đề tài “nghiên cứu hoàn thiện và thử nghiệm công nghệ điều chế vindolin, catharanthin và vinblastin từ lá dừa cạn việt nam làm nguyên liệu sản xuất thuốc chống ung thư''''''''

14 718 2
đề tài  “nghiên cứu hoàn thiện và thử nghiệm công nghệ điều chế vindolin, catharanthin và vinblastin từ lá dừa cạn việt nam làm nguyên liệu sản xuất thuốc chống ung thư''''''''

Đang tải... (xem toàn văn)

Tài liệu hạn chế xem trước, để xem đầy đủ mời bạn chọn Tải xuống

Thông tin tài liệu

Luận Văn Tốt Nghiệp Đề Tài : Nghiên cứu hoàn thiện thử nghiệm công nghệ điều chế vindolin, catharanthin vinblastin từ Dừa cạn Việt nam làm nguyên liệu sản xuất thuốc chống ung thư 1 LỜI MỞ ĐẦU NHIỆM VỤ ĐỀ TÀI Trên thế giới, đi tiên phong thành công trong việc triển khai sản xuất thuốc chống ung thư từ các ancaloid Dừa cạn phải kể đến các công ty như: công ty Eli Lilly - Mỹ với sản phẩm thuốc tiêm VELBAN  đi từ vinblastin sunfat chỉ định điều trị các bệnh Hodgkin, ung thư máu, ung thư biểu mô tinh hoàn, u Kaposi, ung thư dạ con; công 2 ty Pharmacia Corporation Kalamazoo - Mỹ với sản phẩm thuốc tiêm VINCASAR PSF đi từ vinblastin sunfat vincristin sunfat chỉ định đặc hiệu điều trị bệnh bạch cầu ác tính; công ty Pierre Fabre - Cộng hòa Pháp với sản phẩm thuốc tiêm viên nén NAVELBINE  đi từ vinorelbin tartrat được bán tổng hợp từ vindolin catharanthin, được chỉ định đặc hiệu điều trị ung thư ung thư phổi, có thể sử dụng độc lập hoặc phối hợp điều trị với cisplatin; .v.v Ngày nay các quốc gia vùng lãnh thổ có thể trồng được Dừa cạn đều đã chủ động nghiên cứu triển khai sản xuất vinblastin các dẫn xuất như Trung Quốc, Ấn Độ, Pakistan, Hàn Quốc, Nhật Bản các nước Trung Á, Bắc Phi, .v.v Có thể nêu một vài con số theo thống kê vào năm 2002 của FAO làm ví dụ: Madagasca xuất khẩu 1000 tấn (khô) hoa Dừa cạn hàng năm; Ở Hungari, năng suất hoa Dừa cạn đạt tới 1,5 - 2 tấn khô/ha/năm; Ở Ấn Độ, riêng tập đoàn Cipla hàng năm sản xuất khoảng 15 - 25 kg vinblastin sunfat vincristin sunfat; Chúng ta đều biết, do độc tính cao, nên vincristin được sử dụng trong điều trị ung thư máu ít hơn nhiều so với vinblastin, vậy mà ở khu vực Bắc Mỹ châu Âu, chỉ tính riêng lượng tiêu thụ vincristin sunfat đã đạt tới 40 triệu USD hàng năm. Ở Việt Nam, cây Dừa cạn mọc tự nhiên suốt từ Bắc vào Nam cũng được trồng làm cảnh vì cho hoa đẹp. Đây một giống cây có khả năng chịu hạn cao có thời gian canh tác ngắn. Các kết quả thử nghiệm của Trung tâm Nghiên cứu trồng chế biến cây thuốc Đà Lạt cho thấy cây Dừa cạn Catharanthus roseus L. có thể phát triển tốt trên đất cát khô hạn ven biển các tỉnh miền Trung, chỉ sau 5 tháng cây đã trưởng thành tích lũy đủ hàm lượng ancaloid đạt tiêu chuẩn xuất khẩu. Từ những năm 1980, đã có nhiều đề tài nghiên cứu về các ancaloid từ Dừa cạn được thực hiện, nhưng việc nghiên cứu hoàn thiện công nghệ chiết xuất bán tổng hợp vinblastin vincristin vẫn còn chưa được tổ chức triển khai nghiêm túc để có thể đưa vào sản xuất tại Việt Nam. Với một nguồn nguyên liệu Dừa cạn đạt vượt tiêu chuẩn của châu Âu đã được tổ chức canh tác rất quy mô, sản lượng xuất khẩu sang thị trường Pháp châu Âu đạt hàng trăm tấn một năm, mà các bệnh nhân ung thư máu vẫn phải sử dụng vinblastin sunfat nhập khẩu từ các hãng Eli Lilly - Mỹ, Geoden Richer - Hungari, Pierre Fabre - Cộng hòa Pháp với giá 240.000 VND 1 lọ 10 mg. Theo số liệu của Vimedimex II BV Pharma, hàng năm các công ty này nhập khẩu khoảng 2 triệu USD các thuốc tiêm vinblastin sunfat, vincristin sunfat để cung cấp cho thị trường các tỉnh phía Nam. Từ kết quả của các khảo sát sơ bộ trong quá trình nghiên cứu tại Viện Hóa học công nghiệp, kết hợp so sánh tham khảo các công nghệ nước ngoài, chúng tôi nhận 3 thấy rằng với công nghệ chiết xuất hiện đại, trên giống Dừa cạn tốt nhất (có hàm lượng Vinblastin 0,01 % trên khô - tương đương với Madagasca), chi phí tối thiểu để phân lập 1 g vinblastin vẫn còn lớn hơn 250 USD, trong khi đó, giá xuất xưởng của Eli Lilly, Geoden Richer của Cipla chỉ dao động trong khoảng 120 - 135 USD/1 g vinblastin (FAO/UNDP - 2002). Như vậy, nếu thuần túy chỉ dựa vào chiết tách, các thuốc chống ung thư máu từ hoa Dừa cạn của Việt Nam sẽ không cạnh tranh được ngay ở thị trường trong nước. Trong khi đó lại không tận dụng được các tiền chất có sẵn trong Dừa cạn để bán tổng hợp các thuốc này. Xuất phát từ những thực tế nêu trên, được sự hỗ trợ của Tổng Công ty Hóa chất Việt Nam, chúng tôi đã đề xuất thực hiện đề tài “Nghiên cứu hoàn thiện thử nghiệm công nghệ điều chế vindolin, catharanthin vinblastin từ Dừa cạn Việt nam làm nguyên liệu sản xuất thuốc chống ung thư” nhằm đạt được các mục tiêu: 1. Có được quy trình công nghệ chiết tách các ancaloid Vindolin Catharanthin từ Dừa cạn Việt Nam làm nguyên liệu tổng hợp Vinblastin 2. Đề xuất được quy trình công nghệ bán tổng hợp vinblastin từ vindolin catharanthin phù hợp điều kiện Việt Nam. Chương I TỔNG THUẬT TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU TRÊN THẾ GIỚI TRONG NƯỚC 1.1 Các nghiên cứu công nghệ chiết xuất bán tổng hợp trên thế giới 4 1.1.1 Vài nét về cây Dừa cạn các Vinca ancaloid Cây Dừa cạn Vinca rosea L. (Catharanthus roseus (L.) G. Donn.) thuộc họ Trúc đào (Apocynaceae) phân bố rộng rãi trên nhiều nước nhiệt đới, đặc biệt ở Việt Nam Madagasca, ở các nước phương Tây cây này thường được biết đến dưới tên gọi Madagascan periwinkle. Trong dân gian, cao sắc nước của hoa Dừa cạn được sử dụng để chữa mắt, tiêu viêm, cầm máu làm dịu vết đốt của côn trùng. Đặc biệt, theo y học cổ truyền ở Ấn Độ, Madagasca Việt Nam, các thầy lang còn dùng Dừa cạn để trị bệnh tiểu đường [1, 2]. Năm 1952, khi nghiên cứu tác dụng của các ancaloid từ Dừa cạn lên chuột , R. Noble C. Noble đã phát hiện ra các hợp chất này có khả năng làm giảm số lượng bạch huyết cầu trong máu chuột. Từ đó, theo định hướng nghiên cứu các chất gây độc tế bào hoặc gây ức chế phân bào bạch cầu ác tính, các Vinca ancaloid có hoạt tính như vinblastin, vincristin, vindesin vinorelbin đã được phát hiện hoặc bán tổng hợp để ứng dụng trong điều trị ung thư, đặc biệt các bệnh Hodgkin các bệnh ung thư máu. Năm 1958, lần đầu tiên Noble Beer đã phân lập được vinblastin - còn gọi vincaleukoblastin từ cây Dừa cạn; trong các năm 1959 đến 1962, Johnson Svoboda đã tìm ra vincristin - một ancaloid hàm lượng thấp trong cây Dừa cạn. Hợp chất muối sunfat của vinblastin vincristin đã được áp dụng rộng rãi trong các trị liệu hóa học chữa ung thư máu, ung thư mô bào bạch huyết, ung thư tinh hoàn ung thư vú [3, 4]. Các nghiên cứu tổng hợp vinblastin chuyển hóa thành các dẫn xuất áp dụng trong hóa trị liệu ung thư cũng được đẩy mạnh: Năm 1978, Barnett cộng sự bằng các phản ứng hidrazin hóa hidro hóa đã chuyển hóa vinblastin thành vindesin, ngay lập tức chất này đã được áp dụng trong hóa trị liệu các bệnh ung thư ung thư phổi dưới tên biệt dược Eldisine ® ; nhưng dấu mốc quan trọng nhất mở ra hướng mới cho việc sản xuất vinblastin các dẫn xuất từ cây Dừa cạn thành công của Mangeney cộng sự vào năm 1979, khi cải tiến phản ứng Polonovski để tổng hợp vinblastin vincristin từ các ancaloid chủ yếu của Vinca rosea L. vindolin catharanthin [1, 2, 4, 5]. Dưới đây cấu trúc của một số Vinca ancaloid đã được ứng dụng để điều chế thuốc chống ung thư một số bệnh khác trong y học . 5 Cho đến nay, vinblastin các dẫn xuất sử dụng làm thuốc chống ung thư trên thế giới đã được sản xuất chủ yếu theo hai con đường: 1 - Chiết xuất từ Dừa cạn, 2 - Bán tổng hợp từ vindolin catharanthin theo phương pháp hóa học hoặc theo phương pháp sử dụng xúc tác enzym (Mc Lauchlan cộng sự) [6]. Với các kết quả nghiên cứu về cơ chế gây bệnh ung thư điều trị trong y học lâm sàng hiện đại trong lĩnh vực sinh học phân tử, vinblastin, vincristin các dẫn xuất lại đã được khẳng định một lần nữa các hoạt chất có tác dụng chống ung thư thực thụ, không chỉ với vai trò các tác nhân gây độc tế bào (cytotoxicity) như đã biết, mà còn đóng vai trò các chất ức chế hoạt tính của các tác nhân nhân (nuclear factor), đặc biệt ức chế hoạt tính của NF- κ B (nuclear factor κ B) - tác nhân nhân chủ yếu trong quá trình gây ra các bệnh viêm phát sinh tế bào ung thư [4, 7 - 14]. 1.1.2 Một số nét tiêu biểu của các công nghệ phân lập Vinca ancaloid Vinblastin vincristin các ancaloid dimeric indol-indolin, tích tụ trong hoa của cây Dừa cạn với hàm lượng thấp (10 -5 - 10 -4 %), do đó việc phân lập tinh khiết các chất này thường rất phức tạp đòi hỏi kỹ thuật chiết tách ở trình độ cao. Mặc dầu vậy, hiện nay các quy trình công nghệ chiết Dừa cạn vẫn được xây dựng dựa theo phương pháp chung chiết xuất ancaloid, sử dụng kỹ thuật chiết phân bố bằng các dung môi hữu cơ khác nhau cùng với việc thay đổi pH phù hợp với từng giai đoạn cụ thể. Hình 1.1 nêu sơ đồ tóm tắt một số phương pháp chiết tách truyền thống hiện đại đang được áp dụng trong nghiên cứu sản xuất các Vinca ancaloid [4, 5, 11 - 17]: 6 Hình 1.1: Sơ đồ tóm tắt các quy trình chiết phân lập ancaloid Theo Noble cộng sự, Vinca rosea L. được chiết bằng hỗn hợp etanol với axít axetic theo tỷ lệ thích hợp. Cao dịch chiết thu được sau khi cất loại dung môi được hòa vào dung dịch HCl 2 % lọc loại sạch tạp chất không tan. Dịch lọc được điều chỉnh tới pH 4 chiết rửa bằng benzen để loại bỏ các tạp chất màu các chất ít phân cực không có tính kiềm. Dịch nước axít còn lại được trung hòa bằng NH 4 OH rồi đem chiết lấy hỗn hợp “ancaloid tổng số” (Total alkaloids) bằng benzen clorofoc [3]. “Ancaloid tổng số” được phân tách bằng sắc ký cột trên chất hấp phụ nhôm ôxit hoạt độ 4 - 5 (Woehlem Al 2 O 3 grade IV-V) với hệ dung môi benzen - diclometan rửa giải theo cách gradient. Các phân đoạn sắc ký được sàng lọc bằng cách kiểm tra hoạt tính gây độc tế bào được xác định thành phần vinblastin bằng sắc ký lớp mỏng. Các phân đoạn sắc ký chứa vinblastin được cô kiệt, sau đó hòa vào dung dịch axít sunfuric/etanol để kết tinh vinblastin sunfat [3, 4, 5]. Svoboda cộng sự (1959) đã đóng góp vào quy trình của Noble một số cải tiến có ý nghĩa. Ở giai đoạn đầu, nguyên liệu thực vật được chiết trực tiếp với dung môi ít phân cực như n-hexan để rửa các chất màu ancol béo mạch dài trước khi chiết với dung môi axít tartric/etanol. Ở giai đoạn sau, các dung môi độc hại như benzen đã được thay thế bằng clorofoc, dicloetan diclometan. “Ancaloid tổng số” vẫn được phân tách bằng sắc ký cột trên ôxit nhôm. Phương pháp này đã được áp dụng từ những năm 1960 để sản xuất vinblastin sunfat vincristin sunfat tại công ty Eli Lylli, Mỹ [4, 5, 13]. Trong dung môi ancol/nước phối hợp với đệm axít, các Vinca ancaloid có các giá trị pKa khác nhau, đây chính gợi ý để phân tách các hợp chất này bằng sắc ký phân bố lỏng - lỏng với các pha dung môi có pH khác nhau. Năm 1999, tại CNRS - Cộng hòa 7 Pháp, Renault cộng sự đã công bố kết quả nghiên cứu phân lập các Vinca ancaloid bằng sắc ký phân bố ly tâm (CPC) với hai pha dung môi có pH biến đổi dần dần (gradient). “Ancaloid tổng số” của Dừa cạn được phân tách trên cột tách HPCPC Sanki series 1000 với pH của một pha gradient từ 2 - 9; pha còn lại có pH gradient từ 10 - 4. Độ tinh khiết của các ancaloid vindolin, catharanthin, vinblastin vindolinin phân tách được từ hỗn hợp đạt tới 80 - 90 %. Tuy nhiên, do năng suất phân tách thấp hơn so với các phương pháp sắc ký khác nên kỹ thuật CPC chỉ được áp dụng hạn chế ở các nghiên cứu thí nghiệm [14]. Cũng dựa vào sự khác biệt hằng số pKa của các Vinca ancaloid trong dung dịch nước/axít, Guanasekera cộng sự đã phát triển phương pháp chiết phân bố bằng các dung môi dẫn xuất clo ở các pH khác nhau. Theo đó, dịch chiết nước/axít của Dừa cạn được điều chỉnh môi trường bằng NH 4 OH tới từng giá trị pH xác định rồi chiết với diclometan, dicloetan hoặc clorofoc để thu nhận từng phần chiết ancaloid tương ứng. Với phương pháp chiết này, tuy tổng cộng lượng ancaloid trong các phần chiết thu được thấp hơn so với các phương pháp truyền thống; nhưng có thể tập trung từng nhóm Vinca ancaloid vào những phần chiết xác định từ đó tiết kiệm được chi phí phân lập tinh khiết những ancaloid mong muốn [15, 16, 17]. Nhìn chung, các phương pháp chiết xuất phân tách ancaloid đang được áp dụng để nghiên cứu phân lập các ancaloid từ cây Dừa cạn đều có thể thực hiện được trong các pilot các phòng thí nghiệm Hóa Dược, Hóa Hữu cơ Hóa Hợp chất thiên nhiên. Nhưng các phương pháp này đều có nhược điểm chung phân chia thành nhiều giai đoạn thực hiện phức tạp, khó kiểm soát, dễ gây thất thoát sản phẩm, điều này mang ý nghĩa tiêu cực đối với việc triển khai ở quy mô công nghiệp chiết xuất các hoạt chất có hàm lượng thấp như các Vinca ancaloid [4 - 17]. Do vậy, để có thể đưa công nghệ ra sản xuất, các quy trình chiết phân tách nên được xây dựng thành các chu trình công nghệ hoàn chỉnh khép kín; thay thế các dung môi độc hại như benzen bằng các dung môi tương đương ít độc ít ảnh hưởng môi trường; tối ưu hóa hiện đại hóa các phép đo kiểm soát quá trình chiết tách sắc ký. 1.1.3 Bán tổng hợp Vinblastin các dẫn xuất Vinblastin các dẫn xuất các ancaloid dimeric có hàm lượng thấp (~ 0,01 % trong Dừa cạn khô), trong khi ancaloid chủ yếu của Dừa cạn vindolin - một trong hai phần monomer cấu thành vinblastin - có hàm lượng trong Dừa cạn lớn hơn 4 đến 5 lần so với vinblastin. Trong quá trình phân tách “ancaloid tổng số” của Dừa cạn bằng sắc ký hấp phụ, thông thường vindolin catharanthin được rửa giải ra trước so với 8 vinblastin. Để hạ giá thành thuốc, tận dụng phụ phẩm vindolin, catharanthin cũng như các Vinca ancaloid khác, các nghiên cứu bán tổng hợp vinblastin các dẫn xuất từ vindolin catharanthin đã được phát triển mạnh mẽ đưa vào áp dụng trên thế giới từ cuối những năm 1970 [18 - 25]. Năm 1978, Barnett cộng sự bằng các phản ứng hidrazin hóa hidro hóa đã chuyển hóa vinblastin thành vindesin, ngay lập tức chất này đã được áp dụng trong hóa trị liệu các bệnh ung thư ung thư phổi dưới tên biệt dược Eldisine ® [13]; nhưng dấu mốc quan trọng nhất mở ra hướng mới cho việc sản xuất vinblastin các dẫn xuất từ cây Dừa cạn thành công của Mangeney cộng sự vào năm 1979, khi cải tiến phản ứng Potier-Polonovski để bán tổng hợp vinblastin vincristin từ các ancaloid chủ yếu của C. roseus vindolin catharanthin [18, 19, 21]. Năm 1974, tại CNRS - Pháp, Potier cùng các cộng sự đã nghiên cứu điều chế các dimeric ancaloid kiểu vinblastin dựa trên cơ sở ôxy hóa catharanthin thành N b -oxid- catharanthin ghép đôi với vindolin theo phản ứng Potier-Polonovski. Theo hướng này, Mageney cùng với nhóm nghiên cứu của Potier đã điều chế thành công 5’-nor- anhydovinblastin (vinorelbin), vinblastin, leurosidin, leurosin vincristin [18, 19, 21]. Các chất này đều có hoạt tính tốt các quy trình bán tổng hợp được áp dụng tại công ty Pierre Fabre để sản xuất thuốc chống ung thư vào năm 1979. Theo quy trình sử dụng vào thời kỳ đó, hiệu suất tạo thành vinblastin đồng phân 20’-epimer của nó leurosidin khá thấp (~ 2 %), chi phí các chất phản ứng cao, do đó công ty Pierre Fabre chỉ điều chế đến 5’-nor-anhydrovinblastin để sản xuất vinorelbin tartrat đăng ký độc quyền sản phẩm này làm thuốc tiêm viên nén NAVELBINE  [21]. Từ phát kiến của Potier Mageney, các nghiên cứu nhằm nâng cao hiệu suất điều chế vinblastin, tổng hợp chọn lọc lập thể vinblastin các dẫn xuất được đẩy mạnh ở CNRS cũng như các nhóm nghiên cứu khác trên thế giới (Xem Sơ đồ 1). Năm 1979, Langlois cộng sự đã nghiên cứu các phản ứng sử dụng ôxy không khí làm tác nhân ôxy hóa. Dạng enamin được khử bằng hydro với xúc tác Pd/C hoặc bằng NaBH 4 . Sau này, Kutney (1981) đã công bố quy trình one-pot điều chế vinblastin leurosidin với phản ứng ôxy hóa sử dụng peroxid, ôxy không khí hoặc FeCl 3 ; tác nhân khử các dẫn xuất dihydronicotinamid. Với tỷ lệ nồng độ các chất phản ứng phù hợp, hiệu suất vinblastin có thể đạt tới hơn 40 % (Sơ đồ 1) [20]. 9 Sơ đồ 1: Tóm tắt các phương pháp điều chế Vinblastin tiừ Vindolin Catharanthin 3’,4’-Anhydrovinblastin (AVLB) được tạo ra 18 % trong quá trình one-pot tổng hợp vinblastin từ catharanthin vindolin. Trong khi đó, nếu chọn lọc thực hiện phản ứng khử - 1,2 hợp chất trung gian hoạt động iminium bằng tác nhân NaBH 4 , hiệu suất tạo thành 3’,4’-anhydrovinblastin đạt tới trên 80 % (Sơ đồ 1). Do đó các nghiên cứu bán tổng hợp vinblastin từ AVLB cũng được đẩy mạnh nhằm tận dụng sản phẩm này nâng cao năng suất VLB [23]. 10 [...]... hiện các đề tài nghiên cứu chiết xuất vinblastin các ancaloid khác từ Dừa cạn Việt Nam để phục vụ sản xuất thuốc chống ung thư thuốc hỗ trợ tuần hoàn não Các tác giả đã nghiên cứu chiết ancaloid mô phỏng theo các quy trình của Noble Svoboda Cụ thể như sau: Nguyên liệu được chiết bằng cồn 90o, cao dịch chiết sau khi loại dung môi được chuyển sang dạng muối ancaloid bằng cách hòa vào dung dịch... hiện đại nghiên cứu hoàn thiện công nghệ điều chế vinblastin từ Dừa cạn Vinca rosea L ở Việt Nam còn chưa được quan tâm đúng mức chưa được tổ chức triển khai nghiêm túc Với một nguồn nguyên 12 liệu Dừa cạn đạt vượt tiêu chuẩn của châu Âu đã được tổ chức canh tác rất quy mô, sản lượng xuất khẩu sang thị trường Pháp châu Âu đạt hàng trăm tấn một năm, mà chúng ta vẫn phải nhập khẩu vinblastin. .. sunfat từ các hãng Eli Lilly - Mỹ, Geoden Richer - Hungary, Pierre Fabre - Cộng hòa Pháp với giá khoảng 15,5 USD/10 mg 1.3 Lựa chọn phương án công nghệ Xuất phát từ tổng quan các công nghệ hiện có trên thế giới kết quả trước đây của các nghiên cứu trong nước về điều chế các Vinca ancaloid, chúng tôi tập trung nghiên cứu hoàn thiện công nghệ chiết tách vindolin, catharanthin bán tổng hợp vinblastin. .. thành tích lũy đủ hàm lượng ancaloid đạt tiêu chuẩn xuất khẩu Công ty Vimedimex II kết hợp với Trung tâm Nghiên cứu giống chế biến cây thuốc Đà Lạt đã thử nghiệm canh tác cây Dừa cạn trên các vùng đất cát ven biển các tỉnh miền Trung để thu hoạch rễ phục vụ xuất khẩu với sản lượng hàng trăm tấn một năm Từ những năm 1980 - 1990, Đại học Dược Hà Nội, Viện Dược liệu Xí nghiệp Dược phẩm Trung... phát triển cho tương lai [6] 1.2 Tình hình nghiên cứu triển khai trong nước Ở Việt Nam, cây Dừa cạn mọc tự nhiên suốt từ Bắc vào Nam cũng được trồng làm cảnh vì cho hoa đẹp Đây một giống cây có khả năng chịu hạn cao có thời gian canh tác ngắn Các kết quả thử nghiệm của Trung tâm Nghiên cứu giống chế biến cây thuốc Đà Lạt cho thấy cây Dừa cạn Vinca rosea L có thể phát triển tốt trên đất... Chiết, tách các Vinca ancaloid a/ Chiết xuất “Ancaloid tổng số” từ Dừa cạn Công nghệ chiết Dừa cạn được nghiên cứu hoàn thiện từ quy trình của Noble các cộng sự [3] cải tiến theo Doepke các cộng sự [36] - Trong quy trình này, axít axetic có tác dụng tạo muối với các ancaloid - làm tăng khả năng tan của các hợp chất này trong dung môi ancol - nước Thêm vào đó, axít axetic khi phân ly tạo anion... lượng vindolin, catharanthin vinblastin trong Dừa cạn vào các thời kỳ sinh trưởng khác nhau Đóng góp vào các hiểu biết về bán tổng hợp, chuyển hóa cấu trúc của các Vinca ancaloid kiểu vinblastin, tác giả Mai Ngọc Tâm cùng các cộng sự cũng đã thực hiện những biến cải hóa học ở các vị trí C-16, C-17 C-20’ của vinblastin tạo ra dẫn xuất mới ∆15(16)-17-deaxetoxy20’-deoxy -vinblastin dẫn xuất. .. ôxit Từ đó sản phẩm vinblastin vinblastin sunfat sẽ không được làm giàu tới mức độ cần thiết để có thể tinh chế bằng cách kết tinh mà buộc phải điều chế ở dạng đông khô, rất dễ hút ẩm bị phân hủy Trong nỗ lực tổng hợp toàn phần các Vinca ancaloid, năm 1990, các tác giả Phan Đình Châu (Đại học Dược Hà Nội), Csaba Szántay (Đại học kỹ thuật Budapest Hungary) các cộng sự đã điều chế thành công. .. được nạp loại silica gel này, cân bằng tách sắc ký sẽ được thiết lập hoàn toàn theo cơ chế hấp phụ/giải hấp, có thời gian tách nhanh dễ điều khiển hơn 13 1.3.2 Bán tổng hợp vinblastin từ vindolin catharanthin Công nghệ bán tổng hợp vinblastin được nghiên cứu dựa trên quy trình của Sakamoto [23] đã hiệu chỉnh rút ngắn lại theo Verma các cộng sự [26] Mặc dù đây không phải quy trình cho hiệu suất... dẫn xuất Vinca ancaloid monomeric như vincadifformin, (+/-)-3-oxominovine tabersonin Tuy nhiên, ngoài tabersonin thể hiện hoạt tính làm giảm nhẹ huyết áp (khoảng 25 % khi so sánh với reserpin), các chất này đều chưa tìm được ứng dụng trong điều trị lâm sàng Cũng trong những năm 1990, các tác giả Mai Ngọc Tâm (Viện Khoa học Công nghệ Việt Nam) , Bogomil Pyuskyulev (Viện Hàn lâm khoa học Bungari) . Nghiệp Đề Tài : Nghiên cứu hoàn thiện và thử nghiệm công nghệ điều chế vindolin, catharanthin và vinblastin từ lá Dừa cạn Việt nam làm nguyên liệu sản xuất thuốc chống ung thư 1 LỜI MỞ ĐẦU VÀ. thiện và thử nghiệm công nghệ điều chế vindolin, catharanthin và vinblastin từ lá Dừa cạn Việt nam làm nguyên liệu sản xuất thuốc chống ung thư” nhằm đạt được các mục tiêu: 1. Có được quy trình công. công nghệ chiết tách các ancaloid Vindolin và Catharanthin từ lá Dừa cạn Việt Nam làm nguyên liệu tổng hợp Vinblastin 2. Đề xuất được quy trình công nghệ bán tổng hợp vinblastin từ vindolin và catharanthin

Ngày đăng: 29/06/2014, 04:54

Từ khóa liên quan

Tài liệu cùng người dùng

  • Đang cập nhật ...

Tài liệu liên quan