Page 1 of 5 Thuốc dùng trong trị liệu ung thư hướng mục tiêu TS. Thái Khắc Minh Bộ môn Hóa Dược – Khoa Dược - Đại học Y Dược TP. HCM Tóm tắt: Bệnh ung thư hiện nay vẫn là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây tử vong trên toàn thế giới. Điều này đã thúc đẩy các viện nghiên cứu và các công ty dược phẩm hàng đầu tập trung nghiên cứu và phát triển các thuốc điều trị ung thư mới. Kết quả trong hai thập kỷ gần đây thu được những tiến bộ nhất định trong đó có liệu pháp điều trị ung thư hướng mục tiêu. Thuốc trị liệu ung thư hướng mục tiêu được sử dụng lần đầu vào năm 1997 và cho đến hiện nay có 22 thuốc đã được chấp nhận sử dụng với nhiều chỉ định khác nhau và nhiều thuốc mới đang ở nghiên cứu lâm sàng. Trong bài trao đổi này, các thuốc dùng trong trị liệu ung thư hướng mục tiêu đang được sử dụng trên lâm sàng và đang nghiên cứu sẽ được đề cập và thảo luận. Trong hơn hai thập kỷ vừa qua, bệnh ung thư đã trở thành một trong những lĩnh vực tập trung nghiên cứu và phát triển chủ yếu của các công ty dược phẩm và công nghệ sinh học. Trong năm 2009, khoảng 16.000 trong 40.000 thử nghiệm lâm sàng phase I, II, III (khoảng 40% thử nghiệm) được liệt kê trên website ClinicalTrials.gov liên quan đến bệnh ung thư. Sự quan tâm này xuất phát từ yêu cầu cải tiến quá trình trị liệu của nhiều loại ung thư và sự thành công đáng kể của quá trình đưa ra các thuốc trong điều trị ung thư hướng mục tiêu trong thập kỷ vừa qua. Tăng trưởng của thị trường thuốc điều trị ung thư ở Mỹ Mặc dù tốc độ tăng trưởng tổng doanh số thị trường dược phẩm Hoa Kỳ - thị trường dược phẩm lớn nhất thế giới - đã bị chậm lại trong những năm gần đây và đạt khoảng 2-5% trong năm 2008- 2009 thì thị trường thuốc ung thư tiếp tục phát triển ở mức hai con số. 1 Trong năm 2009, doanh số thuốc ung thư tại Hoa Kỳ (không bao gồm liệu pháp hormone và vaccin) đạt 18,5 tỷ USD, với mức tăng trưởng là 11% so với năm 2008. Thuốc ung thư có thể được phân loại thành hai loại: hóa trị liệu ung thư với các tác nhân gây độc tế bào truyền thống (như là các thuốc ung thư dẫn chất của platin, nitơ mutard, kháng sinh kháng ung thư…) và nhóm thuốc điều trị ung thư hướng mục tiêu (là những thuốc được phát triển nhằm can thiệp vào hoạt động của một hoặc nhiều protein liên quan đến ung thư). Mặc dù doanh thu của cả hai nhóm thuốc này đang mở rộng nhưng phần lớn doanh số tăng trưởng là do sự phát triển của phương pháp điều trị ung thư hướng mục tiêu. Năm 2009, doanh số nhóm thuốc này đạt 10,4 tỷ USD - gần như tăng gấp đôi từ năm 2005 - và thị phần tăng từ 46% trong năm 2005 lên 56% trong năm 2009 trong thuốc điều trị ung thư. 2 Hình 1. Doanh số của các thuốc điều trị ung thư nhóm hóa trị liệu và nhóm điều trị hướng mục tiêu năm 2005-2009 tại Hoa kỳ. Doanh số cho thấy có sự tăng về thị phần của nhóm thuốc điều trị ung thư hướng mục tiêu. 5.7 6.4 7.0 7.4 8.1 4.8 7.0 8.3 9.3 10.4 0 3 6 9 12 15 18 2005 2006 2007 2008 2009 Tỷ USD Hóa trị liệu Điều trị hướng mục tiêu Page 2 of 5 Kháng thể đơn dòng đang dẫn đầu thị trường Hiện nay, có 22 thuốc sử dụng trong liệu pháp điều trị ung thư hướng mục tiêu được FDA chấp thuận sử dụng (bảng 1). Trong đó, 9 thuốc là kháng thể đơn dòng (mAbs), 12 thuốc là các phân tử nhỏ, và một là protein dung hợp. Trong số các loại thuốc này, bốn kháng thể đơn dòng là bevacizumab (Avastin; Roche), rituximab (Rituxan/MabThera; Biogen IDEC /Roche), trastuzumab (Herceptin; Roche), cetuximab (Erbitux; Eli Lilly/Bristol-Myers Squibb) - và một thuốc phân tử nhỏ - imatinib (Gleevec; Novartis) - chiếm 86% của doanh số thuốc bán ra ở Mỹ năm 2009 (Hình 2). Trong năm 2009, các loại thuốc nhỏ phân tử chiếm 23% (~2,4 tỷ USD) tổng doanh số ở Hoa Kỳ của nhóm trị liệu ung thư hướng mục tiêu, trong đó 50% doanh số là từ imatinib. Hình 2. Phân chia thị phần của các thuốc điều trị ung thư hướng mục tiêu năm 2009 tại thị trường Hoa kỳ. Tổng doanh số đạt 10,4 tỷ USD và doanh số của 5 thuốc hàng đầu chiếm 86% doanh số. (Đơn vị tỷ USD) Bảng 1. Các thuốc điều trị ung thư hướng mục tiêu được chấp thuận sử dụng Thương hiệu Tên hoạt chất Công ty Năm FDA chấp thuận Chỉ định được chấp thuận đầu tiên Rituxan Rituximab Genentech and Biogen Idec 1997 Ung thư máu không-Hodgkin Herceptin Trastuzumab Genentech 1998 Ung thư vú di căn Ontak Denileukin diftitox Eisai 1999 Ung thư da T-Cell Mylotarg Gemtuzumab ozogamicin Wyeth 2000 Bệnh bạch cầu myeloid cấp tính Gleevec Imatinib Novartis 2001 Bệnh bạch cầu myeloid cấp mạn tính Campath Alemtuzumab Berlex Laboratories 2001 Bệnh bạch cầu tế bào B lympho mạn tính Zevalin Ibritumomab tiuxetan Spectrum Pharmaceuticals 2002 Ung thư máu không-Hodgkin Bexxar Tositumomab và Iod I 131 Tositumomab GlaxoSmithKline 2003 Ung thư máu không-Hodgkin Iressa Gefitinib AstraZeneca 2003 Ung thư phổi không tế bào nhỏ Avastin Bevacizumab Genentech 2004 Ung thư đại trực tràng di căn Erbitux Cetuximab Imclone 2004 Ung thư đại trực tràng tiến triển Tarceva Erlotinib Genentech & OSI 2004 Ung thư phổi không tế bào nhỏ Nexavar Sorafenib Bayer 2005 Ung thư thận tiến triển Sutent Sunitinib Pfizer 2006 Khối u đường tiêu hóa và ung thư thận tiến triển Vectibix Panitumumab Amgen 2006 Ung thư đại trực tràng di căn Sprycel Dasatinib Bristol-Myers Squibb 2006 Bệnh bạch cầu myeloid mạn tính Torisel Temsirolimus Wyeth Pharmaceuticals 2007 Ung thư thận tiến triển Tykerb Lapatinib GlaxoSmithKline 2007 Ung thư vú di căn Tasigna Nilotinib Novartis 2007 Bệnh bạch cầu myeloid mạn tính Arzerra Ofatumumab GlaxoSmithKline 2009 Bệnh bạch cầu lymphocytic mạn tính Afinitor Everolimus Novartis 2009 Ung thư thận tiến triển Votrient Pazopanib GlaxoSmithKline 2009 Ung thư thận tiến triển Bevacizumab 3 tỷ, 29% Rituximab 2.7 tỷ, 26% Trastuzumab 1.40 tỷ, 14% Imatinib 1.1 tỷ, 11% Cetuximab 0.73 tỷ, 7% Erlotinib 0.5 tỷ, 5% Suntitinib 0.27 tỷ 3% Dasatinib 0.13 tỷ, 1% Các thuốc khác 0.52 tỷ, 5% Page 3 of 5 Kết hợp thuốc Cho đến nay, sự thành công của nhiều liệu pháp điều trị ung thư hướng mục tiêu được báo cáo dựa vào hiệu quả hiệu quả của chúng khi sử dụng kết hợp với liệu pháp hóa trị liệu đã được xây dựng. Ví dụ, bevacizumab không cho thấy bất kỳ lợi ích kéo dài sự sống khi sử dụng riêng lẻ trên bệnh nhân ung thư đại-trực tràng di căn, nhưng đã chứng minh là kéo dài thời gian sống thêm 2,5 tháng khi sử dụng phối hợp với kết hợp với các FOLFOX4 [oxaliplatin (Eloxatin; Sanofi-Aventis) cộng với leucovorin và 5-fluorouracil] trong chế độ hóa trị liệu. 3 Sự thành công của một trong những thuốc trong điều trị ung thư hướng mục tiêu kết hợp với hóa trị đã dẫn đến giả thuyết rằng hiệu quả có thể được tăng cường bằng cách phối hợp hai hoặc thuốc điều trị ung thư hướng mục tiêu, đặc biệt là để chống lại các cơ chế đề kháng thuốc được các tế bào ung thư sử dụng. 4 Mặc dù các kết hợp đó cho thấy hiệu quả hứa hẹn trong các mô hình tiền lâm sàng, tuy nhiên nhìn chung thì các kết quả trong thử nghiệm lâm sàng cho đến nay chưa chứng minh được lợi ích. Ví dụ, thử nghiệm lâm sàng CAIRO2 cho thấy, phối hợp cetuximab vào capecitabine (Xeloda; Roche), oxaliplatin và bevacizumab không kéo dài thời gian sống (đôi khi còn ngược lại) và làm giảm chất lượng cuộc sống khi sử dụng chúng như là liệu pháp đầu tiên cho bệnh nhân ung thư ung thư đại-trực tràng di căn. 5 Tuy nhiên, trong tương lai với sự tối ưu hóa hơn về liều sử dụng và sự hiểu biết lớn hơn của dữ liệu chỉ dấu sinh học (biomarker) thì một số quần thể bệnh nhân có thể có lợi từ sự kết hợp đó. Mở rộng chỉ định Một yếu tố khác là nền tảng cho sự tăng trưởng doanh số và thị phần của các thuốc điều trị ung thư hướng mục tiêu là mở rộng các chỉ định của thuốc. Hầu hết các loại thuốc "bom tấn" được đề cập đều được đưa ra thị trường với chỉ định hạn hẹp nhưng sau đó thì được chấp thuận cho các chỉ định khác. Ví dụ như trường hợp của imatinib lần đầu tiên được FDA chấp thuận vào năm 2001 chỉ với 1 chỉ định là bệnh ung thư bạch cầu mạn (CML), và thuốc này được ước tính sử dụng cho 5.000 người ở Hoa Kỳ. Căn cứ vào 1 chỉ định này và với giá của liệu pháp này hằng năm khoảng 32.000 USD thì doanh số của imatinib sẽ đạt đỉnh ở 100-150 triệu USD. Tuy nhiên, trong năm 2009, doanh số imatinib tại Mỹ đạt 1,1 tỷ USD và doanh số trên toàn cầu đạt 3,95 tỷ USD. Dự kiến trong năm 2014, doanh số trên toàn cầu của imatinib có thể được nhiều hơn 5 tỷ USD. 6 Tăng trưởng này có được chủ yếu do mở rộng từ 1 chỉ định thành 9 chỉ định khác nhau (bảng 2). Bảng 2. Mở rộng các chỉ định của imatinib dựa trên sự chấp thuận của Cục quản lý thực phẩm và thuốc Hoa Kỳ (US FDA) từ năm 2001-2009 Năm Chỉ định 2001 Bệnh bạch cầu mạn tính ở người lớn (Ph + ) 2002 Ung thư tiêu hóa KIT + không cắt bỏ hoặc di căn 2003 Bệnh bạch cầu mạn tính ở trẻ em (Ph + ) 2006 Bệnh bạch cầu lympho (Ph + ) 2006 Bệnh loạn sản tuỷ và tăng sản tủy 2006 Hội chứng tăng tế bào ưa eosin 2006 Bệnh tế bào mast hệ thống (Aggressive systemic mastocytosis) 2006 Sarcoma bì xơ lồi (Dermatofibrosarcoma protuberans) 2008 Điều trị bệnh nhân ung thư tiêu hóa KIT + sau khi đã phẫu thuật Chi phí điều trị Sự thành công đáng kể của thị trường thuốc điều trị ung thư hướng mục tiêu cho đến nay có một phần kích thích các công ty tập trung nghiên cứu là vì chi phí điều trị hằng năm của bệnh ung thư khi sử dụng các thuốc này tiêu tốn từ 50-100.000 USD cho mỗi bệnh nhân. Điều này làm cho một loại thuốc khi điều trị 10.000-20.000 bệnh nhân thành một loại thuốc "bom tấn" và chiếm doanh số khá lớn. Mặc dù thành công này đã thúc đẩy thị trường tiếp tục đổi mới trong các thuốc điều trị ung thư hướng mục tiêu, nhưng điều này cũng tạo gánh nặng về chi phí điều trị cho bệnh nhân, các đối tượng tự mua thuốc điều trị và các chính phủ. Triển vọng tương lai Mặc dù có sự tiến bộ trong nghiên cứu và phát triển các thuốc điều trị ung thư bao gồm cả liệu pháp điều trị ung thư hướng mục tiêu, bệnh ung thư vẫn là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây tử vong trên toàn thế giới. Ung thư là nguyên nhân gây ra cái chết của 7,9 triệu người năm 2007 và chiếm khoảng 13% các ca tử vong. Năm 2008, tại Hoa Kỳ ước tính có khoảng 1,4 Page 4 of 5 triệu ca ung thư mới và 566.000 ca tử vong do ung thư. 7,8 Ngoài ra, các thuốc điều trị ung thư hướng mục tiêu đã được phát triển thêm các chỉ định mới thành công. Tuy nhiên, khả năng đột biến cao của các tế bào ung thư đồng nghĩa với bệnh nhân có thể tái phát sau điều trị thành công ban đầu. Do đó, nhu cầu nghiên cứu phát triển thuốc mới có thể sử dụng trong các bệnh ung thư không đáp ứng điều trị, tái phát và di căn như như các thuốc điều trị dòng sau. Một ví dụ là sự phát triển của dasatinib (Sprycel; Bristol-Myers Squibb) và nilotinib (Tasigna; Novartis) cho bệnh nhân ung thư máu mạn tính CML tái phát hoặc không đáp ứng với trị liệu của imatinib. Hiện nay, con đường phát triển các thuốc điều trị ung thư hướng mục tiêu bao gồm vài trăm phân tử nhỏ mới và kháng thể đơn dòng. Trong số này tác nhân điều chỉnh mục tiêu như protein shock- nhiệt 90 kDa, MET và poly (ADP-ribose) polymerase 1, và các thuốc thế hệ tiếp theo cho các mục tiêu xác định như thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì thụ ở người 2 (HER2; cũng được biết đến như ERBB2) và thụ thể của yếu tố tăng trưởng biểu bì (Bảng 3). Số lượng lớn các ứng viên thuốc chống ung thư hiện đang trong thử nghiệm lâm sàng cho thấy rằng thị trường có khả năng ngày càng phát triển mạnh trong tương lai. Thách thức đặt ra là làm sao xác định đúng thuốc phối hợp hoặc các thuốc điều trị cho các bệnh ung thư khác nhau. Về mặt này, các tiến bộ gần đây cho thấy bệnh nhân ung thư đại trực tràng với đột biến Kras không được có lợi khi điều trị bằng cetuximab, 9 và điều này giúp thiết lập việc tăng cường sử dụng các chẩn đoán phân tử và có thể giúp bác sĩ điều trị ung thư lựa chọn được cách điều trị hiệu quả nhất cho các bệnh nhân. Bảng 3. Các thuốc điều trị ung thư hướng mục tiêu đang được phát triển trên lâm sàng Thuốc nghiên cứu Công ty Chỉ định chính Mục tiêu thuốc Giai đoạn Kháng thể đơn dòng Denosumab Amgen Ung thư xương di căn RANK ligand Giấy phép ứng dụng sinh học BLA Ipilimumab Bristol-Myers Squibb Khối u ác tính (Melanoma) CTLA4 (cytotoxic T- lymphocyte protein 4) Phase III Tremelimumab Pfizer/ Debiopharm Khối u ác tính (Melanoma) Phase III Zalutumumab Genmab Ung thư đầu và cổ EGFR (epidermal growth factor receptor) Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì Phase III Pertuzumab Genentech Ung thư vú HER2 (human epidermal growth factor receptor 2 (còn gọi là ERBB2) Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì người loại 2 Phase III Trastuzumab-DM1 Genentech/ Immunogen Ung thư vú Phase III Phân tử cấu trúc nhỏ Omacetaxine ChemGenex Bệnh bạch cầu myeloid cấp mãn tính (CML with T315I) BCR–ABL mutation MCL1 (myeloid cell leukaemia sequence 1) Đã nộp hồ sơ đăng ký thuốc mới (NDA) BSI-201 Sanofi– Aventis Ung thư vú Triple- âm PARP1 (poly (ADP- ribose) polymerase) Phase III ZD6474 AstraZeneca Thất bại khi đều trị với các tác nhân EGFR đã có EGFR Phase III Tanespimycin Bristol-Myers Squibb Đa myeloma (multiple myeloma), Ung thư đường tiêu hóa (GIST) HSP90 (protein shock nhiệt 90 kDa) Phase III IPI-504 Infinity Ung thư đường tiêu hóa (GIST) Ridaforolimus Ariad/Merck Sarcoma mTOR (mammalian target of rapamycin) mục tiêu của rapamycin ở động vật có vú Phase III XL184 Exelixis Ung thư tủy tuyến giáp MET, VEGFR2, RET Phase III Page 5 of 5 Tài liệu tham khảo 1. IMS Health. Press release (01.04.2010l). IMS Health reports U.S. prescription sales grew 5.1 percent in 2009, to $300.3 billion. IMS Health website [online], www.imshealth.com (2010). 2. Aggarwal, S. Targeted cancer therapies. Nat. Rev. Drug Dis. 9, 427-428 (2010) 3. Kerbel, R. S. Antiangiogenic therapy: a universal chemosensitization strategy for cancer? Science 312, 1171–1175 (2006). 4. Sawyers, C. L. Cancer: mixing cocktails. Nature 449, 993–996 (2007). 5. Tol, J. et al. Chemotherapy, bevacizumab, and cetuximab in metastatic colorectal cancer. N. Engl. J. Med. 360, 563–572 (2009). 6. Storey, S. Chronic myelogenous leukaemia market. Nature Rev. Drug Discov. 8, 447– 448 (2009). 7. Jemal, A. et al. Cancer statistics, 2009. CA Cancer J. Clin. 59, 225–249 (2009). 8. WHO. Cancer. WHO website [online], www.who.int/cancer/en (2010). 9. Karapetis, C. S. et al. K-ras mutations and benefit from cetuximab in advanced colorectal cancer. N. Engl. J. Med. 359, 1757–1765 (2008). . thuốc điều trị ung thư nhóm hóa trị liệu và nhóm điều trị hướng mục tiêu năm 2005-2009 tại Hoa kỳ. Doanh số cho thấy có sự tăng về thị phần của nhóm thuốc điều trị ung thư hướng mục tiêu. 5.7. tập trung nghiên cứu và phát triển các thuốc điều trị ung thư mới. Kết quả trong hai thập kỷ gần đây thu được những tiến bộ nhất định trong đó có liệu pháp điều trị ung thư hướng mục tiêu. Thuốc. 0 3 6 9 12 15 18 2005 2006 2007 2008 2009 Tỷ USD Hóa trị liệu Điều trị hướng mục tiêu Page 2 of 5 Kháng thể đơn dòng đang dẫn đầu thị trường Hiện nay, có 22 thuốc sử dụng trong liệu pháp điều trị ung thư hướng mục tiêu được FDA