Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM NGUYỄN NGỌC NGUYÊN VAI TRÒ CỦA ĐIANION TRONG TỔNG HỢP HỮU CƠ CHUYÊN NGÀNH : HÓA HỌC HỮU CƠ Mã Số: 60.44.27 LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC Hướng dẫn khoa học: GS.TSKH. NGÔ THỊ THUẬN Thái Nguyên, tháng 10 năm 2009 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn LỜI CẢM ƠN. Tôi xin chân thành cảm ơn GS.TSKH Ngô Thị Thuận Trường ĐHKHTN-ĐHQG Hà Nội đã giao đề tài và tận tình hướng dẫn tôi trong suốt quá trình làm luận văn này. Tôi xin chân thành cảm ơn TS Lưu Văn Chính phòng hoạt chất sinh học Viện Hóa Học các hợp chất thiên nhiên Viện Khoa Học và Công Nghệ Việt Nam đã giúp đỡ tôi trong quá trình làm thực nghiệm. Tôi xin chân thành cảm ơn Khoa Hóa Học Trường ĐHSP Đại Học Thái Nguyên, phòng sau đại học Trường ĐHSP Đại Học Thái Nguyên đã tạo mọi điều kiện thuận lợi để tôi hoàn thành luận văn này. Học viên: Nguyễn Ngọc Nguyên . Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn CÁC TỪ VIẾT TẮT DÙNG TRONG LUẬN VĂN. Bu Butyl DCM Diethylazodicarboxylat DMSO Dimetylsulfoxit HMPA Hexametylphotphoric triamide MOM-Cl Metoxymetyl LDA Litium diisopropylamiđua NaHMDS Natri hexametyldisilazit TMS-Cl Trimetylsilyl clorua TFA Axit trifluoroaxtic THF Tetrahyđrofuran Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn MỤC LỤC. PHẦN MỞ ĐẦU 1 Chƣơng 1. Giới thiệu chung 2 1.1. Khái niệm 2 1.2. Một số đianion 3 1.2.1. Đianion cacbon-cacbon 3 1.2.2. Đianion oxi-cacbon 5 1.2.3. Đianion nitơ-cacbon 6 Chƣơng 2. Đianion cacbon-cacbon 7 2.1. 1,1-(C,C)-đianion 8 2.1.1 1,1-(C,C)-đianion ổn định bởi  -Halogencacbonyl 9 2.1.2. 1,1-(C,C)-đianion ổn định bởi nhóm nitrin 10 2.1.3. 1,1-(C,C)-đianion ổn định bởi nhóm nitro 10 2.1.4. 1,1-(C,C)-đianion ổn định bởi nhóm sunfon 12 2.2. 1,2-(C,C)-đianion 13 2.2.1. 1,2-(C,C)-đianion không vòng 13 2.2.2. 1,2-(C,C)-đianion vòng 15 2.3. 1,3-(C,C)-đianion 14 2.3.1. Phản ứng ankyl hóa của -đicacbonyl đanion 18 2.3.2. Phản ứng ngưng tụ cửa -đicacbonyl đanion 23 2.3.3. Phản ứng axyl hóa của -đicacbonyl đanion 26 2.3.4. Một số phản ứng khác của -đicacbonyl đanion 28 2.4. Các đianion từ xeton không phải từ -đicacbonyl 28 Chƣơng 3. Đianion oxi-cacbon 31 3.1. Đianion của axit cacboxylic 31 3.2. Sự hình thành đianion của axit cacboxylic 32 3.3. Một số phản ứng của đianion của axit cacboxylic 32 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 3.3.1. Những đianion axit không mang nhóm ổn định 33 3.3.2. Những đianion axit được ổn định bởi -cacbonyl 38 3.3.3. Những đianion axit được ổn định bởi nhóm chức khác 40 3.3.4. Những đianion axit được ổn định bởi anken, ankin 43 3.3.5. Những đianion của axit benzoic 45 3. 4. Một số phản ứng của 1,2-đianion và 1,4-đianion 48 Chƣơng 4. Tổng hợp p-hyđroxyphenylaxetamit 52 4.1. Tổng quan về tổng hợp p-hyđroxyphenylaxetamit 52 4.2. Thực nghiệm 54 4.2.1. Tổng hợp axit p-hyđroxymanđelic 54 4.2.2. Tổng hợp axit p-hyđroxyphenylaxetic 54 4.2.3. Tổng hợp p-hyđroxyphenylaxetamit 54 4.3. Kết quả và thảo luận 55 4.3.1. Axit p-hyđroxymandelic 56 4. 3.2. Axit p-hyđroxyphenylaxetic 60 4. 3.3. p-Hyđroxyphenylaxetamit 64 KẾT LUẬN CHUNG 68 TÀI LIỆU THAM KHẢO 69 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn BẢNG DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU VÀ HÌNH VẼ Bảng 1.1. Một số C,C-đianion điển hình. Bảng 1.2. Một số O-C-đianion điển hình. Bảng 1.3. Một số N,C-đianion điển hình. Bảng 2.1. Một số 1,1-(C,C)-đianion điển hình. Bảng 2.2. Một số 1,2-(C,C)-đianion điển hình. Bảng 2.3. Một số -đianion điển hình. Bảng 2.4. Phản ứng ankyl hóa của -đicacbonyl đianion. Bảng 2.5. Phản ứng aldol hóa của -đicacbonyl đianion. Bảng 3.1. Phản ứng của đianion  -cacboxylat với ankylhalogenua. Bảng 3.2. Cộng 1,2 và 1,4 của đianion cacboxylat với xeton ,  -không no Bảng 3.3. Phản ứng akyl hóa của đianion bất đối xứng. Bảng 3.4. Một số chất tạo đianion axit ổn định bởi các nhóm chức khác. Bảng 3.5. Phản ứng ankyl hóa của đianion axit thioaxetic. Hình 1.1. Phổ hồng ngoại của axit p-hyđroxymandelic. Hình 1.2. Phổ 1 H-NMR của axit p-hyđroxymandelic. Hình 1.1. Phổ 13 C-NMR của axit p-hyđroxymandelic. Hình 1.1. Phổ khối lượng (LC-MS) của axit p-hyđroxymandelic. Hình 2.1. Phổ hồng ngoại của axit p-hyđroxyphenylaxtic. Hình 2.2. Phổ 1 H-NMR của axit p-hyđroxyphenylaxtic. Hình 2.3. Phổ 13 C-NMR của axit p-hyđroxyphenylaxtic. Hình 2.4. Phổ khối lượng (LC-MS) của axit p-hyđroxyphenylaxtic. Hình 3.1. Phổ hồng ngoại của p-hyđroxyphenylaxetamit. Hình 3.1. Phổ 1 H-NMR của p-hyđroxyphenylaxetamit. Hình 3.1. Phổ 13 C-NMR của p-hyđroxyphenylaxetamit. Hình 3.1. Phổ khối lượng (LC-MS) của p-hyđroxyphenylaxetamit. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn MỞ ĐẦU Cách đây nửa thế kỷ, Morgan và Harris nhận thấy rằng sự ankyl hóa muối đikali của benzoyl axeton xảy ra ưu tiên ở nhóm metyl cuối cùng và bằng cách ấy đã dẫn đến một lĩnh vực của phản ứng hình thành liên kết cacbon-cacbon chọn lọc vùng nhờ sử dụng đianion [16]. Từ đó đến nay đianion trở thành phổ biến như một công cụ chiến lược cho kế hoạch tổng hợp hữu cơ. Đianion là những tiểu phân trung gian mang hai trung tâm điện tích âm. Trên phương diện lý thuyết thì việc nghiên cứu sự tạo thành đianion và các phản ứng của chúng là rất cần thiết, nó cho phép tổng hợp được nhiều loại hợp chất hữu cơ như hợp chất vòng no, vòng thơm, các dị vòng, các hợp chất thiên nhiên (trước đây chỉ có được bằng cách tách từ thiên nhiên) mà chỉ cần dùng những hóa chất rất đơn giản [24]. Mục đích của luận văn này là tìm hiểu sự tạo thành đianion, phân loại đianion và vai trò của chúng trong tổng hợp hữu cơ. Tuy nhiên để có thể học được những phương pháp và kỹ năng nhất định trong thực hành tổng hợp hữu cơ chúng tôi cũng tiến hành nghiên cứu tổng hợp hợp chất p-hyđroxyphenylaxetamit một trong những hợp chất trung gian quan trọng để tổng hợp ra atenolol dùng trong điều trị bệnh huyết áp và tim mạch. 1 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn Chƣơng 1. GIỚI THIỆU CHUNG. 1.1. Khái niệm. Đianion là những tiểu phân trung gian mang hai trung tâm điện tích âm ngày càng được dùng phổ biến trong tổng hợp hữu cơ, đặc biệt là trong việc tạo liên kết cacbon-cacbon. [21] Bằng tương tác giữa các bazơ với những hợp chất hữu cơ sẽ tạo ra những tiểu phân trung gian như: đianion cacbon-cacbon ( C,C-đianion), đianion oxi-cacbon ( O,C-đianion), đianion nitơ-cacbon ( N,C-đianion), đianion lưu huỳnh-cacbon ( S,C-đianion) [27]. Các đianion được tạo thành là do quá trình tách hai proton ( H + ) của một phân tử hợp chất hữu cơ. Để tạo thành C,C-đianion cần tách hai proton ở liên kết C-H(sơ đồ 1.1) H 2 C CH CH 3 O O H H LDA H 2 C CH CH 3 O O H LDA H 2 C CH CH 3 O O giai ®o¹n 1 giai ®o¹n 2 (1.1) Còn để tạo thành N,C-đianion, trước tiên tách một proton ở liên kết N-H sau đó tách một proton ở liên kết C-H(sơ đồ 1.2) CH 3 NH Ph O NaH CH 3 N Ph O NaH H 2 C N Ph O giai ®o¹n 1 giai ®o¹n 2 (1.2) C,C-đianion C,N-dianion Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 1.2. Một số đianion hữu cơ. 1.2.1. Đianion cacbon-cacbon Đianion cacbon-cacbon hay C,C-đianion được tạo thành bởi quá trình tách hai proton ở liên kết C-H, những đianion này đã được nghiên cứu từ lâu, chúng rất đa dạng và phong phú, ngày càng được dùng làm nguyên liệu đầu trong tổng hợp hữu cơ [24]. Những công trình ban đầu được công bố bởi Hause [16] với việc nghiên cứu sự ankyl hóa axetylxeton, tiếp sau là một loạt các công trình nghiên cứu của Harris và các cộng sự, về phản ứng ankyl hóa và aryl hóa mà họ đã sử dụng đianion được tạo ra do tương tác giữa các bazơ và hợp chất  - đicacbonyl[15], [16], [36], [38]. Để hình thành C,C-đianion nói chung cần phải có nhóm làm ổn định cho quá trình tách proton thứ nhất, các nhóm đó có thể là: -OH, -NHR, -SH Quá trình tách proton thứ hai để tạo thành C,C-đianion khó khăn hơn, đòi hỏi phải dùng những bazơ mạnh như t-BuOK, BuLi Những nghiên cứu trước đây[15], [21], [37], [38] việc phân loại C,C- đianion chủ yếu theo nhóm làm ổn định như: cacbonyl, sunfonyl, anken, ankin, nitrin Tuy nhiên có thể phân loại đianion dựa vào vị trí xảy ra quá trình tách proton như: 1,1-đianion, 1,2-đianion, 1,3-đianion, 1,4-đianion Nếu kết hợp cả hai tiêu chuẩn trên thì sự phân loại đianion sẽ được cụ thể hơn khi đó ta có những đianion như: 1,3-(C,C)-đianion được ổn định bởi đicacbonyl, 1,3-(C,C)-đianion được ổn định bởi xetonsunfon, 1,3-(C,C)- đianion được ổn định bởi photpho. Một số đianion cacbon-cacbon được đưa ra ở bảng 1.1. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn Bảng 1.1. Một số C,C-đianion điển hình. STT Cấu tạo Tên gọi 1 CH 3 W 1,1-(C,C)-đianion Geminal đianion hoặc  ,  -đianion 2 W W 1,2-(C,C)-đianion Vicinal đianion hoặc  ,  -đianion 3 CH 3 W R 1,3-(C,C)- đianion hoặc  ,  -đianion 4 W (CH 2 )n W 1,Z-(C,C)-đianion (n  2) hoặc remote đianion 5 H 2 C . . . CH 2 . (C,C)- đianion được ổn định bởi cộng hưởng Với W = C(O)R, S(O)R, SO 2 R, NO 2 , CN. [...]... 1,3-(C,C) -đianion, Các đianion được tạo thành do quá trình tách hai proton của hợp chất -đicarbonyl đang được sử dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ, do chúng có thể được tạo ra dễ dàng, hướng phản ứng của chúng có thể dự đoán được và làm nền tảng để mở rộng phạm vi nghiên cứu các phản ứng của đianion[ 38] Do các đianion này được dùng nhiều trong tổng hợp hữu cơ nên chúng có nhiều cách phân loại và tên gọi khác nhau... chất, các phản ứng của chúng và từ đó có những ứng dụng cần thiết Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn trong công việc tổng hợp hữu cơ Phần lớn các 1,2 -đianion loại này được tạo ra từ loại hợp chất 1,4-đicacbonyl và những hợp chất tương đồng với cacbonyl Những tiểu phân trung gian này được dùng nhiều trong tổng hợp ra các hợp chất không vòng và hợp chất vòng Ngày...1.2.2 Đianion oxi-cacbon Mặc dù đianion cacbon-cacbon được xem như là các đianion nổi trội nhất trong những tiểu phân trung gian, thì đianion oxi-cacbon phải được coi như một công cụ mạnh của tổng hợp hữu cơ Trong số này thì đianion oxicacbon được tạo thành do sự khử proton của nhóm OH ở giai đoạn đầu được nghiên cứu sớm nhất bởi Ivanop cách đây khoảng 60 năm[16] Ngày nay các loại hợp chất chứa... H NaH/BuLi 63 Báo cáo của Huckin và Weiler [20] cho thấy enolat đianion có phản ứng aldol hóa tốt Bảng 2.5 cũng cho thấy đianion của axetoaxetat đã được sử dụng hầu hết trong các phản ứng hóa học Nhiều đianion cũng đã được sử dụng trong một chuỗi tổng hợp dài với những hợp chất có sẵn và được dùng trên một diện rộng Một số thí dụ về sử dụng metyl axetoaxetat đianion trong tổng hợp toàn phần để điều... 1,3-đicacbonyl đianion nào cũng có khả năng ankyl hóa, nhưng hầu hết các nghiên cứu từ trước đến nay đều tập trung vào -xetoeste, sự thuận lợi khi dùng loại hợp chất này là sự đóng vòng ở vị trí oxi do đó có thể dùng các dẫn xuất của este để tổng hợp các dẫn xuất của tetra hiđrofuran Trong nhiều trường hợp sự tấn công của đianion vào epoxit xảy ra chọn lọc, nó được dùng trong những tổng hợp đặc trưng... cho việc mở rộng vị trí cacbanion trên mạch cacbon để tạo ra 1, 4đianion và 1,5 -đianion Trong thời gian gần đây việc sử dụng 1,3-(C,C )đianion tạo ra nhiều hướng mới trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ đặc biệt trong lĩnh vực ankyl hóa và hóa lập thể Yêu cầu tối thiểu mà 1,3-(C,C )đianion có thể được tạo ra từ hợp chất đicacbonyl đó là sự có mặt của nhóm xeton, hai vị trí bên cạnh nhóm này có thể tách proton,... thay thế của một thioeste dẫn tới một chất có phản ứng tạo đianion, sau đó ngưng tụ, có thể dùng để chuyển hóa este Chất phản ứng thioaxetoaxetat đianion có vai trò quyết định trong con đường tổng hợp milbemycin Ph OH O O O O CH2 R 2O Me R1 milbemycin Sự biến đổi hợp chất aldol hóa thành pyranon được quan tâm đặc biệt Những nghiên cứu của Peterson [11] và Sakai [25] là đại diện về vai trò của loại... http://www.lrc-tnu.edu.vn Trong các loại đianion cacbon-cacbon thì 1,3-(C,C) -đianion là quan trọng và được dùng nhiều nhất trong tổng hợp hữu cơ Những phân tử chất hữu cơ đơn giản như các xeton mang một nhóm -cacbonyl, thí dụ nhómCHO, -COO-, hoặc nhóm xeton thứ hai, những phân tử này có thể tách một proton tại vị trí giữa hai nhóm cacbonyl, sau đó tách một proton bên ngoài để tạo thành 1,3-(C,C) -đianion, Các đianion. .. R1 N N,C -đianion cacboxamin 2 O NH N,C -đianion thioamin CH 2 3 H 2C N N,C -đianion enaminon R1 O 4 Te N N N,C -đianion tosylhyđrazon 5 N CH 2 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên N,C -đianion indol http://www.lrc-tnu.edu.vn Chƣơng 2 ĐIANION CACBON-CACBON 2.1 1,1-(C,C) -đianion Quá trình tách hai proton( H+) ở một nhóm metylen duy nhất của phân tử chất hữu cơ sẽ tạo thành 1,1-(C,C) -đianion. .. Những nghiên cứu tiếp trong lĩnh vực này là của Hanomoto và Hiyama với phản ứng của N-metoxy-N-metyl amin với các đianion của axetoaxetat để tổng hợp các hợp chất không vòng như stegobinon và santhon [11] Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn 2.3.4 Phản ứng khác của -đicacbonyl đianion Ngoài ba loại phản ứng đã nêu ở trên thì các -đicacbonyl đianion còn tham gia . đích của luận văn này là tìm hiểu sự tạo thành đianion, phân loại đianion và vai trò của chúng trong tổng hợp hữu cơ. Tuy nhiên để có thể học được những phương pháp và kỹ năng nhất định trong. TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM NGUYỄN NGỌC NGUYÊN VAI TRÒ CỦA ĐIANION TRONG TỔNG HỢP HỮU CƠ CHUYÊN NGÀNH : HÓA HỌC HỮU CƠ Mã Số: 60.44.27 LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC Hướng dẫn khoa học:. thực hành tổng hợp hữu cơ chúng tôi cũng tiến hành nghiên cứu tổng hợp hợp chất p-hyđroxyphenylaxetamit một trong những hợp chất trung gian quan trọng để tổng hợp ra atenolol dùng trong điều