều bình thường ở người bệnh suy thận V Điều trị lao. .. lao chưa chẩn đoán xác định hoàn toàn Loại trừ nguyên nhân lao thất bại điều trị do điều trị không đủ, không đúng,thuốc không hấp thu, phản ứng thuốc, lao kháng thuốc… Chú ý tình trạng HIV của bệnh nhân Tránh được các biện pháp chẩn đoán xâm lấn khác không cần thiết Tránh được việc thay đổi phác đồ điều trị lao không cần thiết Tài liệu tham khảo : 1 Quản lý bệnh lao Bộ y tế Chương trình chống lao. .. đáp ứng điều trị Cân nặng là chỉ số theo dõi quan trọng VII Kết quả điều trị : Kết quả Định nghĩa Lành bệnh (Cure) Bệnh nhân có đàm soi trực tiếp hay cấy dương tính lúc bắt đầu điều trị nhưng đàm soi hay cấy âm tính ở tháng cuối của điều trị và ít nhất một trường hợp âm tính trước đó Bệnh nhân hòan tất điều trị nhưng không có kết quả đàm soi trực tiếp hay cấy âm tính ở cuối giai đoạn điều trị và ít... sẽ có cơ hội cao để chửa lành và ngăn chận sự phát triển và lây lan lao kháng thuốc Theo WHO, 15% bệnh nhân có điều trị trước đó sẽ có lao đa kháng thuốc (MDR: multi drug resistance) so với 3% bệnh nhân mới WHO khuyến cáo đến 2015 tất cả bệnh nhân có điều trị lao trước đó cần thiết phải làm kháng sinh đồ trước khi bắt đầu điều trị lao Kháng sinh đồ trên môi trường đặc cần nhiều tháng, môi trường lỏng... trình điều trị lao - Đáp ứng nghịch phát thường xảy ra 1-6 thang sau khi bắt đầu điều trị lao ( với các thuốc có tính chất diệt khuẩn nhanh như RiF, INH ) - Cơ chế vẫn chưa rỏ Có lẻ do : Hồi phục đáp ứng miễn dịch ký chủ do kết quả điều trị  tích tụ Lymphocyte và Đại thực bào tại vị trí tổn thương  san thương tăng kích thước Hiện tượng tăng nhạy cảm với thành phần vi trùng lao khi vi trùng lao chết . < 14 ngày điều trị : tiếp tục điều trị . Nếu > 14 ngày điều trị bắt đầu lại từ đầu. . Nếu ngưng trị trong giai đoạn cũng cố : thời gian điều trị > 80%, không cần thiết điều trị thêm, nếu. S. V. Điều trị lao cho những trường hợp đặc biệt: (theo tài liệu bộ y tế 2008) a. Các trường hợp lao nặng: Lao màng não, lao kê, lao màng tim, màng bụng, màng phổi 2 bên, cột sống, lao ruột và lao. đồ : 2RHZE/4RHE. 2. Bệnh nhân điều trị trước đó : Bệnh nhân điều trị lao trước đây có nguy cơ cao lao kháng thuốc. Xác định có lao kháng thuốc hay không để điều trị sẽ có cơ hội cao để chửa lành